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(收稿日期"020-05-25)
和厚朴酚滴丸的制备与体外溶出度研究
刘骁虎，杨静（武汉市红十字会医院药剂科，武汉430015）
摘要：目的@聚乙二醇4000（PEG4000）为基质制备和厚朴酚'滴丸，并考察其体外溶出度"方法通过f
g机制备和厚朴酚■滴丸，以滴制温度（X】）、冷凝温度（X2）和滴距（X3）作为考察因素，以和厚朴酚滴丸的成型率（Y）作为评价指标，通过Box-Behnken 效应面法优化3个因素对和厚朴酚滴丸成型率的影响，确定和厚朴酚滴丸的制备参数；并比较和厚朴酚滴丸与原料药的体外溶出速率°结果经Box-Behnken效应面法统计分析显示，滴制温度、冷凝温度和滴距对和厚朴酚滴丸的成型率具有显著性影响（P V0.05），最终选择和厚朴酚滴丸的制备参数为：滴制温度为80f，冷凝温度为8f，滴距为8cm，制备的和厚朴酚滴丸成型率较高，可显著提高和厚朴酚的体外溶出速率°结论经Box-Behnken效应面法优化得到和厚朴酚滴丸的制备工艺参数，成型率高，工艺稳定°
关键词：和厚朴酚；滴丸；Box-Behnken效应面法；成型率；溶出速率
DOI：10.3969/j.issn.1004-2407.202101018
中图分类号：R94文献标志码:A文章编号：10042407（2021）01-0086-04
Preparation and("vitro dissolution of Honokiol Dropping Pills
LIU Xiaohu,YANG Jing(Department of Pharmacy,Red Cross Hospital of Wuhan,Wuhan430015,China)
Abstract:To prepare Honokiol Dropping Pills with PEG4000as matrix,and to investigate the dissolutio
n in vitro.
The Honokiol Dropping Pills were prepared by a dropping machine,and the dropping temperature(X】)?condensation temperature(X2)and dropping distance(X3)were taken as factors.The forming rate(Y)of Honokiol Dropping Pills was ud as the evaluation index.The effect of the3factors on the forming rate of Honokiol Dropping Pills was evaluated by Box-Behnken effect surface method.The in vitro dissolution rate of Honokiol Dropping Pills and the active pharmaceutical ingredients(API)was compared.The statistical analysis of the Box-Behnken effect surface method showed that the dropping temperature,the con-densa t e t e mpera t u re and t h e dropping dis t a nce had a significant effec t on t h e forming rate of t h e Honokiol Dropping Pills(3V 0.05).The final preparation parameters of Honokiol Dropping Pills were as follows:t he dropping t e mpera t u re of80f,condensation temperature of8f,and dropping distance of8cm.The forming rate of Honokiol Dropping Pills was high,which could significantly increa the in vitro dissolution rate of honokiol.In this study,the Honokiol Dropping Pills designed by Box-Behnkene f ectsurfacemethodhavehighformingrateandhighstability.
Key words:honokiol；dropping pills；Box-Behnken effect surface method；forming rate；dissolution rate
和厚朴酚是从木兰科植物厚朴中提取得到的一种联苯二酚类化合物。文献报道［12*，和厚朴酚具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗肿瘤、抑制血糖以及中枢神经系统保护等药理活性+目前临床上使用含有和厚朴酚成分的口服丸剂治疗胃胀痛等疾病［*。但由于和厚朴酚水溶性较差（约为39mg•L A1）4，致使口服生物利用度较低，近年来国内外研究人员进行了大量的研究工作，如将和厚朴酚制备成纳米粒［*、固体分散体6、纳米混悬剂［7*、胶束［*和自微乳化给药系统［*等新剂型+本研究将和厚朴酚制备成滴丸剂，并经实验设计优化得到最佳制备工艺参数，为和厚朴酚口服给药提供新思路+
1仪器与材料
1.1仪器DwjP-rn小批量多功能滴丸机（烟台博鑫制药机械有限公司）；日立Chromaster高效液相色谱系统（5110型泵，5210型自动进样器，5310型柱温箱，5420型紫外可见检测器，日本日立公司）；FA1004型电子天平（天津市精拓仪器科技有限公司）;RC-8HD溶出试验仪（天津市精拓仪器科技有限公司）+
1.2材料和厚朴酚原料药（西安小草植物科技有限公司，质量分数为98.5%）；和厚朴酚对照品（质量分数为99.3%，批号110730201614，中国食品药品检定研究院）；聚乙二醇4000（PEG4000）和聚乙二醇6000（PEG6000），均购于湖南九典制药股份有限公司；聚氧乙烯单硬脂酸甘油酯（S-40）和泊洛沙姆188（F68），均购于巴斯夫公司；二甲硅油（西安天正药辅有限公司）；液体石蜡（西安晋湘药用辅料有限公司）+ 2方法与结果
2.1和厚朴酚滴丸的制备及成型率计算取和厚朴
酚原料药，经气流粉碎机粉碎得到和厚朴酚微粉，经测定粒径，D90为10.6y m,D50为4.3y m,D10为0.6“m，备用；称取一定量的基质加入到DWJP-m小批量多功能滴丸机中，按照设定的温度加热使其完全熔融，保持恒温；称取一定量和厚朴酚微粉加入到基质熔融液中，搅拌20min使其分散均匀；设置滴定距离和冷凝液温度进行滴制；收集和厚朴酚滴丸，吸净冷凝剂，即得。每组实验均滴制约500粒滴丸，筛选外观圆整光滑的滴丸并计数，计算成型率。成型率=圆整光滑的滴丸数量j全部滴丸数量X100%+美甲贴甲片教程
2.2制备工艺考察
2.2.1滴丸基质种类筛选本研究采用水性基质制备和厚朴酚滴丸，固定基质与药物质量配比为5:1，滴制温度为80f，滴距为8cm，冷凝液（二甲硅油）温度为8f，分别选择S-40.PEG4000.PEG6000和F68为基质和朴滴丸，滴丸的率
为评价指标，考察不同基质种类对和厚朴酚滴丸成型率的影响。实验结果表明，以PEG4000作为基质制备的和厚朴酚滴丸成型率最高，达到了92.5%，且在实验操作过程中发现PEG4000易熔融，黏度较低，制备的滴丸硬度适中，外观较好［10］，因此本研究采用PEG4000作为和厚朴酚滴丸的基质+
塞浦路斯
2.2.2冷凝剂种类筛选水性基质制备的滴丸常用的冷凝剂主要分为二甲硅油和液体石蜡2种匚11*。本研究PEG4000为滴丸基质，固定基质与药物质量配比为5:1，滴制温度为80f，滴距为8cm，冷凝温为8f，择二硅和体石为和朴滴丸，滴丸的率为指，考和朴滴丸率的响。实验结果表明，以二甲硅油作为冷凝液制备的和厚朴酚滴丸成型率（92.5%）明显高于液体石蜡（65.4%），这可能是由于二甲硅油黏度较大，表面张力小，有利于滴丸的成型。因此，本研究采用二甲硅油作为冷凝液制备和厚朴酚滴丸+
2.2.3基质与药物配比筛选以PEG4000作为滴丸基质，固定滴制温度为80f，滴距为8cm，冷凝液温度为8f，分别选择基质与药物质量配比为4:1, 5：1,6：1,7:1,8:1制备和厚朴酚滴丸，以滴丸的成型率作为评价指标，考察基质与药物不同配比对和厚朴酚滴丸成型率的影响。实验结果表明，基质与药物配比较低时，滴丸成型率低，硬度差，易黏连；而基质与药物配比较高时，滴丸成型率高，硬度好，但存在载药量小、服用量大、成本增高等问题+综合上述原因确定基质与药物质量配比为6:1+
2.2.4滴制温度筛选以PEG4000作为滴丸基质，固定基质与药物质量配比为6:1，滴距为8cm，冷凝
温为8f$择滴温为70758085$ 90f和朴滴丸$滴丸的率为
指$考滴温和朴滴丸率的
响+实验结果表明，滴制温度偏低，滴制困难，滴丸易出现拖尾现象，成型率低；而滴制温度偏高，滴丸冷却不足，易黏连，硬度不佳，滴丸成型率低，因此需要对滴制温度作进一步考察+
2.2.5冷凝温度筛选以PEG4000作为滴丸基质，固定基质与药物质量配比为6:1$滴温为80 f，滴距为8cm，分别选择冷凝液温度为6,8,9,10 f制备和厚朴酚滴丸，以滴丸的成型率作为评价指$考温和朴滴丸率的
响+实验结果表明，冷凝液温度过低或过高时，液滴冷凝过快，滴丸未来得及收缩已完全凝固，滴丸不圆整，成型率均偏低；滴丸冷却不足，易黏连，滴丸成型率低，因此需要对冷凝液温度作进一步考察+
2.2.6滴距筛选以PEG4000作为滴丸基质，固定基质与药物质量配比为6:1$滴温为80f$
凝液温度为8f，分别选择滴距为6,7,8,9,10cm制和朴滴丸$滴丸的率为指$考
察不同滴距对和厚朴酚滴丸成型率的影响。实验结果表明，滴距太小，液滴未收缩便进入冷凝液，滴丸成型不佳；而滴距太大，液滴易撞击形成扁平状或被跌散而产生细粒，成型率降低，因此需要对滴距作进一步考察+
乳腺保养2.3实验设计
2.3.1Box-Behnken效应面法优化滴丸工艺参数
根据单因素实验筛选结果，选择影响和厚朴酚滴丸成型率的3个工艺因素：滴制温度（X i），冷凝温度（X2）和滴距（X3）作为考察对象，通过Box-Behnken效应面法优化和厚朴酚滴丸的工艺参数［1213］。因素水平见表1，实验结果见表2+
感恩歌表1Box-Behnken效应面法因素水平
Tab1ThevariableslevelinBox-Behnkenexperimentdesign 因素
水平
低（一1）高（+1）
X i，滴制温度/f7090
X2，冷凝温度/f610
X3，滴距/cm610
牛腩炖西红柿
2.3.2方差分析与评估使用Box-Behnken实验设计软件对表2数据进行统计分析，结果见表3+模型P=0.
0252<0.05，失拟项P=0.6335>0.05，表明模型具有较高的拟合度和可信度，能够对影响和厚朴酚滴丸成型率的3个制备工艺参数做出准确预测+经拟合得到的二次多项式拟合方程为：Y=93.93+ 446X1+184X2A175X3A070X1X2+3.93X1X3
+0.42X2X3—8.92X】2—8.67X22A4.24X32(R2= 0.9230)。
表2实验设计及结果
Tab2The experiment design and results
编号
X i,
滴制温度/°c
X2,
冷凝温度/°c
X3,
滴距/cm
Y,
成型率/%
18061077.5 2708685.7 3801010846 49068829 58088949 6808893.6 7808893.3 89081083.7 97081070.8 10806678.3 119010882.6 128010683.7 13908682.9 14706868.7 157010871.2表3方差分析结果
Tab3Results of ANOVA
来源平方和平均值F3
模型838.5593.17 6.6600.0252 X115931159.3111.3900.0198 X227.0127.0110.4600.0218 X3245024.508.3600.0304 X1X2196 1.967.1400.0373 X1X361.6261.62 6.4100.0449 X2X30.720.720.0520.8292 X1229356293.5620.9900.0059 X2227733277.3319.8300.0067 X3266.4366.43 4.7500.0812残差69.9413.99
失拟项685022.83 2.5600.6335残差 1.450.72
总和90849
通过绘制滴制温度、冷凝温度和滴距对和厚朴酚滴丸率的效图，以便直观3|备参滴丸率的，结果见图1+
%
、>
^
定<
图1滴制温度（X1）、冷凝温度（X2）和滴距（X3）对滴丸成型率（Y）影响的效应面图
Fig1The e f ect surface diagram of the e f ect of dropping temperature(X1)，condensationtemperature(X2)anddropdistance (X3)ontheformingrate(Y)ofdroppingpi l s
由表3可知，滴制温度（X】）、冷凝温度（X2）和滴距（X3）的3值分别为0.0198,0.0218,0.0304，均小于0.05，表明滴制温度、冷凝温度和滴距对滴丸成率具有；由图1，和厚朴酚滴丸！率滴制温度、冷凝温度和滴距的现'的趋势+
2.3.3参与验证基于滴制温度、冷凝温度和滴距与和厚朴酚滴丸成型率之间的联系，本研究要求滴丸的成型率高于90%，经Box-Behnken实综合得到滴制温度、冷凝温度和滴距与滴丸率的最佳滴参空间，在设计空间内任参的滴丸率均高于90%，为了验证的可靠性，选取滴制温度为80°C、冷凝温度为8°C、滴距为8cm进行重复3批实验，测定滴丸率，并与值比较+结果，制备的3批滴丸率为95.3%士1.3%，值为94.0%，实测值与值接近，误差小于5%，说明构建的较为、可靠+
2.4体外溶出测定采用转篮法测定和厚朴酚滴丸的体外溶「⑷，溶出介质为0.1mol・L-1酸溶液（含5g・L—1吐温20），体积为500mL，水浴温度为37f，转速为100r・min-1，定的时间点取5mL溶出介质，并过0.45ym微孔滤膜，续滤液释照HPLC法「】5*检药物含量，计算和厚朴酚累积溶；同样按照上述方法测定和厚朴酚原料药的体外溶，间-累积溶为横
#=6)波斯波利斯
Fig.2In vitro dissolution profiles of Honokiol Dripping Pills and honokiol API(n=6)
由图2可知，和厚朴酚原料药在10,20,30,60 min的溶出度依次为14.2%,26.8%,37.5%, 56.7%，原料药溶率较为缓慢；而和厚朴酚滴丸
10$20$30$60min的溶依为653%$ 89.4%,95.7,98.4%，分别是和厚朴酚原料药的4.6,3.32.6,1.7倍，表明和厚朴酚滴丸能够显著提高药物溶出速度。
3讨论
滴丸剂是指将药物与基质经加热至熔融状态后滴溶的中
隋朝疆域图
成的剂。滴丸剂具有生物利、药效：快、携带方便、生产便和生产
势「16「17*，目研发上市了多种滴丸剂产品「18「19*+滴丸的率受到处方因素及素的，尤其素对滴丸的率更明显+本研究通过素考察了滴丸基质和剂、基质与药物配比、滴制温度、冷凝温度和滴距素对和朴酚滴丸率的，在固定滴丸基质、冷剂、基质与药物配比3处方素的$
通过Box-Behnken效应面法优化得到和厚朴酚滴丸的最优制备工艺参数，并经3批证了在该
参 定地生产率较高的和厚朴滴丸+体外溶结果，和厚朴酚滴丸中药物溶率较快，起效的目的+
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(收稿日期：2020-05-05)
