细胞毒T淋巴细胞抗原⁃4基因多态性与牙周炎的研究进展
贺凡真;徐艳
【摘 要】貂蝉传说Cytotoxic T?lymphocyte?associated protein?4(CTLA?4)has been identified functioning as an immune checkpoint, which can down?regulate the immune system. Susceptibility to the periodontitis is influenced by gene polymorphisms related to the immune re?spon. This paper reviewed the CTLA?4 inflammatory immune respon and evaluated the association of CTLA?4 polymorphisms with periodontitis.%研究发现细胞毒性T淋巴细胞抗原蛋白?4(CTLA?4)是免疫调节的重要细胞因子,可抑制炎症反应的进行.而牙周炎的易感性与炎症过程相关,受基因多态性的影响.该文对CTLA?4蛋白参与炎症反应的机制以及CTLA?4基因多态性与牙周炎的关系进行综述.
【期刊名称】《口腔医学》
【年(卷),期】2017(037)012
【总页数】3页(P1132-1134)
【关键词】细胞毒T淋巴细胞抗原⁃4;牙周炎;基因多态性
【作 者】贺凡真;徐艳
【作者单位】南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室,南京医科大学附属口腔医院牙周科,江苏南京 210029;南京医科大学口腔疾病研究江苏省重点实验室,南京医科大学附属口腔医院牙周科,江苏南京 210029
司法所
【正文语种】中 文
【中图分类】R781.42
牙周炎(periodontitis)是一种慢性、多致病因素、主要表现为牙周支持组织病损的一类炎症性疾病，在世界范围内有极高的患病率。牙周致病菌一直是学者们研究牙周病发生发展的入手点，但仅因微生物的因素不足以引起病损，宿主的易感性也同样重要。当宿主感染致病菌时，其机体的免疫反应因人而异，过度或不足都有可能加重疾病的程度。因此，宿主基因的易感性的研究同样值得关注。
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基因多态性(gene polymorphisms)是指处于随机婚配的群体中，同一基因位点可存在2种以上的基因型。一般分为三个类型：单核苷酸的多态性、基因片段长度的多态性、基因片段重复序列的多态性。目前倍受关注的是单核苷酸多态性，进行的研究也最多，对于牙周炎来说，白介素等与其相关性的基因多态性已有很多报道，而细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)与其相关性的基因多态性却鲜有报道，本文就将对CTLA-4基因多态性与牙周炎之间的关系进行一个阐述与展望[1]。
细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)是免疫球蛋白超家族成员之一，是一种跨膜受体，存在于T细胞表面，是B7分子的配体，同时B7分子还可与CD28结合。CTLA-4与B7分子结合后可抑制T细胞的免疫活性，参与免疫反应的负调节。
完整的CTLA-4在T细胞表面以跨膜的形式存在，包括胞外区、跨膜区和胞内区[2]。CTLA-4胞外区有一段MYPPPY(99～104)6肽基序，可与B7分子进行结合匹配[3]。CTLA-4的胞内区部分携带有一个传递抑制信号的分子，即免疫受体酪氨酸抑制模体(ITIM)。当B7分子单体与CTLA-4胞外区的肽基序结合后，其胞内区ITIM上的结合基序YVKM会发生磷酸化改变，
并且使T细胞(抗原)受体(TCR)识别区的CD3ζ去磷酸化。去磷酸化后的T细胞(抗原)受体与CTLA-4结合后可抑制信号的传导，并且使T细胞不能被激活[4-6]。
由此可得，CTLA-4一方面通过其胞外区与CD28竞争性地结合B7分子而起作用；另一方面其胞内区直接产生负性信号来抑制T细胞活化。有学者研究表明，CTLA-4基因敲除的小鼠在出生后2～3周发现淋巴细胞异常增生，由于缺乏有效的抑制信号，致3～4周后全部死亡[7-8]。CTLA-4通过促进FoxP3的负性信号也可介导T细胞耐受[9-10]。另外，CTLA-4还有调节T细胞的分化的作用。
人类 CTLA-4基因的大小为4 kb, 长度为6 175个碱基，位于2号染色体长臂，可编码由187个氨基酸残基组成的蛋白质分子。Dariavach等[11]研究发现小鼠的CTLA-4基因位于1号染色体上,不仅基因结构与人类的类同，且在氨基酸水平上与人类也有高度的同源性。
人CTLA-4基因主要由3个内含子(introns)和4个外显子(exon)组成。第1外显子长度为108 bp,编码含疏水氨基酸残基的一段前导链，其+49A/G位点的基因多态性与多种疾病的关系已被发现；第2外显子长度为348 bp,编码可与B7分子结合的膜外功能片段，其+2841A/G位点存在有意义的基因多态性；第3外显子长度为111 bp,编码包括胞质内功能区开始端的
几个残基、跨膜区的部分疏水残基以及胞外区的一部分残基；第4外显子长度为102 bp,主要编码位于胞质内功能区的氨基酸残基；其后是一段长度约1 150 bp的非转录区(UTR),位于3′非翻译区，含有约60个AT重复序列,可能与控制mRNA稳定性有关。微卫星(AT)n位于3′非翻译区的第642位碱基处，其基因多态性被发现与疾病相关联时，会以异常高的频率出现[8,12-13]。
怀孕可以吃蓝莓吗目前研究认为，许多免疫相关因子的基因突变会引起免疫因子表达或功能异常，进而对机体的免疫反应产生影响，从而引起疾病的发生发展。目前，已有研究证实其单基因突变是决定机体对牙周炎易感性的细胞因子有TNF-α、IL-6、IL-10等[14]。
同样，牙周炎的发生发展离不开由T细胞介导的免疫反应[15-16]，而CTLA-4参与机体免疫平衡的调节，包括诱导T细胞分化、负向调节T细胞活性功能等。而CTLA-4的基因多态性又可影响其功能，这表明，CTLA-4基因多态性可能与牙周炎的发生发展有关。
CTLA-4基因中+49A/G碱基对的多态性与自身免疫性疾病的易感性有关，比如格雷夫斯病、类风湿性关节炎等[17-19]。除了自身免疫性疾病，有研究表明CTLA-4外显子1的基因多态性与1型糖尿病、宫颈癌的发生发展有关[20-22]。也有研究发现,CTLA-4基因多态性不
仅与哮喘、过敏反应等疾病相关，还参与调节血清IgE水平[23]。
Houshmand等对CTLA-4基因多态性与慢性牙周炎的关系进行了研究，其结果表明伊朗人群中CTLA-4外显子1中+49A/G位点的基因多态性与慢性牙周炎有直接关系。在外显子1+49A/G位置G碱基替代A碱基导致了T细胞表面CTLA-4蛋白表达减少，从而导致可溶性CTLA-4产物的减少继而影响了其调节/抑制功能[24]。同样，Silva等研究发现巴西人群中CTLA-4+49A/G基因多态性与侵袭性牙周炎发病相关，可能致使AgP有更高的易感性及更深的临床附着丧失。与此同时，研究也发现CTLA-4-318C/T基因多态性与牙周炎的易感性呈阴性关系[25]。而在汉族人群中，宋卫东等也选取了CTLA-4基因的+49A/G位点以及-318C/T位点进行研究，发现CTLA-4+49A/G位点的基因型在侵袭性牙周炎患者中未发现明显差异，而在慢性牙周炎患者中+49A/G位点的等位基因G及基因型GG的频率明显高于健康对照组，可认为是慢性牙周炎的易感因子;同时发现CTLA-4的-318C/T 等位基因及基因型无论在慢性牙周炎还是侵袭性牙周炎中均未见显著差异[26]。然而，Wohlfahrt等在研究+49A/G基因多态性时未发现与美国人群中慢性牙周炎有明显的阳性关系。
紧急的反义词这些学者研究结果的不同可能与种族间的基因型存在差异，不同民族之间基因型的分布亦
有区别，还可能与样本数量少而造成样本偏倚有关[27]。目前的研究结果表明牙周炎的遗传特性呈现多基因性，意味着某一个基因的影响并不能对疾病的发生发展起决定性作用。因此，多个基因位点作用的研究，能帮助我们将遗传因素在牙周病发生发展中的作用研究的更全面、更完善[28]。基因遗传因素固然重要，也要考虑包括个体的生活环境、心理因素等多方面的作用，这些都会对牙周炎疾病产生影响[29]。
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既然CTLA-4/B7途径对T细胞活化呈负调节，那么阻断该途径则可以提高机体免疫应答能力和抗感染能力，因此如果能加以研究和利用，则对于治疗自身免疫性疾病、过敏性疾病、肿瘤等都有重大意义。所以，若能深入研究我国人群CTLA-4等位基因多态性与慢性牙周炎或侵袭性牙周炎之间的关系，综合探讨基因-细胞免疫-环境之间的作用，将有助于发现与牙周炎易感性相关的危险基因型，并有望作为分子标志物用于筛选牙周炎的高危人群或易感个体，也能为日后个性化精准医疗[30]打下基础。
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【相关文献】
石穿空
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出差的拼音
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