γ-氨基丁酸系统与常见重性精神疾病的关系探讨
魏彦照;何凡;王帅;崔永华;郑毅
【摘 要】对γ-氨基丁酸(GABA)与常见重性精神疾病包括精神分裂症、双相障碍、重性抑郁障碍的关系进行综述.
【期刊名称】《临床精神医学杂志》
【年(卷),期】2018(028)006
【总页数】2页(P429-430)
【关键词】运营规划γ-氨基丁酸;精神疾病;双相障碍;重性抑郁障碍
【作 者】魏彦照;何凡;王帅;崔永华;郑毅
【作者单位】100088 首都医科大学附属北京安定医院;100088 首都医科大学附属北京安定医院;100088 首都医科大学附属北京安定医院;100088 首都医科大学附属北京安定医院;100088 首都医科大学附属北京安定医院
粉墨登场意思【正文语种】中 文
【中图分类】R749
γ-氨基丁酸(GABA)作为一种重要的抑制性神经递质，在谷氨酸脱羧酶(GAD)的作用下由谷氨酸脱羧生成，与突触后膜的GABA受体结合而发挥作用。正常情况下，脑内GABA与谷氨酸等兴奋性神经递质维持平衡状态，在人类中枢神经系统中发挥着重要作用。随着研究技术的发展，越来越多的证据表明GABA系统异常与常见重性精神疾病如精神分裂症、双相障碍、重性抑郁障碍等密切相关。本文对其与上述疾病的相关性研究进行阐述，以便为精神疾病的治疗提供新途径。
1 精神分裂症
精神分裂症是一种慢性、致残率高的严重精神疾病，其病因复杂，目前认为其可能是在先天遗传易感性的基础上，后天不良的环境刺激促发疾病的发生。在过去数十年里，关于其发病机制的多巴胺(DA)假说一直占主导地位，抗精神病药也大多是DA受体阻滞剂，在临床上取得了一定疗效。近期研究显示除DA外，GABA系统也与精神分裂症的发病有关。
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GAD是人脑内GABA合成的主要酶。尸检研究[1]结果显示，精神分裂症患者脑背外侧前额叶皮质GAD67 mRNA蛋白的表达减少，脑内GABA神经元轴突末梢GAD 67 mRNA的表达也降低，而GABA能神经元的密度无明显改变，提示前额叶皮质部位可能存在GABA功能的缺陷。这些缺陷导致人脑内GABA神经元的传递减弱，这可能是临床上导致精神分裂症阴性症状和认知缺陷的原因之一。此外，精神分裂症患者还存在GABA转运体-1(GAT-1)免疫活性下降，导致部分GABA神经元的合成和再摄取发生改变，并最终造成患者的前额叶皮质功能紊乱[2]。最后，精神分裂症患者脑内GABA受体表达也存在异常。近期一项研究[3]显示，精神分裂症患者存在GABAA和GABAB相关受体亚基的表达异常，导致额上回部位GABA受体的结合、传递和功能异常，引起患者出现焦虑及认知功能受损等症状。
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除此之外，DA、谷氨酸(Glu)和GABA等神经递质系统平衡的失调也可能是精神分裂症患者大脑病理变化的基础之一[4]。Kehr等[4]研究显示，卡利拉嗪和阿立哌唑都可以有效拮抗由苯环己哌啶(PCP)引起的鼠前额叶皮质的DA、去甲肾上腺素(NE)、Glu和5-羟色胺(5-HT)的过度兴奋及GABA浓度的下降，缓解由此导致的精神病性症状和认知损害，且前者效果更加明显。鉴于目前有精神分裂症患者GABA合成的关键酶GAD基因表达异常的初步证据[1]，提示GABA功能缺陷可能是精神分裂症患者发病的重要致病因素之一。
尽管以上证据提示精神分裂症患者可能存在GABA功能缺陷，但临床上单独使用GABA激动剂如苯二氮类或抗癫痫药却难以改善患者的核心症状，其具体原因尚不十分清楚；而上述药物与抗精神病药合用则可改善患者的焦虑、冲动、情感症状，也可加快抗精神病药的起效，对精神分裂症患者起到一定的辅助治疗效果。核磁共振波谱分析(MRS)研究[5]结果显示，与单用抗精神病药组相比，抗精神病药联合电休克治疗(ECT)可显著提高精神分裂症患者内侧前额叶脑区的GABA水平，然而尚未发现GABA水平的变化与临床症状的改善之间存在关联。因此，GABA系统在精神分裂症患者发病中的作用尚有待于进一步确定。
谁动了我的奶酪读后感2 双相障碍
双相障碍(BPD)是一种既有躁狂或轻躁狂发作、又有抑郁发作的常见精神障碍，其复发率高，需要维持治疗的时间较长，严重影响患者的社会功能，给患者本人及其家庭带来严重的负担。其具体病因尚不十分清楚，治疗上以心境稳定剂为基础，GABA能激动剂丙戊酸盐是目前临床上最常用的心境稳定剂之一，对BPD具有良好疗效。
基于临床用药的经验，推测BPD的发病可能与GABA系统有关。影像学研究[6]显示和正常对照组相比，BPD组的前扣带回和顶枕叶皮质的GABA/肌酸水平较正常对照组偏高(P=0.0
48)；而在BPD组中，未服药组较服药组更高，提示BPD患者GABA水平在这两个脑区可能存在异常增高。然而，丙戊酸盐作为一种GABA受体激动剂，通过影响大脑GABA的代谢而提高相关脑区突触间隙内的GABA水平，显而易见，至少从这项研究显示，丙戊酸盐治疗BPD的机制很可能与其可以增加脑内的GABA含量无关。此外，2012年一项专家共识指出[7]，丙戊酸盐主要通过抑制糖原合成激酶3(GSK-3β)而治疗BPD，而与其可以提高相关脑区突触间隙的GABA水平关系不大。
Huber等[8]通过MRS研究显示，早发性BPD的执行功能缺陷与大脑前扣带回区域的GABA水平降低密切相关；Huber认为GABA水平降低导致认知控制能力下降，从而在执行功能测试中出现更多错误。一项针对国人的研究[9]显示，BPD患者执行功能缺陷与GABAA受体尤其是GABRB3基因异常密切相关，印证了认知缺陷出现在BPD早期的论断。一项Meta分析[10]结果显示，和正常组相比，BPD组在服药前血浆GABA浓度下降，而在服药后可趋于正常，然而外周组织的研究结果与中枢神经系统病理变化的相关性一直备受诟病，此结果仍需要谨慎对待。综上所述，BPD患者可能确实存在某些脑区的GABA功能缺陷，这些缺陷导致BPD患者出现认知损害或情绪异常，但其是否是心境稳定剂的主要作用靶点尚需进一步研究。
3 重性抑郁障碍
重性抑郁障碍(MDD)是精神科最常见疾病之一，和正常人相比，MDD患者的自杀率明显升高，治疗困难与药物不良反应更加重了患者的负担。关于其发病机制的单胺类(包括5-HT、NE、DA)假说催生了近半个多世纪以来几乎所有的抗抑郁药，取得了较好的治疗效果。目前临床上最常用的一类抗抑郁药选择性5-HT受体再回收抑制剂(SSRIs)即是通过选择性抑制5-HT转运体(SERT)功能，阻断5-HT再摄取，增加突触间隙内5-HT含量而发挥抗抑郁作用的。然而鲜为人知的是，SSRIs通过改变5-HT能系统对GABA系统的调节作用可能是其抗抑郁的机制之一[11]。在动物实验中，给抑郁大鼠外周注射GABA受体拮抗剂，大鼠表现出抗抑郁效应，且此种抗抑郁效应在5-HT耗竭时被破坏[12]。5-HT神经元与NE、DA等神经元网络相连接，间接引发下游Glu和GABA释放的改变，两者产生的效应在一定程度上相互抵消，但由于不同脑区及神经元5-HT受体亚型的表达、受体的密度及局部5-HT的水平存在差异，其导致的GABA和Glu释放水平存在不平衡，可能是MDD发生的机制之一，也可作为抗抑郁药作用的机制[13]。
Romeo等[10]对前人的研究进行Meta分析后显示，对近期存在抑郁情绪的MDD患者来说，
其大脑和外周组织的GABA水平均下降。另一项针对早发性MDD的小样本研究[14]显示，和正常组人群相比，MDD组的GABA水平在前扣带回部位下降，在纹状体部位则升高；而纹状体部位的GABA水平与临床表现并无相关性。因此，目前关于MDD患者脑内GABA水平变化及其作用尚无明确定论，仍需要进一步研究。
综上所述，GABA系统与几种常见的重性精神疾病都有着千丝万缕的联系，相应脑区的GABA水平异常可能单独或与单胺类神经递质一起影响着精神疾病的发生、发展和预后。但遗憾的是，迄今为止GABA与上述几种疾病的关系并不明朗，虽有部分GABA能药物对上述疾病可能有效，但仍属于经验性治疗，其作用机制尚不十分清楚。未来仍需开展更多研究，以进一步探索两者的关系，并进行相应靶点的新药研发。
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