侯东明，医学博士，美国心脏学院院士，美国心脏病学会会员。作为第一作者发表了超过80篇论著（最高引用论文发表在2005年的Circulation 上，目前引用438次），120余篇摘要。受邀在心脏病学会及学术会议上发表演说超过50场。目前担任多家同行评议
杂志及多个学脏病学会的编委，也是AHA vas wall bio 的临床委员会成员。同时担任数家国内知名高校的客座教授。
心房颤动(简称房颤)是临床心脏病诊治过程中最常见的一种快速性心律失常。据报道，大约230万美国人被临床确诊为房颤，到2050年这个数字预计会增加到大约560万。房颤患病率随着
左心耳封堵术之Watchman装置
侯东明，Akinapelli A，Alex P，Nicole G，Kenneth S，Barbara H
DOI：10.7504/nk2015110203 中图分类号：R541.7 文献标识码：A
摘要：心房颤动(简称房颤)是临床疾病诊治过程中最常遇见的一种快速性心律失常。非瓣膜性房颤患者脑卒中的发病风险增加约5倍，随着年龄的增长这一风险呈指数性增长。心源性脑栓塞明显增加患者死亡风险。左心耳是非瓣膜性房颤患者血栓形成的主要部位。Watchman (Boston Scientific, MA)是一种经皮左心耳封堵器(LAAC)，其疗效已经被多个前瞻性随机研究所验证。对于那些栓塞风险高的非瓣膜性房颤
患者，为了寻找长期华法林替代治疗方法以降低新发脑卒中风险的另一选择。基于大量有关Watchman 的临床研究项目，包括超过2000个患者及近6000个病人·年随访的众多研究结果，Watchman LAAC 成为目前惟一获得美国FDA 批准的左心耳封堵器。关键词：房颤；左心耳封堵；Watchman
Left atrial appendage closure – the Watchman device . HOU Dong -ming, Akinapelli A, Alex P, Nicole G, Kenneth S, Barbara H. Creighton University Medical Center, Omaha, NE, USA火箭飞人
Corresponding author: HOU Dong-ming , E-mail:
Abstract: Atrial fibrillation (AF) is one of the most common rapid arrhythmias en in clinical cardiology. Patients with non-valvular AF have an approximately 5-fold increa in the risk of stroke, with an exponential increa with advancing ages. Cardioembolic strokes carry a high mortality risk. The left atrial appendage is the major source of thrombus formation in patients with non-valvular AF. The Watchman (Boston Scientific, MA) is a percutaneous left atrial appendage closure (LAAC) device which has been tested prospectively in multiple randomized trials. It offers a new stroke risk reduction option for high-risk patients with non-valvular atrial fibrillation who are eking an alternative to long-term warfarin therapy. Bad on the robust Watchman clinical program which con
sists of numerous studies, with more than 2000 patients and nearly 6000 patient-years of follow-up, the Watchman LAAC Device is the only LAAC device approved by US FDA.
Keywords: atrial fibrillation; left atrial appendage closure; Wathcman
作者单位：克瑞顿大学医学中心，美国 奥马哈 55311电子信箱：
年龄增长而逐渐增加，80岁及以上人群患病率超过9%[1]。以房颤为第一诊断的住院患者人数每年超过46万。房颤的最严重并发症——心源性脑栓塞患者死亡风险明显增加。根据美国心脏病学会统计委员会截至2009年的统计数字，房颤每年导致死亡的人数超过8万人 [2]。全美用于房颤后遗症相关的治疗花销逐年递增，估计已经高达每年6000万至2.3亿美元[3]。
仅在美国估计就有700万的新发或再发脑卒中患者，据报道其中由于房颤所致卒中所占比例为14.7%[4]，
这一数字稳定的随着年龄而增加，从6.7%(50~59岁)到36.2%(80~89岁)[5]。评估卒中风险常用的有两个评分体系：CHADS 2[心力衰竭、高血压、年龄大于75岁，糖尿病(每项1分)及既往脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)发作(2分)[6]]和CHA 2DS 2-VASC[心衰、
高血压、年龄(>65岁1
分，专题笔谈·左心耳封堵临床实践
年龄>75岁2分)，糖尿病、脑卒中病史(2分)、血管疾病、女性[7](每项1分)]。推荐危险评分为中或高危的人群抗凝治疗以降低血栓栓塞风险。
解剖学上，左心耳是房颤患者血栓形成最主要的区域。Blackshear等[8]的研究发现具有左房血栓的患者，90%的栓子来源于左心耳。此外，Mahajan 等[9]的荟萃分析也提示非瓣膜性房颤患者左心耳血栓发生率与此相似。目前，口服抗凝药物(OAC)治疗是预防房颤患者血栓栓塞的基石；但是一些棘手的问题限制了其在合适人群中的应用，包括出血并发症、摔倒风险及依从性差等。需要频繁监测凝血时间进一步限制传统药物华法林的应用。很多研究显示OAC仅在30%~45%的有适应证患者中应用[10-12]。新型口服抗凝药物(NOAC) (包括Dabigatran、 Rivaroxaban、Apixaban或Edoxaban)目前不需要常规检测凝血时间，而且已经证明与华法林相比在降低卒中方面存在非劣势效应。但是，这些新药比较昂贵，而且缺少稳定有效的拮抗剂，据报道治疗中止率高达20%。而且这些药物虽然跟华法林相比有相似或者更低的出血并发症，但是每年仍会有2%~3%的绝对出血风险，对于出血风险高的患者这个问题可能更加突出[13-16]。
这些未能满足的临床需求促进了新治疗方法的诞生，其中包括左心耳封堵器，以用于不适于口服抗凝药物治疗患者的血栓栓塞的预防。目前已经生产了几种经皮封堵器具用于左心耳的封堵治疗。2012年ESC房颤管理指南更新的治疗推荐中包括了对于那些不能长期口服任何类型抗凝药物且存在血栓栓塞风险较高的患者，推荐经皮介入性进行左心耳堵闭或封堵术[17]。因此，ESC房颤管理指南推荐(Ⅱb类)具有血栓栓塞风险高同时有长期口服抗凝药物治疗禁忌的房颤患者采取左心耳封堵治疗。
1 左心耳解剖及功能
左心耳是从妊娠第3周胚胎心房起源的一个内壁带有梁状肌束分布的心房残端结构[18]。经食管超声(TEE)可以得到高清的左心耳影像，是诊断左心耳血栓的最有价值的工具。TEE诊断左心耳血栓的敏感度和特异度与外科术中观察对比，据报道分别达到了100%和99%[19]。最近一些研究显示左心耳封堵术前采用实时的三维TEE比二维TEE在评估左心耳开口大小方面具有更高的精准度[20]。在窦性心律下用脉冲波超声测定左心耳通常可以获得四种波型，包括舒张早期血流排空波(E波)，左心耳舒张晚期自发收缩波(A波)，此外，还有左心耳充盈所致的紧随A波之后的收缩早期负向波和收缩反射波 (typeⅠ)。房颤可见两种排空波，收缩期可见高频低振幅的锯齿波；舒张早期可见一个或者几个高速波(E波)(typeⅡ)。重要的是，没有可识别血流波型的房颤患者(typeⅢ)具有更高的左心耳自发回声或者血栓发生率[18，21]。左心耳比左房其他部位具有更好的顺应性，起到一个蓄水池作用。虽然当左心耳封堵后会增加左心房的压力和容积，但是并不影响整个心脏的输出量和动脉血压[22]。应用Wacthman左心耳封堵术不影响左房功能[23]。左心房电隔离以抗心律失常治疗的试验研究证明，只要右房和心室存在同步的电活动，同步的左房收缩不影响左室前负荷、后负荷或前向心输出量[24]。通过分泌心房抗利尿激素左心耳可能还起到调节液体平衡的作用[25]。早期心外科迷宫手术同时切除左右心耳常常见到液体储留。但是，如果保留右心耳就能减少该并发症的发生[24]。没有相关数据表明去除或者封堵左心耳会影响激素的平衡。
２ 左心耳的封堵设备：Watchman
2002年8月12日首次进行该装置人体植入试验。一种伞状的镍铬合金的可植入性装置，安装在可穿间隔输送的鞘管内。该装置具有自我膨胀的镍铬合金框架结构，其上有十个固定锚和一个聚乙烯对苯二酸盐材料合成的布织样膜状帽，植入后正对着心房体(图1)。该装置直径分别有21、24、27、31和33 mm等。封堵器大小的选择通常要选取大于左心耳口直径8%~20%型号，以确保有效贴靠在左心耳壁上，保持装置的稳定固定。通过股静脉途径，装置经14F的穿间隔鞘管送达左心耳；鞘可以设计成单弯、双弯或者前向带弯等造型以便于输送装置导管的递送。通过造影电影及TEE确认装置位置适宜时，通过后回撤输送鞘来释放封堵器。一旦释放完毕，装置还可以收回或者重新调整位置。mlps
３ 临床前研究
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在临床前研究中，Watchman封堵左心耳的有效性已经被证实。在Schwartz等在犬模型的研究中观察到，植入后3 d的早期反应是心房面纤维元沉积，密封了心房壁与装置之间空隙。植入后45 d，装置的心内膜面已经被内皮细胞覆盖，其下覆盖的平滑
肌细胞密封了装置与左房间间隙。既往的血栓形成区域已经被一层心内膜覆盖(图2)。左心耳内充满了散在的血栓伴中等程度的炎症。到90 d 时一个完整的心内膜层覆盖了左心耳口部，规则的血栓已经变成结缔组织无残余炎症反应。来自4个分别在封堵器植入后139、200、480及852 d 死亡患者尸体解剖心脏(死亡与此装置无关)的观察结果显示，与临床前试验中所见的愈合反应过程类似，这4个心脏心耳
口部装置的膜结构已经被新生的心内膜组织所覆盖，心耳表面充满了成块血栓伴有极轻微的炎症反应。在左心耳腔内有规则的纤维组织，尤其靠近心房壁上。左心耳内部充满规则的血栓
[26]
。
最近，对于肺静脉电隔离术后左心耳封堵的安全性由Panikker 等在犬的模型中进行试验观察。9只犬在肺静脉和左心耳电隔离术后进行Watchman
左心耳封堵术，其中1只在术后36 h 死于抗凝高敏反应导致的原发性颅内出血。45 d 时，8只犬中的7只(88%)左心耳电隔离效果持续存在，所有装置固定良好，没有出现腐蚀现象。通过显微镜观察发现完美的组织装置贴靠，且所有病例的装置表面都有连续完整的结缔组织层覆盖[27]。到目前为止，还没有Watchman 与其他封堵设备在人体试验的直接对比研究。最近Kar 等报道在犬的左心耳模型中进行对比评估Watchman 与Amplatzer Cardiac Plug (ACP) 的愈合反应[28]。结果显示，
Watchman 在左心耳口部内侧完整的密封，与ACP 相比，后者的盘状结构封堵位于左心耳口外部，并延伸左上肺静脉及二尖瓣边缘。这个发现可能有重大的临床意义，尤其是应用较大型号的ACP 装置时。在植入过程中，一定要注意封堵器盘状结构对左心耳交界面周围组织的影响。第28天时可见Watchman 已经被新生的心内膜
完全覆盖；但是ACP 盘状结构表面并没有完全被覆盖，特别是下缘和中心螺旋传送杆连接区域(图3)。在犬模型用Watchman 和ACP 进行左心耳封堵术后，伴随着不同的愈合反应所形成的左心耳周围结构也不相同，Watchman 不阻塞或影响左心耳临近结构，愈合面良好。相反，ACP 的盘状面可能威胁左心耳的周围结构并致愈合延迟。４ 临床实验
自从2005年获得欧盟认证(CE)以来，Watchman 装置目前获批在全球超过70多个国家商业销售，并植入超过10 000例。至今为止该装置是获得最多研究的左心耳封堵器，是惟一在临床循证研究中拥有超过2500例患者、6000病人年长期随访资料的装置。Watchman 最初全球经验来自一个包括66例非瓣膜病房颤患者的前瞻性研究。在第45天通过食管超声评估发现93%的装置成功封堵了左心耳。虽然在随访期间90%患者停止口服抗凝药物却无卒中发生[29]。
第一个随机临床研究 Protect-AF ，是一个前瞻性多中心随机对照研究，共入选707例非瓣膜病房颤患者(装置组与华法林组病例是2∶1)，
CHADS 2评分≥1分，且适合华法林治疗。这些患者按照2∶1比例随机分成Watchman 介入治疗(介入治疗组，463例)和继续华法林治疗(对照组，244例)。介入治疗组在植入封堵器前也经过45 d 的华法林治疗
以促进装置的内皮化。在实验后第45天，6
树懒
个月及婚宴酒席
图1 Watchman 装置
图2 心内膜面被内皮细胞覆盖
12个月分别行食管超声检查，评估装置周围残留血流及装置的位置。如果第45天，发现左心耳完全堵闭或者封堵器周围残余血流(宽<5 mm)，终止华法林治疗改为每天口服75 mg 氯吡格雷和81~325 mg 阿司匹林直到术后6个月，之后给予阿司匹林单药治疗。主要有效性终点包括卒中，体循环栓塞，或者心血管源性和(或)无法解释死亡的复合终点。在平均1.5年时，1065例病人年的随访中，装置植入组年一级终点事件率3%，华法林组是4.9%[30]。在平均2.3年，1588例病人·次年随访中，年一级终点事件率分别是装置植入组3%，华法林组4.3%。(RR 0.71；95% CI 0.44~1.30)，满足了非劣性研究标准(事后概率>99%)[31]。装置周围残余血流严重程度，分为轻、中、重度(分别为<1, 1~3, 或>3 mm)，对于复合一级有效性终点的影响进行了评估，与血栓栓塞风险增加不相关[32]。最近对于Protect-AF 研究2621例病人年长达3.8年的随访研究显示，装置植入组事件发生率较低的效果一直保持(每100例病人
年事件发生率分别为2.3例比3.8例，RR 0.6，95%CI 0.41~1.05)，满足预先设定的非劣效性(>99.9%)和优效性的标准(96.0%) [33]。如果仅考虑对于致残或者死亡影响的有效性及安全性作为一级功能性终点，那么装置植入组致残的事件率更低(RR 0.41，95%CI 0.22~0.82)。非瓣膜病房颤卒中高危患者施行左心耳封堵术后12个月随访期间相比较常规华法林治疗组生活质量(QOL)更高[34]。在一项包括Protect AF 研究中行左心耳封堵病人(n =542例)和参加随后非随机注册研究同样行左心耳封堵病人(Continued Access Protocol ，CAP 注册研究，n =460例)的分析结果显示，植入封堵器7 d 内手术或
装置相关的安全事件发生概率有显著下降(7.7%比3.7%，P =0.007)[35]。2009年，基于Protect AF 研究900病人年的随访结果，MW 封堵器接受了FDA 专家委员会的评估，得到了倾向于赞成投票的正面评价；然而，考虑到研究中伴随的药物治疗、围手术期的事件，以及患者的危险评分等因素，FDA
委员会最终并没有
图3 封堵第28天时可见WM 已经被新生的心内膜完全覆盖；但是ACP 盘状结构表面并没有完全被
覆盖，特别是下缘和中心螺旋传送杆连接区域
予以批准[36]。
为了回答这些问题，第二个评估封堵器有效性及安全性的随机验证研究PREVAIL (Patients with Atrial
水果营养价值Fibrillation Versus Long Term Warfarin Therapy) 于2010年开始实施。为了验证Protect AF 和CAP研究后期出现的手术安全性的一些问题，这个非劣效性研究增加了对于新术者的特殊要求，修改了排除标准，试验中包括了更高危人群(CHADS2评分≥2分，或CHADS2评分为一分者同时合并另一种危险因素)，不再要求术前七天应用氯吡格雷。采用改进的Bayesian统计方案，包含了部分Protect AF研究中符合新标准的病人作为事前信息，允许一个更小的样本量，对于新近加入研究的患者，在最少六个月随访可以进行相同的有效性复合终点的评估。PREVAIL研究以2∶1的比例随机分配407例患者，269例分配到器械组，138例分配到华法林组，虽然48%的术者都是新人，PREVAIL满足了主要的安全性终点[急性(术后7 d)，死亡，缺血性卒中，体循环栓塞，以及手术或者器械相关的并发症需要大的心血管或者血管内介入治疗]，事件率为2.2%(可操作性目标，95%的上限可信区间<2.67%)。在预定的有效性评估时间节点上，复合终点(包括卒中，体循环栓塞，和心血管源性/无法解释死亡)显示两组在18个月时事件发生率存相似(0.064和0.063)。尽管华法林组的风险评分平均高达2.6，但是观察到在PREVAIL对照组每100例病人年卒中发生率仍明显低于已公布的其他华法林研究(装置组0.7对华法林组1.6-2.2[13–16])，这导致终点事件高出了预期(RR 1.0795% CI 0.5~1.88, 预设最高上限标准<1.75)。18个月随访显示随机分组7 d后卒中或者体循环栓塞的发生率分别为0.0253对0.02(危险差0.0053 95% CI –0.0190~ 0.0273，预定上限标准 <0.0275)，达到了非劣效性结果。在PREVAIL研究中，需要大的介入治疗的急性安全事件发生率2.2%，显著低于Protect研究。采用一个更宽泛，包含所有不良事件定义成的安全事件标准，在 PREVAIL 研究仍然明显仍低于 Protect AF研究 (4.1% 对8.7%；P = 0.004)。
心包积液需要外科手术修复的发生率从1.6%下降至0.4%(P=0.027)；需要心包穿刺术的发生率从2.9%下降至1.5%(P=0.36)，尽管这类事件发生例次非常少[37]。荟萃分析Protect AF, PREVAIL及其他汇总的研究，例如Price等的研究中首次主要出血的时间显示，在术后联合药物治疗完成后用Watchman行左心耳封堵治疗与华法林相比能够显著降低出血风险(HR 0.30, 95% CI 0.17~0.53) [38]。这一结论在2013年11月FDA委员会的再次评估其安全性、有效性及获益风险比的投票中均给予正面肯定。委员会会议后学会要求对PREVAIL研究进行进一步分析更新，包括自从上次数据锁定用于预设分析后所发生的所有新发的事件。新的复合有效性事件当按照2∶1随机计算时两组事件相当，但是，与华法林相比装置组出现更多的新发缺血性卒中事件。华法林组持续维持较低的缺血性卒中发生率(每100例病人年为0.3)，因而导致两组结果间更大离散。在更新的分析中两个终点事件的差异不复存在。针对该结果的回应，FDA在2014年8月进行了第三次委员会讨论评估Watchman装置数据的完整性。经过充分讨论后，委员会给予了一个支持的投票结果。对于特定人群封堵器治疗利大于弊[36]，一些委员表示如果适应证能够进一步限定，而不像第三次委员会建议的那样，他们会更加支持投赞成票。
Reddy等报道了Watchman设备的价效比分析结果：5年时每个复合有效性终点事件的规避可以节省花销是98866美金。相比华法林，左心耳封堵更有优势(便宜有效)，9年时平均每一个患者花费分别为20227美金和20604美金[39]。另一个由Singh等所做的左心耳封堵术的经济学评估报告显示，华法林终生服用者打折后的价格是21429美金，服用达比加群的花费是25760美金，左心耳封堵的花费是27003美金。相比较华法林，左心耳封堵术增加的价效比是41565美金[40]。
白思才５ Watchman植入后进行其他介入操作作文素材名人事例
Swaans等报道了经导管射频消融术后同时行左心耳封堵术的安全性。30例患者采用多极导管进行房颤消融术，全部患者同时均施行了左心耳封堵术。共发生3个小并发症，包括1例舌头血肿，2例小的腹股沟血肿。在第60天随访时所有患者经TEE检查确认满足左心耳封堵成功的标准。在12个月随访时30%患者房颤复发。在4个患者中再次行肺静脉电隔离封堵器没有干扰手术操作。在1年随访期间没有出现血栓栓塞事件[41]。
对患有二尖瓣疾病的患者常常会出现房颤。有人报道了在二尖瓣钳夹手术同时进行左心耳封堵手术。对于出血风险高的特定人群，同时进行2种手术操作可缩短术后早期抗凝治疗的时间。而且与房
