淫羊藿及其主要成分在卵巢早衰治疗中的应用进展
董若曦;朱小丹;张越;许文娟
【摘 要】萦绕是什么意思卵巢早衰指女性40岁以前因卵巢卵泡耗竭引起的闭经,不孕,雌激素过少以及促性腺激素水平升高等症状的一种疾病.因其发病机制复杂多样,且缺乏特效的治疗方法,故而大部分患者转归不良.最近研究发现,淫羊藿及其主要成分所具有的抗氧化应激作用在治疗卵巢早衰上有其独到的优势,因此本文就淫羊藿及其主要成分在卵巢早衰中的应用进展做一综述,以求对卵巢早衰的治疗有所裨益.宜昌特色
【期刊名称】《陕西中医》
【年(卷),期】2019(040)005
【总页数】3页(P678-680)
【关键词】卵巢早衰;中药;淫羊藿;成分;应用进展
【作 者】董若曦;朱小丹;张越;许文娟
红豆和赤小豆有什么区别【作者单位】上海中医药大学附属普陀医院 上海200062;上海中医药大学附属普陀医院 上海200062;上海中医药大学附属普陀医院 上海200062;上海中医药大学附属普陀医院 上海200062
【正文语种】中 文
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【中图分类】R737.31
卵巢早衰(Premature ovarian failure, POF),又称卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency，POI)，是一种常见的妇科内分泌疾病，指卵巢功能的过早、完全衰竭[1]，主要表现为闭经或月经过少，同时伴有高促性腺激素和低雌二醇水平等[2]。POF在普通女性中的发病率约为1%～3%，30岁之前女性中的发病率约为千分之一，20岁之前女性的发病率约为万分之一，发病率呈上升趋势[3]。
1 POF患者的临床表现及激素状态 POF患者的临床特征多表现为更年期样症状，如潮热，盗汗以及阴道、皮肤及黏膜干燥等，大部分患者同时伴有生育能力的丧失。目前尚无可以恢复卵巢功能或改善生殖结局的有效治疗。雄激素会导致POF和卵巢的永久性损伤，除此
之外，化疗，放射治疗和/或手术，自身免疫病症，X染色体异常和常染色体遗传病症等均可导致POF。
POF患者体内的激素水平多为异常状态，主要表现为低雌激素(E2)水平(<20 pg / ml)，高促性腺激素水平(卵泡雌激素FSH> 20 IU/L)，低抗Müllerian激素(AMH)水平(AMH<0.5 ng/ml (<1 ng/ml)以及低血清抑制素B水平等[4]。公认的POF诊断为：不足40岁的女性出现4个月以上的继发性闭经，且绝经后至少俩次，且间隔4周以上的FSH水平检测> 25IU/L，单次FSH检查的结果不足以做出判断[5]。然而POF患者的卵巢活动往往是间歇性的，仍有少部分(约5～10%)被诊断为POF的患者存在自然妊娠的可能性[6]。
目前临床上衡量卵巢早衰常用的生化指标主要有卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)、抑制素B(INHB)和抗苗勒氏管激素(AMH)等，仍缺乏能够早期预测和诊断POF 的确切指标。POF患者体内FSH水平与卵巢功能衰竭的程度呈正相关，E2水平低，在早期卵泡期，抑制素B的水平反映了卵泡的数量和质量，因此其抑制素B水平也会降低。然而，大部分生化指标的水平表现出高周期内变异性，且在月经周期之间也有显著差异，故对卵巢早衰的预测价值不如AMH[7]。AMH激素是由卵巢颗粒细胞产生的糖蛋白，属于肽生长和
生长分化因子组[8]。AMH激素的水平不依赖于月经周期，浓度随着年龄的增长而下降，这使得其成为衡量包括卵巢早衰在内的生育衰退的良好标志[9]。在POF患者中，AMH激素的水平非常低，甚至可以忽略。
卵巢的储备功能主要由卵泡的数量和质量决定，长期的卵巢储备功能下降，发展至终末期即为卵巢功能衰竭。因此，延缓甚至逆转POF的关键在于尽可能早的发现卵巢衰竭倾向。而影响卵巢储备和原始卵泡损失的最主要的相关因素有：老龄化，妇科手术，放射线治疗，吸烟，感染，遗传，环境因素及免疫抑制剂和自身免疫性疾病等[10-11]。
卵巢早衰可导致一系列的严重后果，自身免疫性甲状腺功能减退症是与POF相关的常见的疾病[12]，过早的雌激素缺乏也可增加患者罹患骨质疏松症和骨折的风险等。雌激素水平不足也与代谢紊乱有关，从而导致心血管疾病的发生，如动脉粥样硬化，高胆固醇血症等，并且可导致泌尿生殖系萎缩等。然而，生育率下降，甚至不育才是POF患者最严重的后果[13]。
2 POF的西医治疗 目前针对卵巢早衰的治疗措施主要有药物治疗、冷冻保存胚胎、冷冻卵母细胞、冷冻卵巢组织、卵巢组织移植等辅助技术以及干细胞治疗等。药物治疗卵巢早衰
时，常选用补充雌激素的方法进行替代治疗，还可选用脱氢表雄酮治疗[14]，此外，采取免疫治疗来诱导排卵，如使用高剂量皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白等，也有积极效果[15]。
POF的常用药物及其危害:药物方面，临床上多用激素替代疗法(Hormone replacement therapy，HRT)治疗POF，虽然其疗效较好，但易产生依赖性，一旦停药，容易复发。长期使用激素，尤其是雌激素，可导致一系列副作用，如增加子宫内膜癌、乳腺癌发病率、增加静脉栓塞性疾病的风险等[16-17]，故不宜长期服用。根据美国一项涉及161808名绝经后妇女的健康调查[17]结果显示，在为期15年的随机安慰剂对照试验中，长期使用HRT与乳腺癌，血栓栓塞性疾病和其他并发症的风险增加有关。许多绝经后妇女尤其是乳腺癌高危妇女并不适宜使用雌激素替代疗法。一系列的副作用，导致许多妇女放弃激素替代疗法而选择其他疗法。
3 POF的中医治疗
3.1 POF的中医病因病机 中医虽无卵巢早衰的病名，但其发病特点在古籍中早有记载，可属“血枯”、“不孕”、“经水早断”等范畴，相似证治则散见于“闭经”、“血枯”、“血隔”、“经水不
通”、“月经过少”、“月经后期”等病之中。月经的产生主要与“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴的功能相关，POF 究其病机多为精血不足，阴阳失调，命门火衰所致。针对卵巢早衰肾脾亏虚、肝郁血瘀的病机，中医予补肾健脾、疏肝活血瘀治疗，能有效改善和恢复卵巢功能。
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现代医家[18-20]认为POF最关键的病机是肾虚肝郁、心脾虚、气虚、血瘀等。针对病因分别有补肾填精、补肾护心、补肾养肝、补肾健脾、补肾养血、补肾调周、针灸治疗等方法。在药物的选择上，临床上多选用补肾类中药，淫羊藿及其各种化学成分因具有多种特性已被广泛应用于卵巢早衰的治疗之中。
3.2 淫羊藿在POF中的治疗进展 淫羊藿，又名仙灵脾，始载于汉代《神农本草经》，属小檗科多年生草本植物。淫羊藿其味辛、甘、性温，归肝、肾经，有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功效[21]，为补肾壮阳要药。现代药理学发现，淫羊藿中含有多种生理活性很强的化学成分，包括黄酮类化合物、生物碱、多糖、木脂素、挥发油及一些必需微量元素等。黄酮类化合物作为淫羊藿最主要的有效成分，具有多种生物活性，这其中淫羊藿苷(Icarrin，ICA)又占很大比例[22]。《本草纲目》认为，淫羊藿有“益精气，坚筋骨，补腰膝，强心力”之功效，对于肾阳虚导致的骨质疏松症疗效显著。因此，淫羊藿也被广泛用于治疗绝经
妇女的骨质疏松症。除此之外，淫羊藿也被单独使用或与其他中药组合以治疗多种病症，包括抗癌、性功能障碍，绝经症状和月经不规则等[23]。干部考核
淫羊藿中的生物活性前体化合物主要以黄酮苷类的ICA和朝藿定A，B和C [24]为主。多项研究表明，ICA可增加体外成骨细胞活性，刺激骨形成，抑制破骨细胞分化活性，同时增加碱性磷酸酶活性，降低抗酒石酸酸性磷酸酶活性，刺激雌二醇的产生[25]。这使得淫羊藿及其化合物成为除HRT外治疗绝经症状可行的替代品。
研究发现，淫羊藿可增强下丘脑-垂体-性腺轴的分泌，促进性激素分泌、提高性功能、改善心脑血管功能，上调神经递质受体表达并通过神经内分泌免疫网络的下行通路激活神经内分泌和免疫系统[26]。淫羊藿水提物作用于雌性大鼠下丘脑-垂体-性腺轴的研究表明，子宫、卵巢的重量明显增加[27]。
有研究表明，ICA具有雌激素样作用，对雌性内分泌系统有明显的促进作用，可上调雌激素受体(Estrogen Receptor，ER)的表达[28]，ERs在雌性动物的子宫中多呈高表达状态。雌激素或具有雌激素活性的化合物通过与ERs结合，从而诱发细胞内反应，使子宫的雌激素诱导蛋白含量增加，进而表现为子宫组织的增生。Wong和Li等人的实验研究表明，淫羊
藿提取物具有雌激素特性，在口服给药淫羊藿后，体外生物测定动物和人血清中的ERα的生物活性均有增加[29]。
ICA对大鼠卵巢卵泡的发育也有积极的作用。在杨丽娟等人针对5种广泛使用的抗骨质疏松中药对雌激素的影响的研究中表明，淫羊藿苷以浓度和时间依赖的方式促进KGN细胞雌激素中的合成，并增强芳香化酶的mRNA和蛋白表达[30]。而芳香化酶是唯一能将雄激素转化为雌激素的酶类物质。针对淫羊藿苷的进一步的实验表明，其可以促进成骨细胞UMR-106细胞雌激素的合成、增加碱性磷酸酶的活性[31]。
数学乘法口诀表徐亚萍[32]等研究ICA对小鼠卵母细胞成熟及体外发育的影响，连续7 d和14 d灌服ICA对其卵母细胞成熟及体外发育具有明显的促进作用；体外培养液中添加低剂量的ICA也可以促进其卵母细胞的成熟和受精。Kang等人的实验发现，在雌性SD大鼠中，以20 mg/kg剂量口服淫羊藿苷和淫羊藿素，相较与正常组的1.78 d，淫羊藿苷和淫羊藿素组的动情周期的持续时间显着增加，分别为2.78 d和4.0 d，并且也显著增加了卵巢重量[33]。李芳芳等人的实验证实淫羊藿苷与大鼠卵泡颗粒细胞共孵育3h后，可刺激颗粒细胞分泌雌二醇[34]。叶海涌等的药理学试验表明，淫羊藿提取液及其有效成分淫羊藿苷均具有植物雌激素样作用[35]; 具有调节内分泌，缓解妇女更年期症状等多种生理活性[36]。
4 结 语 卵巢早衰是指发生于40岁以前的绝经，其病因主要为排卵不足和低雌激素症。POF的原因可能有所不同，包括遗传倾向，自身免疫和酶障碍，感染和医源性原因等。POF诊断较容易，但可导致严重的后果，包括心理困扰，不孕症，骨质疏松症，自身免疫性疾病，缺血性心脏病和死亡风险增加等。雌激素治疗是POF治疗的主体，但现有的针对绝经后雌激素治疗的研究不能明确年轻女性潜在的治疗风险[37]。卵巢早衰患者的早期诊断、早期治疗有望阻止POF发展，甚至恢复卵巢功能。使用中药代替激素治疗卵巢早衰，可减少患者的不良反应，恢复其性腺轴功能，改善体内的性激素紊乱状态。但现有的中医药对本病的作用机制尚有待深入研究，为今后正确、合理、有效地运用中医治疗POF提供依据。地球危机
