caus in China during1990–2013：a systematic subnational analysis for the global burden of dia study2013[J].Lancet，2015，387（10015）：251-272.DOI：10.1016/S0140-6736（15）00551-6.
[2]GBD2016Caus of Death Collaborators.Global，regional，and national
age-xspecificmortalityfor264caus of death，1980-2016：asystematic analysis for the global burden of dia study2016[J].Lancet，2017，390（10100）：1151-1210.DOI：10.1016/S0140-6736（17）32152-9.
[3]KAHNR，ROBERTSON R M，SMITH R，et al.The impact of prevention
on reducing the burden of cardiovascular dia[J].Circulation，2008，118（5）：576.
[4]张霞，尤寿江，陈孝东，等.脑卒中一级预防指南[J].国际脑血管病杂
志，2010，18（12）：881-943.，
[5]王宁夫，鲁明，谢剑昶，等.吸烟与男性早发冠心病的临床病因学的
相关性研究[J].心脑血管病防治，2013，13（6）：446-448．
[6]刘雪娜.吸烟与冠心病患者的相关性研究[J].中国美容医学，2012，21
（14）：60-61．
[7]王继伟.吸烟与冠心病发病率相关性研究[J].世界最新医学信息文
摘，2017，17（63）：46-48．
[8]亚当斯.脑血管病原理[M].李海峰，李继梅译.北京：人民卫生出版
社，2011：52.
[9]BRIAN P，GIRFFIN，ERIC J，et al.心血管内科手册[M].张代富，吴立
群主译.2版.北京：人民卫生出版社，2008，161.
[10]卢燕，张贤.上海市某社区老年人体质指数与代谢异常关系的调
查[J].上海预防医学，2012：24（3）：156-159.
[11]徐翠红，陈莉，朱安善.老年人群体质指数及代谢性疾病危险因素
分析[J].浙江预防医学，2010，22（5）：9-11.
[12]ROMERO R，BONET J，EELA SIERRA A，et al．Undiagnod
红船精神的内涵是什么obesity in hypertension：clinical and therapeutic implications[J].Blood Press，2007，16（6）：347-353.
[13]郭佳，田金徽，杨克虎，等.他汀类药物预防卒中再发的系统评价[J].中
国循证医学杂志，2009，9（5）：565.
[14]杨燃，杨红敏，付志新，等.辛伐他汀对血脂异常人群缺血性脑卒
中的预防[J].中华老年心脑血管病杂志，2006，8（12）：833.
[15]GRUNDY S M．CLEEMAN J I，MERZ C N，et al．1mpli-cations of
recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panⅢguidelines[J].Circulation，2004，110（2）：227-239.
[16]JADE W，WANG J G，HUANG Y N，et al.Secondary prevention of
isch-emic stroke in urban China[J].Stroke，2010，41（5）：967-974. [17]MICHOS E D，ARDEHAL R，BLUMENTHAL R S，et al.Aspirin and
clopidogrel resistance[J].Mayo Clin Proc，2006，81：518-526.
（收稿日期：2020-11-10）
括楼
脑小血管病患者轻度认知损害与高同型半胱氨酸的相关性研究进展
郭凤
[中国科学院大学深圳医院（光明），广东深圳518000]
【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血症可能为脑小血管病（cerebral small vesl dia，CSVD）认知功能损害的独立危险因素。CSVD轻度认知功能损害的发生可能与Hcy水平升高存在极大的相关性。本文从脑小血管病与认知功能损害、同型半胱氨酸、高Hcy与脑血管病轻度认知功能损害相关性和高Hcy 对脑小血管病导致认知功能损害机制等方面对脑小血管病患者轻度认知损害与高同型半胱氨酸的相关性研究进行综述。
【关键词】脑小血管病轻度认知损害高同型半胱氨酸相关性
中图分类号：R4文献标识码：B火箭军大学
文章编号：1672-1721（2021）07-0990-03
DOI：10.19435/j.1672-1721.2021.07.050
脑小血管病（cerebral small vesl dia，CSVD）累及穿支小动脉、毛细血管和小静脉，导致脑白质和深部灰质脑损伤[1，2]。脑小血管病的临床表现主要包括认知功能障碍、睡眠障碍、尿失禁和步态不平衡等。脑小血管病对认知功能障碍的影响较为隐匿，而同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高是认知功能损害、脑血管病及动脉粥样硬化的一项非独立危险因素[2]，且同型半胱氨酸是目前认知功能损害可以有效干预和预防的危险因素。本文对脑小血管病患者轻度认知损害与高同型半胱氨酸的相关性研究进展综述如下。
1脑小血管病与认知功能损害
脑小血管病病因多种多样，其发病非常隐匿，但其病变随着时间在脑实质中积聚，导致认知障碍风险。小血管功能障碍对大脑的影响可通过脑成像来跟踪，与CSVD相关的脑磁共振成像（MRI）最常见的形态学表现包括皮质下梗死、白质高信号和微出血。
脑小血管疾病是造成认知障碍的重要原因。特别是腔隙的数量和白质高强度（WMH）与认知障碍的程
度呈剂量依赖关系[3]，小血管疾病的老年人患血管性痴呆的概率是同龄人的5-25倍；有研究发现相当比例的人皮质下小血管痴呆出现在轻度认知障碍（MCI）之前[4]。另一项研究发现在处理速度和记忆力方面小血管疾病的MCI患者比阿尔茨海默病MCI患者表现得更差[5]。脑血管疾病和阿尔茨海默病同时出现即表现为混合性痴呆。南京大学医学院附属医院徐运教提出，脑小血管病可导致认知功能损害，因其难以治疗，故该病重在预防。
2同型半胱氨酸
同型半胱氨酸是蛋氨酸通过一系列转甲基反应后的产物，Hcy在体内代谢的关键酶是蛋氨酸合成酶（MS）、胱硫醚β-合成酶（CBS）和N5，N10-甲基四氢叶酸还原酶（N5，N10-MTHFR），辅助因子有叶酸、维生素B6等。蛋氨酸异常及关键酶或辅助因子缺乏均可导致血浆同型半胱氨酸升高[6]。
网速提升作者简介：郭凤，女，本科，主治医师。
血浆中Hcy约99％是以二硫化物形式存在的，其中与蛋白结合的Hcy占总量的70％～80％。正常空腹血浆中Hcy浓度为5~15μmol/L，轻度高Hcy血浆中Hcy浓度为16~ 30μmol/L，中度高Hcy血浆中Hcy浓度为31~100μmol/L；重度高Hcy血浆中Hcy浓度为>100μmol/L。Hcy水平与叶酸水平、维生素B12呈
负相关，与肌酐水平、年龄呈正相关，由此可见，改变生活方式和维生素治疗等可使血同型半胱氨酸水平降低[7]。
同型半胱氨酸水平同缺血性卒中患者脑小血管病总体负担的相关性研究表明，按四分位数分组的Hcy水平与腔隙性脑梗死数量、白质病变和扩大的血管周围间隙相关，与脑微出血数量之间无相关性；水平在最高四分位数组的患者与在最低四分位数组的患者相比，更容易发生腔隙性脑梗死、白质病变。故在缺血性卒中患者中，Hcy水平升高可能与CSVD总体负担有关[8]。
3高Hcy与脑小血管病轻度认知功能损害相关性
有研究发现，Hcy引起认知功能损害的主要表现在记忆力、注意力、非言语智力、视空间技能、信息处理速度及执行功能等认知领域的损害[9]。脑小脑血管病是认知功能损害的危险因素之一[10]，高Hcy血症是卒中的重要危险因素之一[11]，因此Hcy可能是认知功能损害的危险因素。有相关研究表明血浆同型半胱氨酸水平每升高5μmol／L，脑血管病风险增高1.9倍[12]；血浆中总的Hcy水平不同程度升高者可使脑血管病发病风险增高3.97倍[13]。血浆Hcy水平升高与认知功能损害（特别是注意功能和额叶执行）的严重程度相关[14]。Hcy水平的升高与瞬时记忆和长期记忆及精细的运动速度下降有关。Sachdev等[14]研究发现血浆Hcy水平与各认知领域（尤其额叶执行和注意功能）评分均呈显著负相关。
4高Hcy对脑小血管病轻度认知功能损害的机制
高Hcy可能通过直接或间接神经毒性机制和对脑血管造成损伤引起脑功能区认知功能的损害。有研究发现，高Hcy可提高神经元对兴奋性毒物敏感性及促进神经元凋亡，进而影响神经传导功能，神经元及其传导功能的改变，进而导致认知功能改变[15]。
同型半胱氨酸水平升高损伤血管内皮细胞，产生氧亚硝酸盐，激活血小板，引起蛋白质Hcy化，血管平滑肌细胞增殖等机制造成脑缺血坏死、脑白质疏松症、脑萎缩等[16]。
也有研究显示高同型半胱氨酸显著降低内皮一氧化氮合成酶（NOS）的免疫活性，并导致内皮损伤；在高Hcy水平下血管内皮细胞易于脱落，中层平滑肌细胞增生，血管壁弹性受到影响，且小板积聚在受损的内皮细胞处，形成血小板栓[17]。
另有研究表明高同型半胱氨酸可损害脑动脉血管对乙酰胆碱的舒张反应，在高Hcy小鼠的颈动脉中超氧阴离子含量高，后者和一氧化氮（NO）产生过氧亚硝酸盐（peroxynitrite），氧亚硝酸盐进一步损害血管内皮[18，19]。
还有研究表明低叶酸膳导高同型半胱氨酸败血症的小鼠，其血凝起始阶段延长[20]。高同型半胱氨酸介导血栓形成的可能机制包括：同型半胱氨酸水平身高激活凝血因子，血小板黏附性增加；抑制C蛋白活化；血栓调节素表达受到抑制等[21]。
同型半胱氨酸增高可导致血管内膜中层增厚，降低血管扩张能力和舒张功能[22]，改变大脑的微循环结构。
同型半胱氨酸与人体内某些蛋白质结合形成蛋白质Hcy 化。血管内皮细胞上的Hcy化蛋白质与其抗体结合，形成抗原抗体复合物。巨噬细胞识别吞噬覆盖抗体的内皮细胞被，造成血管损伤[23]。
近年来，一些学者认为，血管损伤是血管性痴呆（vascular dementia，VD），和阿尔茨海默病（Alzheimer dia，AD）的共同发病机制之一。血管病变是血管性认知功能损害（vascular cognitive impairment，VCI）和AD共同的基础，同时具有AD和血管病因素的患者其痴呆程度更严重[24]。有很多报道显示高Hcy与腔隙性梗死、白质病变和认知功能障碍有关，是动脉粥样硬化的危险因素。高同型半胱氨酸与脑小血管病认知功能障碍是相关的[25]。
总之，高Hcy血症可能为脑小血管病认知功能损害的独立危险要素，CSVD轻度认知功能损害的发生可能与Hcy水平升高有极大的相关性。半胱氨酸和蛋氨酸代谢受阻均可导致高同型半胱氨酸血症，其可促使小血管受损、脑白质疏松、腔隙性梗死、脑微出血、无症状脑梗死等，而这些都是认知功能损害的最主要原因。故同型半胱氨酸水平升高与脑小血管病轻度认知功能损害存在极大的相关性。
参考文献
[1]CHEN X，WANG J，SHAN Y.Cerebral small vesl dia：
neuroimaging markers andclinical implication[J].J Neurol，2018，266（10）：2347-2362.中国的早晨五点钟
[2]蔡婷婷.脑小血管病相关的脑白质疏松症与认知功能障碍的临床刘备摔阿斗
研究[D].新疆医科大学.2018
[3]李衍芳，高鸣，张志超，等.血碱性磷酸酶与脑小血管病患者血管性轻
度认知损害的相关性[J].潍坊医学院学报，2018，40（2）：150-152. [4]MEYER J S，XU G，THORNBY J，et al.Is mild cognitive impairment
prodromal for vascular dementia like Alzheimer’s dia[J].Stroke，2002，33：1981–1985.
[5]ZHOU A，JIA J.Different cognitive profiles between mild cognitive
impairment due to cerebral small vesl dia and mild cognitive impairment of Alzheimer’s dia origin[J].J Int Neuropsychol Soc，2009，15：898–905.
[6]ROFSUM H，SMITH A D，UELAND P M，et a1.Facts and
rocommendations about total homocysteine determinations：an expert opinion[J].Clin Chem，2004，里运河
50（1）：3-32.
[7]SALERNO K R，CASHMAN K D.The role of nutrition in dementia：an
overview[J].Menopau International，2006，12（2）：44-48.
[8]赵然然，罗小兰.同型半胱氨酸水平同缺血性卒中患者脑小血管病
总体负担的相关性研究[J].华西医学，2019，34（4）：394-399.
[9]杜磊，马建华，韩登峰，等.脑小血管病患者非痴呆性血管性认知功
能障碍与血浆同型半胱氨酸、低密度脂蛋白胆固醇水平的相关性研究[J].世界最新医学信息文摘，2018，18（63）：5-7.
[10]朱阿娣，周俊山，张颖冬.脑小血管病患者认知功能障碍与血浆同
型半胱氨酸的关系[J].中华全科医学，2014，12（11）：1745-1747. [11]陈建媚，张旭，茅新蕾.脑小血管病患者轻度认知功能障碍与血浆
同型半胱氨酸、hs-CRP水平的相关性研究[J].中华全科医学，2016，14（2）：203-205.
[12]余招平.脑小血管病的轻度认知损害与同型半胱氨酸的相关性研
究[D].安徽医科大学，2011.
[13]TROEN A，ROSENBERG I.Homocysteine and cognitive function[J].
Semin Vasc Med，2005，5（2）：209-214.
[14]SACHDEV P.Homocysteine，cerebrovascular dia and brain
atrophy[J].J Neurol Sci，2004，226：25-29.
[15]SACHDEV P S，VALENZUELA M J，BRODATY H，et a1.
Homocysteine as a risk factor for cognitive impairment in stroke patients[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2003，15：155-162. [16]刘险峰，张国华.同型半胱氨酸与轻度血管性认知障碍[J].国际脑
血管病杂志，2007，15（10）：762-765.
[17]CHEN C，CONKLIN B S，REN Z，et al.Homocysteine decreas
endothelium-dependent vasore laxation in porcine arteries[J].
SurgRes，2002，102（1）：32.
[18]TIAN X，ZHAO L，SONG X J，et al.HSP27inhibits homocysteine
induced endothelial apoptosis by modulation of ROS production and mitochondrial caspa-dependent apoptotic pathway[J].Biomed Res Int，2016，2016：4847874.
[19]HEYDRICK S J，WEISS N，THOMAS S R，et al.L-Homoeysteine and
Lhomocystine stereospocifically induce endothelial nitric oxide
syntha-dependent lipid peroxidation in endothelial cells[J].Free Redic Biol Med，2004，36（5）：632-640.
[20]EBBESEN L S，CHRISTIANSEN K，INGERSLEV J.Hyperhomocystei-
nemia due to folate deficiency is thrombogenic in rats[J].J Nutr，2003，133（7）：2250-25.
[21]E IKELBOOM J W，LONN E，GENEST J.Homocysteine and
cardiovascular dia：a critical review of the epidemiologic evidence[J].
nn Intern Med，1999，131（5）：363-375.
[22]SEN U，MOSHAL K S，TYAGI N，et a1.Homocysteine-induced
微信怎样注销账号myofibroblast differentiation in mou aortic endothelial cells[J].J Cell Physiol，2006，209（3）：767-774.
[23]FERRETTI G，BACCHETTI T，MOURONI C，et al.Effect of
homocysteinylation of low density lipoproteins on lipid peroxidation of human endo-thelial cells[J].J Cell Biochem，2004，92（2）：351-360.
[24]王拥军.重视血管认知障碍[J].中华内科杂志，2008，47（12）：
969-970.
[25]唐荣盛.脑小血管病患者轻度认知功能障碍与血清尿酸、同型半
胱氨酸水平的相关性研究[D].青岛大学，2019.
（收稿日期：2020-12-19）
高血压脑出血导致认知功能障碍的发病机制研究
李鹏
（菏泽市中医医院，山东菏泽274035）
【摘要】原发性高血压是临床常见的慢性疾病之一，发病机制与多种因素相关，其诱发的心脑血管疾病是导致认知功能障碍的主要原因。高血压导致认知功能障碍的发病机制主要与脑血管重构、血脑屏障破坏、血管内皮细胞功能异常、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、β-淀粉样蛋白血管内沉积以及降压药物的使用相关。本文从上述方面对其发病机制进行论述，有助于更好地指导药物研发及临床应用。
【关键词】高血压认知功能障碍血脑屏障RAAS β-淀粉样蛋白
中图分类号：R4文献标识码：B
文章编号：1672-1721（2021）07-0992-04
DOI：10.19435/j.1672-1721.2021.07.051
原发性高血压是临床常见的慢性疾病之一，在世界各国的发病率高达10%~20%。有相关数据显示，我国成人高血压的患病率为27.9%，高血压患者人数约3亿，每年平均新增高血压患者约为1000万。对于高血压发病机制的研究，主要与遗传因素、肥胖、吸烟、酗酒、食盐的过量摄入、胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotension-aldosterone system，RAAS）的调节等相关[1-5]，现有的研究数据显示，高血压发病机制与巨噬细胞极化、基因调控、RAAS以及交感神经系统激活、中枢神经系统功能失调、肾脏损伤等相关[6]。
高血压的危险性主要体现在其引发的心脑血管疾病。其为导致心脑血管不良事件的主要危险因素之一[7]，并且与认知功能障碍相关[8]。现有数据显示高血压发病与痴呆及阿尔茨海默病（Alzheimer dia，AD）发病存在相关性[9-11]。高血压与认知功能障碍之间的关系引起越来越多的学者的重视，主要侧重于脑血管灌注量、血流量的改变研究。
认知功能是指人脑加工、储存、以及提取信息的能力，主要包括感知、记忆、执行力、想象、思维、语言等，认知功能障碍指的是各种原因导致的大脑存储、加工以及提取信息的能力受损[12]。有数据预测显示，在2050年，全球人口将达到97.25亿，痴呆患病率在1.35%[13]，因而有必要对高血压导致认知功能障碍的机制进行分析。
现有研究证据显示，高血压导致的脑血管结构的改变、血管功能紊乱以及血脑屏障（blood-brain barri
er，BBB）完整性的破坏是认知功能障碍发生的危险因素[12]，RAAS激活、β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）沉积以及降压药物的使用也与高血压脑出血患者发生认知功能障碍相关。本文就高血压导致认知功能障碍的发病机制进行综述如下。
1脑血管重构
脑血管重构在高血压导致认知功能障碍发病方面起到关键作用。有研究证实大脑皮质毛细血管数量减少，基底膜增厚、纤维化以及脑白质改变，会导致脑血管循环异常，致使静息状态下脑灌注量减少，诱发脑调节功能障碍，而脑调节功能障碍
作者简介：李鹏，男，硕士，主治医师。
