PSMA小分子抑制剂在前列腺癌PET/CT成像中的应用
前列腺癌（prostatecancer,PCa）是男性最常见的恶性肿瘤。近年来我国PCa发病率呈持续上升趋势，对PCa进行早期诊断、分期、再分期及疗效评估是提高PCa病人预后的关键。传统的PCa影像诊断方法包括CT、MRI、骨显像等，但这些成像方式存在局限性，如CT及MRI对PCa转移性淋巴结的检测主要通过其形态及大小进行判断，检测准确性低；骨显像无法鉴别PCa骨转移和骨退行性改变及炎症，均表现为放射性浓聚灶，假阳性高。大学生面试
PET/CT检查可全面评估PCa的局部复发及远处转移，但常用的葡萄糖代谢显像缺乏特异性，而前列腺特异性膜抗原（prostatespecificmembraneantigen,PSMA）作为一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，在几乎所有的PCa细胞中都有表达，尤其在低分化、转移和激素抵抗性PCa中表达上调；同时，PSMA的生理性表达低，仅分布于少数器官中，具有较高的特异性。目前以PSMA为靶点的药物研发已成为PCa显像研究的关键。
1.PSMA白新
PSMA也称为叶酸水解酶Ⅰ和谷氨酸羧肽酶Ⅱ，由750个氨基酸残基构成，包括3个部分：胞外
段（707个氨基酸残基）、跨膜段（24个氨基酸残基）、胞内段（19个氨基酸残基），其中胞外段具有叶酸水解酶及谷氨酸酶活性。PSMA配体包括放射性示踪剂标记的单克隆抗体、寡核苷酸及寡肽类似物、小分子抑制剂。单克隆抗体分子质量大、肿瘤组织渗透性差、摄取较低，因此不利于诊断显像；寡核苷酸及寡肽类物质对温度和酸碱变化敏感，放射性核素标记技术困难，限制了应用；而PSMA小分子抑制剂能够克服前述配体的缺点，不仅在肿瘤组织中摄取高，而且背景组织摄取低，有利于PCa显像。
PSMA小分子抑制剂含有锌离子结合结构（如脲基类、磷酸基类、巯基类等），可与PSMA的双核锌活性位点相互作用，是谷氨酸羧肽酶水解活性所必需的。PSMA作为PCa细胞的生物标志物，其表达水平比在肾、小肠或大脑中的生理表达水平高1000倍，与肿瘤的侵袭性密切相关，在转移性及激素抵抗性PCa中表达明显上调，因而具有较高的特异性，目前已研制出多种PSMA靶向的小分子抑制剂。
2.PSMA小分子抑制剂
二个小八路
PSMA小分子抑制剂可采用放射性核素18F及68Ga标记来进行显像，包括68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-I&T、68Ga-PSMA-617、18F-DCFBC、18F-DCFPyL、18F-PSMA-100
7及新示踪剂18F-JK-PSMA-7，其中68Ga-PSMA-11和18F-DCFPyL应用最广。船
2.168Ga标记的小分子抑制剂
虎跳峡攻略2.1.168Ga-PSMA-11
解剖学姿势68Ga-PSMA-11亦称为68Ga-DKFZ-PSMA-11或68Ga-PSMA-HBED-CC，是以脲基为基础的小分子抑制剂，其药效基团Gluurea-Lys可与68Ga标记的螯合剂HBED-CC高效结合，室温下即可与PSMA-11快速反应并稳定存在，标记技术简单，标记放化产率大于99%，比活度500~1000GBq/μmol。
68Ga-PSMA-11是目前最为成熟的小分子抑制剂，常用于新示踪剂的研发对照。对于无回旋加速器的医疗机构，可通过购买68Ge/68Ga发生器生产68Ga，且标记技术简单，性价比高。PCa病人一般在注射68Ga-PSMA-11后1h进行PET/CT成像，不同PSA水平的PCa病人检出率不同（PSA≥2ng/mL，96.8%；1≤PSA＜2ng/mL,93.0%；0.5≤PSA≤1ng/mL，72.7%；0.2≤PSA＜0.5ng/mL，57.9%）；为提高肿瘤与背景摄取的比值（tumortobackgroundratio,TBR）和对低PSA水平生化复发病灶的检出率，可在注射示踪剂3h后进行延迟显像。
当68Ga-PSMA-11显像用于PCa再分期时，其阳性率取决于生化复发病人的血清PSA水平，即使病人PSA水平较低（＜0．2ng/mL）也具有较高的检测效能。在挽救性治疗阶段，68Ga-PSMA-11显像对早期生化复发病人的放疗计划有指导意义。
总之，68Ga-PSMA-11PET/CT成像有助于原发肿瘤分期、生化复发灶检测、转移癌再分期、疗效评估及治疗指导。
2.1.268Ga-PSMA-I&T
研究发现螯合剂HBED-CC对68Ga的选择性高，不能与177Lu、90Y、225Ac等螯合形成稳定的治疗药物；而以DOTAGE为螯合剂的小分子抑制剂PSMA-I&T，既能与177Lu等螯合用于治疗，也能与68Ga螯合用于显像，真正实现了诊疗一体化。68Ga-PSMA-I&T显像对初诊PCa病人具有较高的特异性，但敏感性低于68Ga-PSMA-11，这可能与配体对PSMA受体的生化亲和力弱有关。利血平降压药的副作用
McCarthy等对19例PCa病人分别进行68Ga-PSMA-11及68Ga-PSMA-I&T显像，前者共检出47个病灶，其中2枚直径
总之，68Ga-PSMA-I&T的诊断效能低于68Ga-PSMA-11，后者更适用于诊断性显像；而对于晚期转移性PCa病人，68Ga-PSMA-I&T可实现诊疗一体化。
2.1.368Ga-PSMA-617
亚洲濒临的大洋
Benesova等研发了一种含萘基的DOTA偶联的PSMA抑制剂68Ga-PSMA-617，其放化产率超过97%，与PSMA-I&T相似，可与177Lu螯合用于治疗；但PSMA-617在小鼠肾脏中的摄取明显降低，在相同治疗剂量下，PSMA-617的肾脏毒性更低。相较于68Ga-PSMA-11，68Ga-PSMA-617对PSMA具有更高的亲和力，并能被高效内化，提高了肿瘤靶向性。此外，68Ga-PSMA-617肾脏摄取低，这与其肾脏吸收相对较低且被快速清除有关。比较68Ga-PSMA-617和68Ga-PSMA-11在注射1h和3h后的显像效果发现，虽然68Ga-PSMA-617在注射3h后病灶的放射性摄取最大值及对比度增加，但在1h后显像却有6个病灶未检出，而注射68Ga-PSMA-11前后病灶检出率一致。
