杨泽民
㊀㊀基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金青年科学基金资助项目(2018D01C207)作者单位:830054㊀乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院呼吸与
呼吸危重症中心
通讯作者：燕存子，电子信箱:
TP 患者治疗前后胸腔积液中巨噬细胞
及炎性细胞因子的改变
孙㊀峰㊀王海月㊀燕存子
摘㊀要㊀目的㊀探讨结核性胸膜炎(TP)患者胸腔积液中M1㊁M2型巨噬细胞比例及相关炎性细胞因子在抗结核治疗前后的变化及意义㊂方法㊀前瞻性纳入2018年10月~2019年9月到笔者医院就诊的新发TP 患者，采用流式细胞术检测抗结核治疗前后胸腔积液中M1型(CD14+CD86+)与M2型(CD14+CD163+)巨噬细胞的变化，酶联免疫吸附法测定胸腔积液中IL -10㊁IL -12㊁ADA 的含量㊂结果㊀共纳入125例TP 患者，治疗后M1㊁M2型巨噬细胞均较治疗前增多，且M2型增高更明显,M2/M1比例显著增高(P <0.05)㊂治疗后胸腔积液中IL -10㊁IL -12水平较治疗前下降,ADA 无明显变化㊂抗结核治疗前IL -12与M1型巨噬细胞呈正相关，但治疗后无明显相关性㊂治疗前后IL -10与M2型巨噬细胞均无显著相关性㊂结论㊀在TP 患
者胸腔积液中巨噬细胞向M1型极化，分泌大量IL -12，抗结核治疗可使向M2型转化，降低炎性细胞因子水平㊂
关键词㊀结核性胸膜炎㊀巨噬细胞㊀极化㊀治疗㊀炎性细胞因子中图分类号㊀
R521.7㊀㊀㊀㊀文献标识码㊀
A㊀㊀㊀㊀DOI ㊀10.11969/j.issn.1673-548X.2021.02.020
Changes of Macrophage Polarization and Inflammatory Factors in Pleural Effusion in Patients with Tuberculous Pleurisy before and after Treatment.㊀Sun Feng ,Wang Haiyue ,Yan Cunzi.Department of Respiratory Dias ,The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical
University ,Xinjiang 830054,China
Abstract ㊀Objective ㊀To investigate the changes of M1and M2macrophages in the tuberculous pleural effusion before and after anti -tuberculous treatment.Methods ㊀The tuberculous pleurisy(TP)patients who admitted to our hospital from October 2018to September
2019were enrolled prospectively.The proportion of M1(CD14+CD86+)and m2-type (CD14+CD163+)
macrophages in pleural fluid were detected by flow cytometry before and after anti -tuberculosis treatment.The contents of interleukin -10(IL -10),interleukin -12(IL -12)and adenosine deamina (ADA)in pleural effusion were determined by enzyme -linked immunoadsorption.Results ㊀A total of 125TP patients were enrolled.After treatment,both M1and M2macrophages incread compared with tho before treatment,and the M2incread more significantly,and the M2/M1ratio incread significantly (P <0.05).After treatment,IL -10and IL -12in pleu-
ral effusion decread compared with before treatment,and there was no significant change in ADA.There was a positive correlation be-tween IL -12and M1macrophages pre -treatment,but there was no significant correlation post -treatment.There was no significant cor-relation between IL -10and M2macrophages before and after treatment.Conclusion ㊀In the pleural effusion of TP patients,macropha-ges polarized to M1type and creted a large amount of IL -12.Antituberculosis therapy can transform macrophages into M2and reduce
the level of inflammatory factors.
Key words ㊀Tuberculous pleurisy;Macrophages;Polarization;Treatment;Inflammatory factors
㊀㊀结核性胸膜炎(tuberculous pleurisy,TP)是免疫相关的感染性疾病，是胸腔积液主要病因之一，近
年来发生率呈逐年增加趋势，严重危害社会健康[1]㊂多数研究者认为，发病初期胸腔积液的产生与结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis,MTB )直接感染
胸膜有关，而后期与Ⅳ型变态反应有关[2]㊂巨噬细胞是结核性胸腔积液中主要的细胞成分之一，成熟的巨噬细胞在不同刺激诱导下可极化为促炎型M1巨噬细胞与抑炎型M2巨噬细胞㊂介导病原体免疫逃逸，在某种程度上被认为导致了MTB 的播散㊂持续感染MTB 后可导致M1/M2的混合表达[3]㊂体外试验发现，结核特异性多肽可刺激从结核性胸腔积液中分离的巨噬细胞向M1极化，产生高水平的促炎性细
胞因子，这可能促进结核性胸腔积液的产生[4]㊂抗结核治疗是TP 的主要治疗措施，杀伤MTB 同时可以抑制结核性胸腔积液的产生，但潜在机制尚不明确㊂㊃
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本研究通过比较抗结核治疗前后TP患者胸腔积液中M1型㊁M2型巨噬细胞比例及相关炎性细胞因子的变化，期望从免疫学角度阐明抗结核治疗在抑制胸腔积液产生中的作用㊂
对象与方法
1.研究对象：前瞻性收集2018年10月~2019年9月在笔者医院呼吸与呼吸危重症中心住院治疗的TP患者㊂诊断标准[5]:①胸腔积液中蛋白定量> 30g/L;②胸腔积液中白细胞计数>500ˑ106/L;③胸腔积液中腺苷脱氨酶(adenosine deamina,ADA)ȡ40U/L;④外周血γ干扰素释放试验(IGRA)阳性;
⑤胸腔积液中MTB培养阳性或抗酸杆菌染色阳性;
⑥胸膜活检见干酪性肉芽肿;⑦除外结缔组织病㊁肺炎㊁肿瘤等其他疾病㊂同时符合①㊁②㊁③㊁④㊁⑦条或者符合⑤和⑥任意1条标准可入组㊂排除标准:①合并其他感染者;②入院后未取得胸腔积液者;③不能耐受抗结核治疗者;④拒绝参加本研究的患者㊂本研究通过新疆医科大学第一附属医院医学伦理学委员会批准(审批号:20180913-08)，全部受试者均签署知情同意书㊂
2.研究方法：所有受试者均在抗结核治疗前行胸膜腔穿刺留取胸腔积液20ml置于枸橼酸钠抗凝管中㊂予以标准抗结核治疗方案：利福平0.45g/d，异烟肼0.3g/d，吡嗪酰胺1.5g/d，乙胺丁醇0.75g/ d，以上药物均由沈阳红球制药有限公司生产㊂利福平㊁异烟肼及乙胺丁醇清晨空腹顿服，吡嗪酰胺分3次于三餐后30min服用㊂若治疗过程中出现不可耐受不良反应，需要调整抗结核治疗方案者，剔除本研究㊂抗结核治疗5天后再次行胸膜腔穿刺留取胸腔积液20ml㊂
3.标本处理：所有受试者胸腔积液20ml离心(1500r/min,4ħ,5min)，取上清液置于-80ħ冰箱冻存用于ADA㊁IL-10与IL-12检测㊂下层沉淀中再加入15ml0.9%NaCl溶液混匀，加入装有15ml Ficoll -Paque
淋巴细胞分离液(美国GE healthcare公司)的离心管中离心(2500r/min,25min)㊂小心抽取中间层的单核细胞，用0.9%NaCl溶液混匀并洗涤两遍，即得到胸腔积液单核细胞(plural effusion mononuclear cell,PEMC)，用于检测M1㊁M2型巨噬细胞比例㊂
4.胸腔积液中M1与M2型比例的测定：将分离
的PEMC用抗人CD14-FITC㊁CD86-PE/cy7㊁CD163-PE(美国Biolegend公司)标记，用FC500流式细胞仪(美国Beckman Coulter公司)检测这些分子的表达, CD14+CD86+为M1型巨噬细胞,CD14+CD163+为M2型巨噬细胞，表达水平用阳性细胞比例表示㊂5.胸腔积液中炎性细胞因子检测：将冻存标本解冻后，采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immu-nosorbent assay,ELISA)测定ADA㊁IL-10㊁IL-12的含量㊂试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司，按照操作说明书进行检测㊂
6.统计学方法：采用SPSS25.0统计学软件对数据进行统计分析㊂用KS法进行正态分布检验，符合正态分布的计量资料以均数ʃ标准差(xʃs)表示，治疗前后各指标采用配对样本t检验进行比较，以P< 0.05为差异有统计学意义㊂
结㊀㊀果
1.一般资料：共纳入TP患者132例，抗结核治疗5天后7例患者胸腔积液减少，不能留取胸腔积液，剔除本研究㊂最终入组TP的患者125例，其中男性67例，女性58例，患者中位年龄为47.0ʃ29.5岁㊂
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2.FCM检测胸腔积液PFMC中M1㊁M2型巨噬细胞的表达情况:TP患者治疗前PFMC中M1型(CD14+CD86+)巨噬细胞较M2型(CD14+CD163+)巨噬细胞表达更高(P<0.05)㊂抗结核治疗5天后, PFMC中M1㊁M2型巨噬细胞均较前增多,M1型巨噬细胞略有上升(P<0.05)，而M2型巨噬细胞显著上升(P=0.000),M2与M1型巨噬细胞比值M2/M1在抗结核治疗后明显上升(P=0.000)，详见表1㊁图1㊂
3.抗结核治疗前后TP患者胸腔积液中炎性细胞因子的比较:ELISA检测TP患者胸腔积液中IL-10㊁IL-12㊁ADA的水平与TP患者治疗前比较，胸腔积液中IL-10㊁IL-12浓度均较前下降(P< 0.05)，但ADA较治疗前无明显变化(P>0.05)，详见表2㊂
表1㊀TP患者胸腔积液中M1、M2型巨噬细胞表达在抗结核治疗前后的比较(xʃs)
项目治疗前治疗后t P
M1型巨噬细胞(CD14+CD86+)32.19ʃ17.6643.95ʃ26.65-24.2030.000
M2型巨噬细胞(CD14+CD163+)28.39ʃ18.0647.92ʃ10.41-14.4810.000 M2/M1比值(%) 1.19ʃ1.07 1.55ʃ1.35-2.5110.013
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图1㊀流式细胞术检测抗结核治疗前后TP 患者胸腔积液中M1型(CD14+CD86+)㊁M2型(CD14+CD163+)巨噬细胞的比例表2㊀胸腔积液中炎性细胞因子在抗结核治疗前后的比较
项目治疗前治疗后㊀t P IL -10(ng /L)73.79ʃ40.5561.99ʃ39.98㊀2.851
复活节是几月几日
0.005IL -12(ng /L)55.81ʃ20.8748.21ʃ13.32 3.605
0.000ADA(U /L)
46.48ʃ8.30
48.43ʃ13.34
-1.914
0.058
㊀㊀4.M1㊁M2型巨噬细胞与炎性细胞因子相关性分
析：治疗前，胸腔积液中M1型巨噬细胞与IL -12呈正相关(r =0.463,P =0.000)；治疗后M1型巨噬细胞与IL -12无明显相关(P >0.05)㊂治疗前后,M2型巨噬细胞与IL -10均无明显相关(P >0.05)，详见表3㊂
表3㊀胸腔积液中M1㊁M2型巨噬细胞与各项检测指标的相关性
相关因素M1型巨噬细胞M2型巨噬细胞
治疗前
治疗后
治疗前
治疗后
r
P
r
P
r
P
r
P
IL -10-0.0200.8260.1290.153-0.0620.493-0.0920.306IL -120.4630.000-0.0410.6490.1130.2100.0810.369ADA
0.0850.346
-0.046
0.6090.0630.482
0.061
0.503讨㊀㊀论
胸腔积液是TP 最主要的临床表现，中量以上胸腔积液可引起呼吸困难㊁胸痛等临床症状，若病情迁延恶化，还可引起脓胸㊁支气管胸膜瘘㊁败血症等严重并发症，威胁患者生命安全，严重影响患者的生
活质量及预后[6]㊂因此在抗结核治疗中，抑制胸腔积液的产生至关重要㊂目前认为结核性胸腔积液并非单纯由于胸膜感染结核杆菌引起，结核杆菌特异性蛋白诱导的Ⅳ型变态反应对胸腔积液的产生起了重要作用㊂抗结核治疗除了杀灭结核杆菌外，是否能影响TP 患者的机体免疫功能，目前尚不明确㊂
妇科疾病有哪些巨噬细胞是机体重要的免疫细胞，具有抗原递
呈㊁吞噬及分泌多种细胞因子等功能，巨噬细胞有两种极化方式，即经典活化的M1型和选择活动的M2型[7]㊂巨噬细胞作为结核感染的第一道防线，结核分支杆菌可促进巨噬细胞本身抗原递呈功能的上调
㊃
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和T细胞的激活，而激活的T细胞能够分泌IFN-γ㊁TNF-α等促炎性细胞因子进一步诱导巨噬细胞的活化[8,9]㊂成熟活化的巨噬细胞可极化为M1㊁M2型两种形式，前者主要促进炎性反应，分泌多种促炎性细胞因子，如IL-1㊁IL-12㊁TNF-α等,CD86高表达；而M2型巨噬细胞主要抑制炎性反应，合成及分泌抗炎性细胞因子IL-10㊁TNF-β等以促进组织修复与重塑,CD163㊁CD206高表达[10]㊂本研究比较抗结
核治疗前后TP患者胸腔积液中M1型(CD14+ CD86+)㊁M2型(CD14+CD163+)巨噬细胞比例，探讨抗结核治疗对TP患者胸腔积液中巨噬细胞极化方向的影响，阐述抗结核治疗在抑制胸腔积液产生中的免疫调节作用㊂
本研究结果显示抗结核治疗前，胸腔积液中巨噬细胞M1型(CD14+CD86+)表达更高，且与IL-12呈正相关㊂说明结核性胸腔积液中巨噬细胞向M1型极化，分泌更多的IL-12㊂这与申东梅等[4]研究结果相似，结核特异性蛋白在体外可刺激巨噬细胞表达更多的CD86，更倾向于向M1型极化㊂M1型巨噬细胞的杀菌系统被激活，可增强杀灭胞内寄生的MTB的能力，分泌IL-12㊁TNF-α等促炎性细胞因子及趋化因子，从而导致胸腔积液中IL-12浓度增高㊂IL-12可以促进NK细胞㊁LAK细胞的杀伤作用，可促进CD4+T淋巴细胞向Th1分化，分泌大量IFN-γ，招募大量T细胞和单核-吞噬细胞，形成肉芽肿，局限病灶范围[11]㊂IL-12还可以协同TGF-β1促进Treg细胞的分化，通过Treg细胞对T细胞进行双向调节[12]㊂另一方面,M1型巨噬细胞具有更强的抗原递呈功能，可诱发胸膜的变态反应，促进胸腔积液的形成[13]㊂
抗结核治疗后,M1㊁M2型巨噬细胞比例均增高，且M2型增高更明显,M2/M1比例较治疗前明显增高㊂说明抗结核治疗虽然可降低体内MTB菌量负荷，但不会因此而降低机体免疫反应㊂动物研究证实异烟肼可抑制巨噬细胞释放TNF-α，这可能是由于抗结核治疗药物促使巨噬细胞从M1型向M2型转化,M2型巨噬细胞可分泌大量抑炎性细胞因子，使炎性反应趋于平衡，有助于组织修复㊁重塑[14]㊂TP后期结
核杆菌特异性蛋白导致胸膜发生迟发型超敏反应，加速胸腔积液形成,M2型巨噬细胞的增高可抑制胸膜的免疫反应，从而减少胸腔积液的形成㊂抗结核治疗前后巨噬细胞极化方向的变化，揭示了抗结核治疗有可能通过影响巨噬细胞的免疫功能抑制胸腔积液的产生㊂
在MTB感染从急性向慢性转变的过程中，促炎
性细胞因子和抗炎性细胞因子之间被认为存在一个
转换的 开关 ㊂二者之间的平衡作为一种保护机制
可以起到阻止过度炎性反应的作用[15]㊂本研究发现，胸腔积液M2细胞与IL-10无明显相关性，提示
胸腔积液中的IL-10可能并非来源于M2型巨噬细
胞㊂据相关文献报道,Treg细胞也是IL-10的主要
来源之一㊂Treg细胞是CD4+T淋巴细胞分化而来，对机体的免疫系统稳态发挥重要作用，可与CD86+的巨噬细胞相互作用，通过分泌IL-10等抑制性细胞因子来抑制免疫反应[16]㊂结核性胸腔积液中的IL-10可能与Trag细胞活性增高有关，抗结核治疗药物对Treg细胞有调节作用[17,18]㊂
腺苷脱氢酶(ADA)是一种腺苷分解酶，在淋巴
细胞中活性最高,T淋巴细胞中活性是B淋巴细胞中
的10~20倍㊂胸腔积液中ADA含量增高可用来诊
断TP，反映T淋巴细胞的活性[19]㊂本研究结果显示治疗前后ADA无明显变化，推测抗结核治疗主要影响巨噬细胞的功能，而对淋巴细胞没有明显的影响㊂综上所述，在TP中巨噬细胞向M1型极化，分泌大量IL-12，参与胸腔积液产生，抗结核治疗可使向M2型转化㊂因此抗结核治疗在清除MTB以外，还发挥免疫调节作用，有可能通过影响巨噬细胞的免疫功能抑制胸腔积液的产生㊂巨噬细胞极化对直接抑制胸腔积液产生的作用机制还需进一步探讨㊂
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(下转第152页)
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㊀㊀医学研究杂志㊀2021年2月㊀第50卷㊀第2期㊃论㊀㊀著㊃㊀
仍有复发转移的可能，故需要对LCA患者进行长期的随访㊂截至目前已报道的LCA病例数较少，临床医生对该疾病的认识仍然非常欠缺，但随着病例的积累和研究的不断深入，该疾病的发病机制㊁病理学特征㊁肿瘤特性将逐步被揭示㊂
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(收稿日期:2020-07-29)
(修回日期:2020-08-07)
(上接第89页)
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(收稿日期:2020-08-20)
(修回日期:2020-10-13)
㊃251㊃
㊀㊃综述与进展㊃J Med Res,February2021,Vol.50No.2㊀㊀
