CJCP精神科治疗药物监测共识指南要点分析
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关键词：治疗药物监测，共识，指南，要点
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治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)是指在使⽤药物进⾏治疗的过程中，观察疗效的同时，定时采集患者的⾎液，测定药物浓度，探索药物的体内过程，优化治疗⽅案，实现个体化给药。
其实施流程主要为诊断→申请→样品采集、转运和测定→结果解析和建议，要点为如何对临床样本进⾏准确定量分析、降低样品处理过程中的差错率和对结果进⾏正确的解析和建议。虽然欧洲神经精神药理学与药物精神病学协会(AGNP)发布的精神科TDM指南［1］可提供理论指导，但由于基层医院缺乏相应技术和⼈才储备，需要结合实践经验指导开展TDM。本⽂拟结合2017年AGNP发布的精神科TDM指南和⼴州医科⼤学附属脑科医院TDM实践经验，对TDM实施流程和要点进⾏分析，为基层医院开展治疗药物监测提供参考。
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1 指南概况
AGNP精神科治疗药物监测指南主要由德国、瑞⼠、奥地利和意⼤利的精神科医师、神经病学家、⼼理治疗师、药理学家、⽣化学家、药剂师、化学师以及其他医护⼈员组成跨学科TDM ⼩组编写。共对2000多篇⽂献进⾏分析，最后纳⼊1300多篇⽂献，全⽂共89页，涉及154种神经精神科药物。所涉及的药品数量多，品种全，知识⾯⼴，信息量⼤，是开展精神科TDM 的重要参考⽂献。
2 TDM指征
鉴定证书
TDM的开展必须要有⼀定的依据，具体指征如下。①对于强烈推荐进⾏TDM的药物，进⾏剂量优化或调整后，必须进⾏TDM；②出于安全原因需要进⾏TDM的药物(如锂盐或卡马西平)；③不确定患者⽤药依从性时；④推荐治疗剂量下，临床疗效较差；⑤维持剂量下，病情复发；⑥当患者达到预期临床疗效时，确定患者最佳的个体化治疗浓度；⑦在⾜够的治疗剂量下，患者病情出现复发；⑧在推荐剂量下，药物治疗有效，但同时伴有药物不良反应；⑨联合使⽤可能存在相互作⽤的药物；⑩患者使⽤假药； 存在与药物代谢有关的特征基因(遗传缺陷，基因倍增)； 不同种族的患者； 体重异常⾼或低的患者； 怀孕或哺乳期患者； ⼉童或青少年患者； ⽼年患者(＞65岁)； 智⼒障碍患者； 法医认定的精神病患者； 与神经精神药物有关的刑事案件； 存在与药代动⼒学相关的合并症(肝肾功能不全，⼼⾎
管疾病)； 伴有急性或慢性炎症(感染)的患者； 曾做过限制性胃切除或者减肥⼿术的患者。
3 TDM申请
为了能对结果进⾏充分的分析，TDM必须要有完整的申请表格，且表格中应包括患者姓名、病历号、⼈⼝学资料、诊断、监测药物名称、给药⽅案(剂型、剂量以及合并⽤药情况)、上⼀次调整剂量时间、上⼀次服药时间、样品采集时间、申请进⾏TDM的原因、监测结果和临床解释及建议。
4 样品的采集、转运和保存
TDM的样品⼀般为⾎清或者⾎浆。⽬前暂时没有共识指出应该使⽤⾎清或⾎浆，因为没有数据表明药物在⾎清和⾎浆中的浓度存在差异，但建议样品采集管中不应包含有EDTA、柠檬酸盐、肝素或其他添加剂。对于⼤多数实验室来说，⾎清1mL或⾎浆样品⾜够⽤于⾎药浓度测定。关于样本采集时间，⼤多数药物都是通过稳态⾕浓度来指导药物使⽤，应在同⼀给药⽅案下，连续服药，经过5～7个半衰期后，于下次服药前，采集患者静脉⾎。对于服⽤长效制剂的患者，应在下次服药前，采集静脉⾎液样品⽤于TDM。但如果观察到药物不良反应，可在任何时候进⾏TDM。
除少数例外情况外，⾎清或⾎浆样本可在4℃⿊暗环境下保存⾄少24h，且⼤多数样本可以在不冷冻的条件下运输，但对光或氧敏感的样品除外，如安⾮他酮和醋哌甲酯［2］。为了使样品稳定，应尽快
将样品离⼼，获取⾎清或⾎浆后，进⾏冷冻处理。例如需监测奥氮平浓度的临床样品，在72h内不能进⾏分析，则必须将样本进⾏冷冻保存(≤-20℃)。如样本需要进⾏储存或冷冻运输时，必须在冷冻前分离获取⾎清或者⾎浆。
对于已经完成检测分析的样品，应置于≤－20℃环境中保存⼀定的时间，建议⾄少15d，以备复测。同时应建⽴完善的⽣物样本库管理体系，如实记录样品出⼊库情况。
5 样品检测
AGNP发布的精神科TDM指南参考浓度均指⾎液中总浓度，因为⽬前没有有效的证据表明，测定⾎中游离药物的浓度更能使患者获益，且根据现有的技术⽔平，测定⾎中游离药物的浓度具有⼀定的挑战性［3］。所有定量分析⽅法都必须经过验证，包括选择性、灵敏度、准确度、精密度、提取回收率、重现性和稳定性，如⽤LC-MS/MS法还需考察基质效应，具体验证步骤可参照2015版《中国药典》第四部通则中的9012⽣物样品定量分析⽅法验证指导原则［4］。此外，为确保检测结果的准确度和可靠性，实现不同实验室间的数据互认，建议使⽤内标法进⾏检测，以校正在样品处理过程中所引⼊的误差，同时应定期参加由卫⽣部临床检验中⼼组织的TDM室间质评。
⽬前主流的检测⽅法包括⾼效液相⾊谱法和⾼效液相串联质谱法，两种⽅法最主要的差异是检测器不同。前者⼀般为紫外检测器或⼆极管阵列检测器，具有较好的检测稳定性，维护成本相对较低，但专
属性和灵敏度较后者差；后者的检测器为质谱，具有较好的专属性和灵敏度，但稳定性相对较差，维护成本⾼，对⼈员和环境要求较⾼。
此外，由于丙戊酸的分⼦结构⽆紫外特征吸收，且相对分⼦量较⼩，使⽤⾼效液相⾊谱法进⾏检测时，需进⾏衍⽣化，操作繁琐；虽然已有⽂献［5-7］表明，使⽤LC-MS/MS法也可以进⾏定量检测，但定量离⼦对为m/z
143.1→m/z143.0，直接使⽤母离⼦进⾏定量分析，容易受到⼲扰；因此，⽬前主流的检测⽅法为化学发光法，但成本较⾼。
6 稳态⾕浓度计算
指南中的推荐浓度参考范围均为稳态⾕浓度，但对于门诊患者来说，由于就诊过程中的不确定因素(如候诊时间过长)或依从性较差等原因，较难采到稳态⾕浓度样品。因此如何通过⾮稳态浓度来推算稳态浓度显得⼗分重要，具体可通过下⾯的公式实现。
C min =C t ×e -ke·(tmin-t)
小学生英语小故事其中 C t 是在测量时间t的药物浓度， t min 是在 C min 的时间， k e 是消除速率常数 (k e =ln2/t 1/2 ) 。
7 结果解析和建议婚庆歌曲
实验室对样品进⾏定量分析后，临床药师应该对结果进⾏解析和给出相关的建议。具体步骤如下，临床药师拿到结果后，应参考TDM指南中表4的治疗浓度参考范围核对患者⾎药浓度是否在推荐参考范围内。如发现异常结果，特别是超过实验室警戒浓度的结果，计算其剂量校正后浓度，对⽐指南中表5的剂量相关浓度参考范围，确定是否存在药代动⼒学异常。
如不存在药代动⼒学异常情况，建议临床医师根据患者的实际情况，适当调整给药剂量。如发现存在药代动⼒学异常，应进⼀步通过指南表1 查找该药物的代谢酶，根据患者的服药情况，结合指南中的表2和表3分析是否存在合并使⽤酶诱导剂或抑制剂。及时反馈临床，调整给药⽅案，避免合并使⽤酶抑制剂或诱导剂，或根据实际情况，适当调整剂量。如同时监测原型物与代谢物的浓度，还可通过指南表6查找代谢物与原型物浓度⽐值是否符合指南推荐的参考范围，通过⽐较不同代谢产物与原型物浓度⽐值，进⼀步确定哪⼀条代谢通路异常。如不存在合并使⽤酶诱导剂或抑制剂，应进⼀步调查患者的服药依从性或是否存在漏服或错服药现象。如排除上述因素后，仍找不到结果异常原因，可进⼀步测定患者代谢酶和转运体基因多态性，因为已有⽂献［8-11］表明药物基因组学对精神科药物药代动⼒学和药效学均有影响。
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8 讨论
随着相关技术的不断应⽤和发展，TDM已逐渐取得了医师和患者的认可，但在进⾏TDM的过程中极易出现差错，因此如何保证实验结果的准确性，降低样品采集、运输、处理、检测和报告发放过程中的差错率，特别是样本量较⼤的实验室，这对于患者和医务⼈员来说都极为重要。
⾸先应制定完整的标准化操作流程，加强对实验⼈员的培训与考核，这对降低差错率，保证结果的准确性具有重要意义。其次，必须有完整的样品追踪记录，按实验操作流程，如实记录每个步骤所涉及的样本数量，如实验室接收的样本数量→低速离⼼时的样本数量→样品移取时的数量→⾼速离⼼时的样本数量→上机检测时的样本数量，上述所有流程的样本数量都应⼀致，如果发现某个流程中样本数量出现差错，可有⽬的地在该流程中查找问题。此外，应制定⼀套完整的质控系统，在关键操作环节安排质控⼈员进⾏把控；最后，样品处理完之后，应将处理后的样品按处理过程中顺序保留，直⾄确定检测结果⽆误后再清理，以便溯源。对于测定结果为零、临床医⽣或患者有异议的结果，应重新进⾏分析。
此外，应建⽴完善的异常值管理体系及超预警值临床⼲预体系，定期汇总异常结果，对异常值出现频率较⾼的品种进⾏分析，查找原因，制定相应的解决⽅案，促进合理⽤药。
参考⽂献
喽喽
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