糖脂毒性对胰腺β细胞的功能损伤作用及机制
郭莉霞dha有副作用吗
【摘 要】In recent years , major progress has been made towards a better understanding of the cellular and molecular mechanisms of glucolipotoxicity in the beta cell. However, the role of glucolipotoxicity is still debated. In fact , the beta cell's respon to nutrient excess likely reprents a continuum encompassing all stages of beta-cell compensation and beta-cell failure. In that n, some of the early manifestations of glucolipotoxicity should actually be considered as a positive respon. The combination of excessive levels of fatty acids and gluco leads to decrea insulin cretion, impaire insulin gene expression and beta-cell death by apoptosis. Finally , glucolipotoxicity contributes to beta-cell failure in type 2 diabetes. The most recent progress in the molecular mechanisms which glucolipotoxicity induces beta cells mass expansion and function were summarized, and the reciprocity of gluco and fat in development of type 2 diabetes was chiefly explained.%现在关于高糖高脂对胰腺β细胞的毒性机制已经有了明显的进展,但还不完全清楚.实际上,β细胞
响应过量营养物质的过程是一个连续的过程,包括β细胞补偿和β细胞功能失调.在早期,β细胞应对高糖高脂的反应是一个积极主动的过程;而到后期,过量的糖脂会导致胰岛素分泌下降,削弱胰岛素基因表达量,并促进胰岛β细胞凋亡.最终对2型糖尿病的发展有促进作用.综述了近年来细胞水平和分子水平,在葡萄糖存在的条件下,脂肪酸对胰腺β细胞的损伤作用及其机制的研究进展,重在说明葡萄糖和脂肪酸在2型糖尿病发展中的共同作用.葱兰花
【期刊名称】《生物学杂志》
【年(卷),期】2011(028)003
【总页数】4页(P70-73)
【关键词】糖脂毒性;β细胞;损伤;机制
【作 者】郭莉霞
【作者单位】重庆工商大学药物化学与化学生物学研究中心,重庆,400067采石矶
【正文语种】中 文
【中图分类】Q25
关于胰腺β细胞功能失调与糖尿病之间关系的研究已经有 20年了[1]。糖尿病患者最初由于肥胖导致胰岛素抵抗,最终发展成为胰岛素供应不足、胰腺β细胞功能失调、数量减少,进而导致 2型糖尿病的发生[2]。慢性高糖(糖毒性)、慢性高脂 (脂毒性),或是二者皆有(糖脂毒性),都证明对β细胞功能恶化起作用。然而,尽管糖脂毒性的分子、细胞机制已经研究了很多年,但是其在 2型糖尿病中对胰腺β细胞功能的恶化作用仍然具有争议。本文首先说明葡萄糖对脂肪酸代谢的重要影响,继而阐述在葡萄糖存在的条件下,脂肪酸对胰腺β细胞损伤的影响,综述其细胞及分子机制。
1 葡萄糖对脂肪酸代谢的影响
实验证明,高浓度的脂肪酸作用β细胞后,葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)被抑制,胰岛素基因表达降低,β细胞凋亡。而且,重要的是,有些实验指出,脂毒性必须是在葡萄糖水平较高的情况下才能发生,体内也有相似的结果[3]。
葡萄糖可以通过影响脂肪酸在胞内的代谢阻止慢性脂肪酸的毒性作用。Prentki等首先提出
鲍鱼煲汤在胰腺β细胞中,葡萄糖决定脂肪酸的分解[4]。当葡萄糖浓度很低时,脂肪酸经由肉碱棕榈酰基转移酶-1(CPT-1)被转运至线粒体进行β氧化;相反的,当葡萄糖浓度和脂肪酸浓度增高时,胞内过量的葡萄糖进行糖代谢,生成柠檬酸盐,进而生成丙二酰 CoA。一旦β细胞中脂肪酸的合成活性比乙酰CoA羧化酶活性低,丙二酰CoA主要的作用就是去抑制 CPT-1的活性,导致脂肪酸β氧化受阻,胞内长链脂酰 CoA(LC-CoA)大量堆积。堆积的LC-CoA直接或间接地对β细胞功能有损伤作用[5]。导致胞内脂质信号分子如神经酰胺、甘油二酯(DG)、甘油三酯(TG)、磷脂酸 (PA)和磷脂 (PL)的积累。神经酰胺的生成在脂肪酸诱导的β细胞死亡和抑制胰岛素基因的表达过程中起着关键的作用,这在文中将会论述。
2 脂毒性对β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌影响的机制
葡萄糖对脂肪酸代谢的影响会直接或间接地干预胰岛β细胞的功能。反过来,脂肪酸长期作用β细胞会减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌。这是一个恶性循环。其中的机制包括削弱胰岛素的分泌、抑制胰岛素基因的表达[6]及增加胰岛β细胞的死亡。
2.1 削弱胰岛素分泌
2.1.1 解偶联蛋白 2的激活
解偶联蛋白2(UCP2)定位于线粒体内膜上,通过影响线粒体内膜的质子梯度调节线粒体的功能。最初的研究表明UCP2可能调节胰岛素的分泌,并在高糖高脂毒性中起重要作用。
众所周知,脂肪酸可以激活UCP2,UCP2通过解偶联作用导致 ATP合成减少,使 ATP/ADP比值降低。而葡萄糖刺激的胰岛素分泌需要高比值的ATP/ADP,所以一旦脂肪酸促使 UCP2表达增加,胰岛素分泌就会减少。
但是,最近发现在大鼠中敲除 UCP2基因会导致氧化应激和胰岛素分泌的削弱[7]。已有报道提出线粒体UCPs家族具有一种固有的生理功能,即避免超氧化物的产生以及由此引起的损害[8]。这一假设模型为:当线粒体膜电位升高时,超氧化物的产生也升高,而超氧化物又可激活UCP2的内膜质子漏活性,因此导致线粒体膜电位下降,从而以一种反馈回路的方式限制了线粒体超氧化物的产生。在胰岛细胞中,UCP2基因敲除可以增加膜电位,增强超氧化作用。而且β细胞中抗氧化酶的表达和活性调节必需有 UCP2存在, UCP2可以阻碍超氧化物反应[9]。所以,UCP2的激活是β细胞对不稳定营养供应(暴饮暴食)产生生理反应所必需的。
因此,在高糖高脂喂养的啮齿类动物体内或是体外暴露在脂肪酸/糖的β细胞中,UCP2的表达增加,可能是细胞应对过量营养物质或氧化应激的一个防御机制,而不是一个促使胰岛素分泌超级搞笑
减少的有害因子。
2.1.2 蛋白激酶 C的激活
蛋白激酶C(PKC)是 G蛋白偶联受体系统中的效应物,是一种细胞质酶,在非活性状态下游离存在于胞质中,激活后转位为膜结合的酶。当 PKC被激活后,能继而激活细胞质中的靶酶参与生化反应的调控,同时也能作用于细胞核中的转录因子,参与基因表达的调控,调节多种细胞的代谢、生长、增殖和分化。在肝细胞中,PKC与蛋白激酶 A协作磷酸化糖原合成酶,抑制葡萄糖聚合酶的活性,促进糖原代谢。胰腺β细胞中促进胰岛素分泌的调节等。
在糖脂毒性导致的胰岛素分泌的降低作用中, PKC的激活也有可能是相关的一个信号分子。Schmitz-Peiffer小组发现 PKC敲除鼠在高糖高脂喂养时糖耐是正常的,原因是改善了胰岛素的分泌。并且,抑制 PKC的活性能够恢复 db/db鼠胰岛细胞的分泌功能[10]。另外,他们体外实验证明,从 PKC敲除鼠身上分离出来的胰岛细胞可以免受脂肪酸的毒性作用,胰岛素的分泌得到改善[11]。上海篱笆论坛
2.1.3 对胰岛素胞外分泌的影响
很多证据表明,脂肪酸可能改变一个或多个葡萄糖刺激的胰岛素胞外分泌的限速步骤。Kato发现 GTP绑定蛋白 Rab27a的调节器 granuphilin的表达,在胰岛素分泌颗粒定位在质膜上起到关键作用[12]。实验表明,缺乏 granuphilin的小鼠,胰岛素的分泌量增加。当棕榈酸作用胰岛时,granuphilin的表达上调,随之与胰岛素抵抗相关的固醇调节元件结合蛋白-1 c (SREBP1c)上调。这就会抑制胰岛素分泌。
另外,Olofsson等人证明,高浓度糖脂作用胰岛细胞干扰了胰岛素从细胞膜的融合孔释放的过程,此过程处于胰岛素释放的后期[13]。这个发现表明脂肪酸抑制葡萄糖或其他促分泌素影响胰岛素分泌的部分机制是影响胰岛素胞吐作用。
2.2 抑制胰岛素基因的表达
许多研究都发现,高糖高脂作用β细胞将会削弱胰岛素基因的表达[14]。这与影响了胰岛素转录因子PDX1的活性和表达有关。其中发现的细胞信号通路有神经酰胺 -JNK-PDX1-MafA通路、p-ERK1/2-PDX1通路、PASK-PDX1-MafA通路、PASK-C/ EBPβ-MafA通路及内质网 -ATF6通路。
2.2.1 神经酰胺 -JNK-PDX1-MafA通路
脂肪酸影响胰岛素基因表达的机制和削弱胰岛素分泌的机制是不同的。棕榈酸盐和油酸盐都能抑制胰岛素的分泌,但仅棕榈酸盐影响胰岛素基因的表达。这是由于棕榈酸盐能够作为底物合成神经酰胺,神经酰胺激活其作用靶点C-jun N端激酶JNK,通过JNK途径降低了胰岛素转录因子 PDX1从胞浆到胞核的转录,从而削弱了 PDX1和MafA的绑定,最终抑制葡萄糖诱导的胰岛素启动子活性,抑制了胰岛素基因的转录[15]。
2.2.2 PASK-PDX1-MafA、p-ERK1/2-PDX1、PASK -C/EBPβ-MafA通路
Poitout发现棕榈酸盐阻止了葡萄糖诱导的 PASK (Per-Arnt-Sim kina)的应答[16]。PASK是葡萄糖诱导的胰岛素基因转录所必需的。PASK过表达会阻止棕榈酸盐对胰岛素的mRNA和PDX1的mRNA及蛋白表达的抑制作用。另外,腺病毒介导的野生型 PASK过表达增加了胰岛细胞胰岛素mRNA和 PDX1蛋白表达,但没有影响到MafA的表达和与 PDX1的结合活性。
驴友装备另外,Poitout还发现棕榈酸盐增加了min6细胞中葡萄糖诱导的 ERK1/2的磷酸化,同时药理学机制表明在胰岛素分泌细胞中 ERK1/2被抑制可以部分地恢复胰岛素基因的表达。但是,这条途径与 PASK途径关系不是很大,是两条独立的途径。
最近研究发现,一个负向调节胰岛素基因转录的蛋白 C/EBPβ(CAATenhancer-binding proteinβ)在脂肪酸作用β细胞时表达增加[17]。并且在 min6细胞中,当过表达 PASK时,C/EBPβ的mRNA水平明显的增加[16]。这个有可能说明,在高糖高脂毒性条件下,转录因子NFAT(nuclear factor of activated T cells)结合胰岛素启动子的结合部位被 C/EBPβ占据,从而抑制MafA的结合活性[18]。NFAT蛋白复合体的核定位对刺激调节β细胞分化和胰岛素基因的表达是充分必要条件。
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2.2.3 内质网 -ATF6通路、内质网 -IRE1通路
内质网是细胞加工蛋白质的主要场所,对应激极为敏感,其功能紊乱时出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集的状态。在很多研究中都显示出β细胞胰岛素表达受到内质网应激的强烈影响[19]。而且脂肪酸对内质网的应激有促进作用[20]。ATF6是一个负向调节胰岛素基因转录的调节子[21],早期,脂肪酸和糖引起的内质网应激从而促进ATF6支路的活化有可能是一个保护机制,即β细胞通过短暂地抑制胰岛素基因的表达来减少内质网的过度负荷。但是,如果内质网应激进一步发生,细胞则出现凋亡现象,这与影响PDX1的功能[22]及胰岛素mRNA的稳定性有关[23]。
