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（收稿日期：2020-03-25）
OSAHS与脑小血管疾病相关性的研究
王 丹 朱延梅
中图分类号：R743 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2020）11-0719-05
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea
hypopnea syndrome，OSAHS)已被证实为脑梗死、心肌梗死等
多种心脑血管疾病的危险因素，脑小血管疾病(cerebral small
vesl diea，CSVD)是脑血管疾病的又一常见类型。本文对
OSAHS与CSVD相关性分析的研究进展综述。en的拼音
1.OSAHS
OSAHS是由上呼吸道完全或部分阻塞引起的睡眠呼吸系
统疾病，其特征是在睡眠期间反复发作上呼吸道部分或完全塌
陷，随之出现的气流减少通常会导致气体交换的严重紊乱和
睡眠中反复觉醒。OSAHS是心脑血管疾病的独立危险因素[1]。
作者单位：150086 黑龙江，哈尔滨医科大学附属第二医院
通信作者：朱延梅，Email：151****************·综 述·
OSAHS的不良后果很多，如睡眠期间反复出现低氧血症、睡眠片段和睡眠结构改变，如果不加以治疗，将导致白天过度嗜睡、认知功能障碍。
奔跑吧蔷薇流行病学研究表明，OSAHS可引起或促进心血管疾病，如高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常（房颤等）和脑血管疾病[2-3]。据报道，OSAHS增加卒中的风险是其他因素的2~4倍[4]。Barreto等[5]研究，中至重度OSAHS影响了二分之一的缺血性卒中患者，约三分之一的缺血性卒中患者临床表现为唤醒卒中，无论诊断为唤醒卒中或非唤醒卒中，均与OSAHS有显著相关性，且与1年后随访的患者功能预后较差相关。OSAHS与胰岛素抵抗和脂质代谢异常等代谢综合征的组成部分相关，这些均会导致日常工作表现受损以及与健康相关的生活质量下降。年龄、男性、肥胖、家族史、更年期、
颅面畸形以及某些不良嗜好，如吸烟和饮酒等是增加该疾病发病率的因素[6-8]。
2.CSVD猝然长逝
CSVD是由多种病因影响大脑小动脉、微动脉、小静脉、毛细血管的疾病组成，导致的一系列临床、影像及病理改变的综合征。其神经影像学特征包括腔隙性梗死（lacunar infarcts，LIs）、脑白质病变（white matter lesions，WMLs）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、血管周围间隙（perivascular spaces，PVSs）等[9-10]。主要临床表现为卒中症状、认知功能减退、精神障碍、步态异常、尿失禁等[11-12]。由于CSVD是一种进展缓慢的疾病，缺乏特异性诊断标准，目前没有具体的预防或治疗措施来改善这种情况。无症状CSVD的早期发现并及时针对相关病因进行治疗，对于预防未来有症状性脑血管疾病的发生具有一定的价值。研究其机制是减轻认知功能障碍和运动障碍、减少致残和死亡的主要原因的关键[10,13]。
3.腔隙性梗死（lacunar in-farcts，LIs）
LIs在神经影像学中，腔隙是一个圆形或卵圆形、皮质下、充满液体的核，直径在3~15毫米之间，占所有急性缺血性卒中的25%。LIs通常位于基底核、内囊、丘脑、放射冠、半卵圆中心和脑干部位。MRI上T1加权像呈低信号，与脑脊液信号接近，T2加权像呈高信号，有时在Flair上也可表现为高信号，急性LIs在弥散加权成像（DWI）上表现为高信号，在表观弥散系数图上表现为低信号[9，14]。
4.脑白质病变（white matter lesions，WMLs）
WMLs在老年人中非常常见，被认为是CSVD的典型症状。WMLs的症状是潜移默化的，如认知障碍、痴呆和抑郁[10]。影像学上通常对称分布于包括脑桥和脑干在内的白质内，也见于深部灰质内。在MRI的T2加权像或Flair上，它们对正常大脑呈高信号，根据发育阶段和严重程度，可能呈斑片状或融合状。WMLs的形成可能是多因素的，低灌注、静脉病变和血-脑脊液屏障损伤可能在WMLs的发生、发展中起重要作用，并相互作用，但其中哪一个是关键的初始因素尚不清楚[14]。
5.脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）
CMBs是指由血管周围聚集的含铁血黄素沉积物引起，这些沉积物是淀粉样血管病或小动脉硬化中的小血管病灶。在MRI上表现为可见的小而均匀的低强度病变（直径一般为2~5 mm，但最大可达10 mm）。大多数CMBs是无症状的，它们可以在健康成人身上发现，在顺磁敏感的序列如磁敏感加权成像（susceptibi lity weighted imaging，SWI）上表现为小的散在低信号[9,14]。
6.血管周围间隙（perivascular spaces，PVSs）
PVSs也被称为Virchow-Robin（V-R）间隙，是与常见血管走行一致的充满液体的间隙，当血管通过灰质或白质病变时，这些空间遵循血管的典型走向，沿着包括动脉、小动脉、静脉和小静脉在内的贯
穿动脉的路径，在不同的成像平面下，所有序列的病灶呈线状、圆形或卵圆形，直径一般小于3 mm。通常位于基底神经节和半卵圆中心，被认为与脑间质液和代谢废物清除机制有关，被称为原淋巴或淋巴系统[15-16]。其MRI上T1加权像上呈低信号、T2加权像上呈高信号，Flair
图像上呈低信号，以区别于LIs(直径一般大于3mm，Flair上表现为中心脑脊液样低信号，周边围绕环状高信号)[17-18]。7.OSAHS与CSVD相关性研究
近年来，OSAHS与CSVD的相关性分析成为热点研究领域，OSAHS与LIs相关性研究,Huang等[19]发现，OSAHS患者中CSVD的WMLs、LIs、PVSs三种神经影像学分类出现更为普遍。Chokesuwattanaskul等[20]一项系统回顾和荟萃分析研究也发现，OSAHS患者与LIs之间存在显著相关性。然而Song等[21]研究则发现，与对照组相比，中至重度OSAHS与CSVD的多项指标呈正相关，包括WMLs、CMBs和PVSs，但与LIs无关，作者在文中分析与LIs无关的原因可能是受年龄或高血压等其他较强的干预变量的影响，且样本量较小，可能对结果造成偏倚。另有Del等[22]亦发现OSAHS与LIs无关，因此需要进一步研究明确二者关系。
OSAHS与WMLs相关性研究
目前分析OSAHS与WMLs相关性的研究较多。Del等[22]在以人群为基础的研究中得出结论，呼吸暂停低通气指数（Apnea Hyponea Index，AHI）≧15的OSAHS患者发生中度至重度WMLs的可能性几乎
是AHI <15的OSAHS患者的四倍，但与CSVD的其他神经影像学特征(即LIs和CMBs)无关，作者强调这一结论与人口统计学特征和心血管风险因素无关，并提示OSAHS与血管起源的弥漫性皮质下脑损伤有关，而与局灶性病变无关。Chokesuwattanaskul等[20]一项系统回顾和荟萃分析纳入4335例患者参与观察性研究，发现与非OSAHS患者相比，OSAHS患者与WMLs显著相关（OR值为2.31，95%CI：1.46~3.66)。同时Hyun等[23]横断面分析研究在既往未诊断心血管及神经系统疾病的503例中老年人中发现，与无OSAHS患者相比，中至重度OSAHS患者WMLs存在显著相关(OR值为2.08, 95%CI：1.05~4.13)，还观察到中至重度OSAHS的患病率较高，与WMLs的增加有关，因此作者认为中至重度OSAHS是中老年人群WMLs的独立危险因素，早期识别和治疗OSAHS可以降低卒中和血管性痴呆的风险。OSAHS与CMBs相关性研究
Koo等[24]一横断面观察研究表明，中至重度AHI与OSAHS患者中CMBs的存在呈正相关(OR值为4.51，95%CI：1.40~14.58)，作者调整了CMBs的潜在混杂因素，如年龄、高血压和心血管疾病的存在，并控制其他变量后，CMBs数量与OSAHS严重程度仍呈正相关（r=0.585），即AHI越高，CMBs 越多，作者认为中度至重度OSAHS可以是CMBs的独立预测因子。然而Chokesuwattanaskul等[20]一项系统回顾和荟萃分析研究发现，CMBs的发现与OSAHS之间缺乏相关性（OR值为2.15，95%CI：0.64-7.29)，但作者在文中阐明CMBs与OSAHS 之间缺乏相关性可能是由于用于检测CMBs的神经影像学技术的敏感性较低，研究中都使用梯度回波（gradient echo，GRE）序列，而不是目前推荐用于鉴别CMBs的更敏感的SWI序列[25]，因此仍需进一步研究和探索二者的关系。
OSAHS与PVSs相关性研究
OSAHS与PVSs的关系亦说法不一。Huang等[19]研究发现，与对照组相比，OSAHS与CSVD的PVSs存在相关，且发现
在基底神经核和半卵圆中心部位的PVSs增大明显，PVSs容积与呼吸暂停低通气指数（AHI）值呈正相关（r = 0.63），并提示PVSs增大可能导致认知功能障碍，且重度OSAHS患者认知功能障碍明显。但Del Brutto等[26]一项基于338例受试者的横断面研究，虽然发现睡眠效率低下与基底节PVSs增大有显著相关性（OR值为1.68;95%CI:1.01~2.79)，然而却未发现OSAHS严重程度和PVSs扩大之间存在相关性。因此也需要大量的研究来证实两者的相关性。
8.OSAHS与CSVD相关性的可能机制
OSAHS与CSVD有共同的危险因素[27、28]，如年龄、高血压、糖尿病和吸烟等，且两者均与认知功能障碍相关。OSAHS与CSVD之间的关系由于其潜在的CSVD的危险因素与OSAHS 相关而变得复杂，推测OSAHS与CSVD之间的联系包括低氧、血管内皮功能障碍、氧化应激、交感神经激活、低灌注和再灌注、神经炎症和高凝状态[4,29-31]等。
低氧、血管内皮功能障碍、氧化应激和交感神经激活机制OSAHS发作会直接导致不同程度的间歇性低
氧和相关的血流动力学改变，大约三分之二既往无卒中病史的高血压患者有中至重度OSAHS[29，32]，间歇性低氧是OSAHS的标志。一项荟萃分析显示，中至重度OSAHS与血管内皮功能障碍相关，其机制可能是低氧可增加活性氧的产生，活性氧可损伤生物分子，改变细胞功能，进一步增加氧化应激反应，导致一氧化氮生成减少，从而导致血管内皮功能障碍[33]。慢性间歇性低氧及氧化应激反应可以诱导交感神经激活，影响睡眠期间和清醒期间的心率和血压。从一项纳入703例成年人的基于人群的横断面研究（OR值为1.49,95%CI：1.02~2.18)中观察到，夜间血压高的血压正常成年人患WMLs的风险明显提高。当这种夜间高血压与中至重度OSAHS并存时，风险更大[34-35]。
Yaffe等[36]报道了患有OSAHS的平均年龄在82岁的老年妇女与年龄相仿的对照组相比发生认知障碍的风险增加，作者认为认知能力下降与低氧血症有关，而不是睡眠碎片或睡眠持续时间。另有Kerner 等[31]研究发现OSAHS可通过间歇性缺氧启动或增强CSVD导致认知功能障碍的发展或恶化，所以早期认识和应用持续气道正压通气（CPAP）治疗可改善OSAHS患者的认知功能，预防痴呆[37]。
Jangsup等[38]发现OSAHS患者心率变异性失调，反复的呼吸暂停发作导致交感神经的过度激活，可能是OSAHS患者发生WMLs的病理生理机制之一。另有一项研究支持这点[39]。以上所有这些病理生理过程直接或间接地对血管内皮组织造成损伤，导致随后的脑血管疾病。
低灌注和再灌注机制
低灌注和受损的脑血管舒缩反应导致CSVD的发生或发展。低灌注和再灌注可导致血-脑脊液屏障受损，血-脑脊液屏障高渗透性可导致突触可塑性改变、神经元损伤和CSVD 恶化。OSAHS可能启动或增强CSVD和血-脑脊液屏障高渗透性的病理过程[31，40]。OSAHS患者脑血管自动调节功能受损、血管内皮功能障碍，可进一步加重慢性间歇性低氧引起的脑低灌注[41]。每一次呼吸暂停后的再灌注通过激活氧化应激反应和神经炎症途径导致进一步的脑损伤[42-43]。因此OSAHS治疗可改善脑微血管灌注，减少血管炎症反应，从而可减少进一步的脑微结构损伤[40]。
OSAHS与炎症和高凝状态机制
现证实OSAHS本身发病主要与炎症相关或是炎症所致[46]，炎症反应的激活可能有助于CSVD的发生[44]。一些研究表明，OSAHS中的间歇性低氧和复氧导致氧化应激和活性氧产生，可能导致慢性炎症、血清C反应蛋白或其他炎症标志物如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8水平升高，这可能有助于OSAHS患者CSVD 的发展[45-46]。OSAHS也被证明与凝血系统存在相关性，Hong 等[47]研究发现，AHI水平与代表外源性凝血途径功能的凝血酶原时间（PT）水平相关，与无OSAHS的患者相比，重度OSAHS患者的凝血水平可能升高，尤其是PT的长度，同时CPAP可降低过度的凝血活性、血小板功能、提高纤溶能力，这也可能是OSAHS心脑血管并发症增加的一个促进因素[48]。以上机制尚不明确，需要进一步分析验证。
小 结
OSAHS是一种常见呼吸睡眠疾病、可以预防和治疗的疾病，CSVD亦是常见病，可见于正常人，且不被重视，OSAHS 与CSVD的关系可能是双向的。现有推测OSAHS与CSVD之间的联系包括血管内皮功能障碍、低氧、低灌注和再灌注、氧化应激、神经炎症和高凝状态等，但目前仍缺乏全面研究评估两者之间的关系，综上所述可知，OSAHS与CSVD相关性分析的众多研究结论尚不一致，这可能与样本量小，研究方法差异等相关，需要大量实验加以验证，从而在疾病早期阶段识别和防治OSAHS与CSVD，今后需要进一步的研究来确定OSAHS的治疗是否可以阻止CSVD的进展，这将有巨大的临床意义和科学发展前景。
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脑微出血研究现状
韩百超 钟 镝 李国忠
中图分类号：R743.32 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2020）11-0723-04
作者单位：150001 黑龙江，哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科
通信作者：李国忠,Email:******************·综 述·
脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs）是脑小血管发生病变、血液渗漏出血管、含铁血黄素沉积在血管周围的一种病理状态，是脑小血管病的一种类型[1].在影像学上，脑微出血的定义为磁敏感加权像（susceptibility-weighted imaging, SWI）上圆形或卵圆形，直径≤5mm的低信号病灶。目前认为脑微出血可引起多种临床表现，尤其是引起认知障碍、脑卒中、增加卒中后抑郁的风险。本文对脑微出血的流行病学、发病机制、危险因素以及临床表现加以综述。
轻音乐背景音乐大全1.流行病学
在临床中，CMBs并不少见。CMBs的检出率可因影像学水平、人群年龄、病理状态、人种的不同而有所不同。早在2009年就有国外学者在文章中指出普通人群中CMBs的检出率为4.7％~23.5％[2]，随着影像学的发展，CMBs的检出率有所增加，有研究提出CMBs在一般人群中检出率可达30%[3]，在≥80岁的人群中为38.3％[4]。在不同的病理状态下患者CMBs检出率有所不同：在缺血性卒中患者中CMBs的检出率为35%~71%，出血性卒中为50%~80%[5]，心房颤动患者中为30.5%[6]，认知功能障碍患者中为15.3％[7]。不同人种之间，亚洲人群CMBs发病率约为4.6%，非亚洲人群的发病率约为5.3%[8]。2.发病机制
CMBs的发病机制暂无明确结论。目前认为CMBs的发生包含两种可能[9]：①脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）；②高血压性微血管病变，脑淀粉样血管病是β淀粉样蛋白沉积在血管壁，引起血管损伤，病变血管主要包括皮质小血管、微血管及毛细血管等，高血压性微血管病变，主要引起脑微血管硬化、脂质沉着及纤维素样坏死，主要发生于皮质及软脑膜血管[10]。除上述可能外，还有学者认为血管内皮功能障碍和炎症因素也具有促进CMBs发生发展的作用[11]。
3.危险因素
CMBs的病因尚不十分明确，但在较多的研究普遍认为CMBs的危险因素主要包括高龄、高血压、血脂
水平和使用他汀药物、脑血管淀粉样变性、抗栓治疗以及基因的多态性等。
高龄人群发生CMBs的风险要高于低龄人群。研究表明，年龄每增加1岁，发生CMBs的风险可增加3%[12-13]。有学者得出结论：随着年龄的增加，CMBs发生风险随之增加，可能的机制是老年人发生动脉硬化的概率更高，小血管内皮易发生损害，最终导致CMBs的发生[14]。
有研究发现高血压是CMBs的独立危险因素，较高的血压变异更加促进CMBs的发生[15]，而且发现血压越高，CMBs病灶数量可能越多[16]。高血压引起CMBs的部位主要是大脑中动脉和大脑后动脉供血区域，尤其是大脑深部及幕下部位[17]。高血压引起CMBs的病理机制与高血压性脑出血类似，高血压使
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（收稿日期：2020-04-29）
