中国临床神经外科杂志2021年3月第26卷第3期Chin J Clin Neurosurg,March 2021,Vol.26,No.3
【摘要】目的探讨特发性正常压力脑积水（iNPH ）病人脑脊液（CSF ）磷酸化tau 蛋白（p-tau ）、总tau 蛋白（t-tau ）、转化生长因
子-β1（TGF-β1）的变化。方法前瞻性收集2018年6月至2020年2月经分流术临床确诊的16例iNPH 为确诊组，同期行脑脊液释放试验无效的16例可疑iNPH 为可疑组。采用酶联免疫吸附试验检测CSF 中p-tau 、t-tau 、TGF-β1水平。结果确诊组CSF 中p-tau 水平显著低于可疑组（P <0.01），TGF-β1水平显著高于可疑组（P <0.01）。两组CSF 中t-tau 水平无统计学差异（P >0.05）。8例确诊iNPH 术后7d 的CSF 中p-tau 、t-tau 水平较术前均明显降低（P <0.05），而TGF-β1水平与术前无统计学差异（P >0.05）。结论本文结果提示CSF 中p-tau 、t-tau 、TGF-β1在iNPH 诊断、分流术效果评估中具有一定的作用。
【关键词】特发性正常压力脑积水；脑脊液；生物标志物；tau 蛋白；转化生长因子-β1；分流术【文章编号】1009-153X （2021）03-0162-03
【文献标志码】A
【中国图书资料分类号】R 742.7
Changes of cerebrospinal fluid markers in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus
XIONG Kun 1,LENG Biao 2,CHENG Shi-qi 2,YUAN Rao-rao 2,WANG Bing 2,ZHUO Yi 2,ZHANG Miao 3,ZHANG Yan 2.1.Department of Neurosurgery,Guangdong 999Brain Hospital,Guangzhou 510510,China;2.Department of Neurosurgery,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China;3.Department of Medical Experimental Teaching,Medical College,Nanchang University,Nanchang 330031,China
【Abstract 】Objective To investigate the changes of cerebrospinal fluid (CSF)markers including phosphorylated tau protein (p-tau),total tau protein (t-tau),and transforming growth factor β1(TGF-β1)in the patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH).Methods Sixteen patients with iNPH who were clinically diagnod by shunt operation (obrvation group)and 16patients who were suspected with iNPH and negative outcome of CSF tap test (control group)were prospectively recruited from June 2018to February 2020.Enzyme-linked immunosorbent assay was ud to detect the levels of CSF p-tau,t-tau and TGF-β1.Results The level of CSF p-tau of the obrvation group was significantly lower than that of the control group (P <0.01),and the level of CSF TGF-β1of the obrvation group was significantly higher than that of the control group (P <0.01).There was no statistical difference in the level of CSF
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t-tau between the two groups (P >0.05).The levels of CSF p-tau and t-tau of 8patients in the obrva
tion group 7days after the shunt operation were significantly lower than tho before the operation (P <0.05),while the level of CSF TGF-β1was not significantly different from that before the operation (P >0.05).Conclusions Our results suggest that the CSF p-tau,t-tau and TGF-β1may be of certain value
in the diagnosis and the outcome evaluation of shunt operation for the patients with iNPH.
【Key words 】Idiopathic normal pressure hydrocephalus;Cerebrospinal fluid;Tau protein;transforming growth factor β1;Shunt
operation
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论著
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得寸进尺的意思
特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus ，iNPH ）常见于老年人，且发病率随年龄增大而增高[1]。据统计，目前接受正确治疗的iNPH 仅占所有iNPH 的一小部分[2]，诊断阳性率不高以及缺乏有效的检测指标是主要原因。iNPH 的神经病理学机制尚不明确，目前通过对iNPH 病人脑
脊液（cerebro-spinal fluid ，CSF ）相关指标的研究，可
以追踪到多种病理生理变化，主要包括类似阿尔兹海默病（Alzheimer's dia ，AD ）病理变化、脑白质变性、神经性病变和血管功能障碍等[3]。iNPH 病人神经病理学表现多样化，导致CSF 成分及浓度的改
变[4，5]
。本文探讨iNPH 病人CSF 磷酸化tau 蛋白（p-tau ）、总tau 蛋白（t-tau ）、转化生长因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）的变化及临床意义。1资料与方法
1.1研究对象纳入标准：①根据《中国iNPH 诊治专家共识（2016）》的诊断标准选取临床可疑的NPH ；②
doi:10.13798/j.issn.1009-153X.2021.03.006
基金项目：江西省卫生计生委科技计划项目（20185202；20193905）作者单位：510510广州，广东三九脑科医院神经外科（熊坤）；
330006南昌，南昌大学第二附属医院神经外科（冷彪、程世奇、袁
饶饶、王
兵、卓
毅、张焱）；330031南昌，南昌大学医学部医学
实验教学中心（张苗）
通讯作者：张
焱，E-mail ：**********************
特发性正常压力脑积水病人脑脊液标志物的变化
熊
坤
要孩子冷
彪
程世奇
袁饶饶
王
兵
卓
毅
张
苗张
张继的资料
焱
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中国临床神经外科杂志2021年3月第26卷第3期Chin J Clin Neurosurg,March2021,Vol.26,No.3
病例资料完整；③病人及家属了解研究性质，自愿参加并签署知情同意书。排除标准：①不符合《中国
iNPH诊治专家共识（2016）》的诊断标准；②存在绝对禁忌症；③病人或家属不愿意参与研究；④继发性NPH。
内蒙古大草原2018年6月至2020年2月前瞻性收集符合纳入标准的经分流术临床确诊的iNPH共16例（确诊组），其中男13例，女3例；年龄60~86岁。另取同期行CSF释放试验无效的临床可疑iNPH共16例（可疑组），其中男11例，女5例；年龄54~84岁。因部分样本采集和保存欠完善，选取确诊组8例（男7例，女1例；年龄65~86岁）术后7d的CSF（为头皮细针局部穿刺储液囊采集）检测p-tau、t-tau、TGF-β1评估分流术效果。
1.2治疗方法确诊组行可调压分流管脑室-腹腔分流术或腰大池-腹腔分流术治疗。可疑组因CSF释放试验无效，未行手术治疗。
1.3CSF生物标志物的检测收集所有病人CSF释放试验的中段CSF3ml，以及确诊组8例术后7d头皮细针穿刺储液囊采集的CSF，离心、冻存备检。采用酶联免疫吸附试验定量检测CSF中p-tau、t-tau、T
GF-β1的浓度，试剂盒购自美国Proteintech Group 公司。将CSF样品及标准品在96孔板内进行测定分析，并测定各孔吸光度，根据标准品和样品的吸光度，计算样本CSF各标志物浓度。
1.4统计学分析运用SPSS21.0软件分析；计量资料以x±s表示，采用t检验；以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组CSF生物标志物水平比较确诊组CSF中p-tau水平显著低于可疑组（P<0.05），TGF-β1水平显著高于可疑组（P<0.05）。两组CSF中t-tau水平无统计学差异（P>0.05）。见表1。
2.2确诊组手术前后CSF生物标志物水平比较8例确诊iNPH术后7d的CSF中p-tau、t-tau水平较术前均明显降低（P<0.05），而TGF-β1水平与术前无统计学差异（P>0.05）。见表2。
3讨论
目前，iNPH的临床诊断仍较为粗放，常在排除AD、帕金森病、继发性脑积水等疾病或出现可疑临床表现时才怀疑iNPH。然而，iNPH常常伴发AD。研究发现89%的iNPH病人CSF中发现AD病理进程
[4]。有学者提出两者可能存在重叠的病理生理机制
[5]。鉴于iNPH诊断复杂，2016年我国学者将iNPH分为3个诊断级别：临床可疑、临床诊断和临床确诊[6]。CSF释放试验是辅助诊断iNPH和预测分流术效果很有价值的方法，但敏感性低，预测分流反应的能力极其有限[7]。腰大池持续引流试验的目的类似于CSF释放试验，对分流术预测的敏感性较高，但操作复杂、引流管留置时间长，存在感染、导管脱落等风险。此外，放射性核素脑池造影、脑血流测量、脑电图及一些相关量表等，能一定程度提供参考，但效果并不明确[8]。
tau蛋白是一种稳定微管的结构蛋白，CSF中tau 蛋白水平反映神经元损伤的程度。t-tau和p-tau作为神经退行性变的核心CSF生物标记物，是目前研究最多的iNPH生物标志物之一[9]。最近，一项荟萃分析对总共92种CSF生化标志物进行对比，发现p-tau和t-tau在iNPH病人CSF中的诊断有较大的价值[10]。尽管，少数研究指出p-tau和t-tau的诊断价值有
组别确诊组可疑组例数（例）
16
16
p-tau
28.25±7.88*
56.89±18.93
t-tau
372.5±292.6
468.8±159.2
TGF-β1
952.5±238.7*
581.4±71.6
表1确诊iNPH和可疑iNPH病人脑脊液p-tau、t-tau、TGF-β1水平比较（pg/ml）注：与可疑组相应值比，*P<0.05；iNPH.特发性正常压力脑积水；p-tau.磷酸化tau蛋白；t-tau.总tau蛋白；TGF-β1.转化生长因子-β1
检测时间术前术后例数（例）
8
8
p-tau
27.86±8.40
19.85±4.02*
t-tau
457.1±385.5
141.8±85.9*
TGF-β1
943.3±267.8
1077.2±88.9
表2本文8例确诊iNPH病人分流术前后脑脊液p-tau、t-tau、TGF-β1水平比较（pg/ml）注：与术前相
应值比，*P<0.05；iNPH.特发性正常压力脑积水；p-tau.磷酸化tau蛋白；t-tau.总tau蛋白；TGF-β1.转化生长因子-β1
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限[11]，但p-tau和t-tau的水平在iNPH的早期诊断中
仍值得研究。Craven等[12]分析144例iNPH的CSF
后，提出t-tau可作为预测分流术预后的良好指标。
本文确诊组p-tau水平明显高于可疑组（P<0.05），而
且分流术后7d明显降低（P<0.05）。这表明p-tau水
平在iNPH诊断、分流术效果评估中具有一定的价
值。
调整边缘中枢神经系统受损促进TGF-β1的生成以诱导
产生神经退行性变和神经炎症级联反应[13]。研究表
明，TGF-β1在小鼠大脑中过表达可引起严重脑积
水，鞘内注射人重组TGF-β1也能引起小鼠脑积水[14]。本文确诊组TGF-β1水平明显高于可疑组（P< 0.05），而在分流术前后无统计学差异（P>0.05）。这表明TGF-β1在iNPH诊断中具有一定的价值，但对
评估分流术效果的价值有限。
【参考文献】
[1]Shprecher D,Schwalb J,Kurlan R.Normal pressure hydro-cephalus:diagnosis and treatment[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2008,8(5):371-376.
[2]Jaraj D,Rabiei K,Marlow T,et al.Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus[J].Neurology,2014,82 (16):1449-1454.
ppt演讲
[3]Stein SC,Burnett MG,Sonnad SS.Shunts in normal-pressure hydrocephalus:do we place too many or too few[J]?J Neurosurg,2006,105(6):815-822.
[4]Cabral D,Beach TG,Vedders L,et al.Frequency of Alzhei-mer's dia pathology at autopsy in patients with clinical normal pressure hydrocephalus[J].Alzheim Dement,2011, 7(5):509-513.
[5]Silverberg GD,Mayo M,Saul T,et al.Alzheimer's dia, normal-pressure hydrocephalus,and nescent changes in CSF circulatory physiology:a hypothesis[J].Lancet Neurol, 2003,2(8):506-511.
[6]中华医学会神经外科学分会，中华医学会神经病学分会，
中国神经外科重症管理协作组.中国特发性正常压力脑积水诊治专家共识（2016）[J].中华医学杂志，2016，96（21）：1635-1638.
[7]Wikkelso C,Hellstrom P,Klinge PM,et al.The European iNPH Multicentre Study on the predictive values of resis-tance to CSF outflow and the CSF Tap Test in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus[J].J Neurol Neurosurg Psych,2013,84(5):562-568.
[8]刘军，陈晋，杨强，等.特发性正常压力脑积水的诊
断及治疗进展[J].中国神经精神疾病杂志，2017，43（8）：509-512.
[9]Pfanner T,Henri-Bhargava A,Borchert S.Cerebrospinal fluid biomarkers as predictors of shunt resp
on in idiopa-thic normal pressure hydrocephalus:a systematic review [J].Can J Neurol Sci,2018,45(1):3-10.
[10]Manniche C,Hejl A,Haslbalch SG,et al.Cerebrospinal fluid biomarkers in idiopathic normal pressure hydrocepha-lus versus Alzheimer's dia and subcortical ischemic vascular dia:a systematic review[J].J Alzheim Dis, 2019,68(1):267-279.
[11]Schirinzi T,Sancesario GM,Ialongo C,et al.A clinical and biochemical analysis in the differential diagnosis of idiopa-thic normal pressure hydrocephalus[J].Front Neurol,2015, 6:86.
[12]Craven C L,Baudracco I,Zetterberg H,et al.The predictive alue of T-tau and AB1-42levels in idiopathic normal pressure hydrocephalus[J].Acta Neurochir(Wien),2017, 159(12):2293-2300.
[13]Zhang X,Huang WJ,Chen WW.TGF-beta1factor in the cerebrovascular dias of Alzheimer's dia[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2016,20(24):5178-5185. [14]Akiguchi I,Shirakashi Y,Budka H,et al.Disproportionate subarachnoid space hydrocephalus-outcome and perivas-cular space[J].Ann Clin Transl Neurol,2014,1(8):562-569.
（2020-06-29收稿，2020-09-30修回）
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