⽣物相关性溶出度⽅法研究进展
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⽣物相关性溶出度⽅法研究进展
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中国现代应⽤药学 2018 年1⽉第35卷第1期
作者
缪慧，阮昊，陈悦，洪利娅
浙江⼯业⼤学化⼯学院，浙江省⾷品药品检验研究院
摘要
综述具有⽣物相关性的溶出度⽅法，以通过理想的体外溶出试验预测体内药动学过程。
近年来，研究表明在⽣物相关性溶出介质中选择合适的溶出装置进⾏溶出试验得到的溶出曲线能较好地反映其在体内的溶出⾏为，计算机模拟软件可为建⽴合理的体外溶出度⽅法提供指导和依据。
通过采⽤合适的⽣物相关性溶出介质、溶出装置，结合计算机模拟软件可建⽴A 级⽔平的体内外相关性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC)，可能代替⽣物等效性研究。
关键词
⽣物相关性溶出介质；溶出装置；计算机模拟软件；
正⽂
体内外相关性溶出度是⼀种模拟⼝服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外实验⽅法。
美国FDA1997 年颁布的《⼝服速释制剂体外溶出试验指导原则》中阐述药物进⼊⾎液循环由以下3 个因素决定：①主成分从药物制剂中释放出来(决定性)；②主成分在⽣理环境下的释放与溶解(决定性)；③主成分在胃肠道的渗透性(⾮决定性)。
可见药物在体内的⾎药浓度变化与主成分的溶出速率密切相关。溶出度被各国药典⼴泛⽤于⼝服固体制剂质量评价，成为药品质量的关键检验项⽬。
然⽽传统的溶出介质(⽔、pH 1.2 的盐酸溶液、pH 4.0 与pH 6.8 的缓冲液)和溶出装置仅反映了胃肠道中的pH 值和简单模拟胃肠道运动，不能体现⼈体内真实复杂的动态⽣理环境。为达到体内-体外相关性要求，⼈们尝试建⽴模拟药物在胃肠道中崩解和溶出的体外溶出度实验⽅法。
研究者们通过对胃肠道⽣理环境的研究设计了具有⽣物相关性的溶出介质和接近胃肠道真实运动的溶出装置，药物在此类溶出介质和装置中试验得到的溶出曲线能较好预测药物在体内的溶出⾏为。
近年来，随着计算机模拟技术的迅猛发展，采⽤计算机模拟软件可⼀定程度上判断体外溶出实验条件是否具有体内相关性。
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⽣物相关性溶出介质
少先队大队委竞选演讲稿近年来，随着对药物崩解和溶出影响因素及对胃肠道⽣理环境认识的加深，⼈们尝试设计⼀种与⼈体胃肠道⽣理环境相
近年来，随着对药物崩解和溶出影响因素及对胃肠道⽣理环境认识的加深，⼈们尝试设计⼀种与⼈体胃肠道⽣理环境相似的溶出介质(⽣物相关性溶出介质)，在此介质中进⾏溶出度实验得到的溶出数据能有效预测药物在⼈体内的崩解溶出过程。
1.1影响药物溶出的因素
溶出速率可以定义为在标准的液-固界⾯、温度和溶出介质条件下，固体制剂在单位时间内溶解的活性成分的量。
1897 年，Noyes 等提出的Noyes-Whitney ⽅程[1]是对溶出速率的传统数学表达式。之后Underwood 和Cadwallader[2]对其进⾏了修订，公式如下：dw/dt=kS(Csat-Csol)，其中，dw/dt-溶出速率；k-溶出常数；S-固体表⾯积；Csat-饱和溶液浓度；Csol-溶液浓度。
研究表明[3]，药物的电离性、亲脂性和晶型堆积对其在溶出介质中的溶解度有影响。此外，胃肠道的条件会影响药物的溶解度。
对于亲脂性药物，脂肪⽔平和胆汁盐浓度会很⼤程度上影响溶出速率[4]。
溶出介质的渗透压、pH 值、缓冲容量、表⾯张⼒、黏度均是影响药物溶出的重要因素[5]。
因此，在溶出实验中，药物在溶出介质中的溶解度应尽可能接近在⼈体胃肠道中的溶解度。
1.2⽣物相关性溶出介质
近年来， Kalantzi 等[6]在研究进⾷后胃液组成的基础上采⽤⽜奶等设计了模拟进⾷后胃液的介质(FeSSGF)。
Marques 等[7]考虑了缓冲容量、胆汁盐、胰液、表⾯张⼒、渗透压和肠液体积对药物溶出崩解的影响，设计了模拟空腹状态下肠液的介质(FaSSIF)。
马来酸在pH5.4~6.5 内具有适当的缓冲容量，且更接近⼈体⽣理渗透压，故Jantratid 等[8] ⽤马来酸缓冲盐代替磷酸⼆氢钠缓冲盐，并保持FaSSIF 中⽜磺胆酸钠浓度不变，降低卵磷脂浓度，设计了FaSSIF-V2。
结果表明，FaSSIF-V2 对中性药物在体内溶解的预测更准确；对于可电离化合物，两者差异不⼤[9]。
为了更好模拟⽤餐后⼩肠内的环境，Galia 设计了模拟进⾷后肠液的介质FeSSIF[10]。
基于Porter 等[11]总结的体内数据，Jantratid 等[8]对FeSSIF 进⾏优化，加⼊了脂类⽔解产物，此类物质能与胆汁⼀起提⾼难溶性药物的溶解度，另外减少⽜磺酸胆酸钠和卵磷脂浓度，降低渗透压摩尔浓度及缓冲量，设计了FeSSIF-V2 。
FaSSGF 、FeSSGF 、FaSSIF 、FaSSIF-V2、FeSSIF、FeSSIF-V2的组成见表1
相⽐之前⽤于控制药品质量所采⽤的溶出介质，此类介质能更好地反映胃肠道⽣理环境对药物释放产⽣的影响。
进⾷后胃肠道的⽣理环境会随着时间的推移不断发⽣变化。在空腹状态下[12]，胃中pH 为1.7，⽤餐后缓慢升⾄5.4。
滑步
⾷⽤标准固体餐后胃中pH上升为6.7，2 ⼩时后降回1.7；与胃相反，⼗⼆指肠内空腹时pH 为6.1，进⾷后降为5.4。
随着⼈们对胃肠道⽣理参数研究加深以及对⽣物相关性溶出介质预测要求提⾼，Jantratid 等[13]提出了“快照介
质”(snapshot media)。
这类介质能更好地反映进餐后早期、中期、后期胃肠道⽣理环境的不同。肠液成分见表2，胃液成分见表3。
在⽣物相关性类溶出介质中进⾏溶出度实验得到的溶出曲线与临床试验得到的药动学曲线相关性较好[13]，所以通过设计合理的⽣物相关性溶出介质，⽤于溶出度测定并预测药物在体内的溶出过程，进⽽代替成本昂贵的⽣物等效性试验是
计合理的⽣物相关性溶出介质，⽤于溶出度测定并预测药物在体内的溶出过程，进⽽代替成本昂贵的⽣物等效性试验是有可能的。
但是由于不同⾷物对药物在体内的崩解释放的影响不同，需要充分模拟各个因素对药物溶解的影响，针对性地优化⽣物相关性溶出介质，提⾼溶出⽅法的体内体外相关性。
其次设计更接近胃肠道⽣理环境的⽣物相关性溶出介质，需测定⼤量的胃肠道⽣理参数，近年发展起来的胃肠道⽣理参数⽆创检测系统[14]，为⽣物相关性溶出介质的研究提供了⽅法和途径。
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圆梦溶出实验装置
2.1 药典溶出装置制定措施
药典中收载的溶出装置有桨法、篮法、⼩杯法、往复筒法和流通池法等。
其中最常⽤的2 种溶出装置是桨法和篮法，其原理是基于搅拌或旋转强制介质产⽣对流使药物溶出。
⼩杯法是中国药典收载的即缩⼩体积的桨法。
比喻
往复筒法类似崩解仪，其运动⽅式更接近⼈体胃肠道蠕动，且可存放不同pH 值的介质，能较好地模拟⼈体内⽣理环境[15-16]，对于难溶的脂质制剂体内外相关性较好。
在流通池法中样品时刻暴露在新鲜的溶出介质中，因此在溶出试验的全过程中都可以保持漏槽条件，适合⼩剂量、难溶性⼝服固体制剂[17-18]。
对缓释制剂⽽⾔，相⽐桨法和篮法，采⽤往复筒法和流通池法测定药物的体外释放，能较好地模拟⼈体内环境，体内外相关性较好。
⽬前该法已列⼊美国和欧洲药典，但尚未列⼊中国药典。
2.2 压⼒溶出装置
为了提⾼溶出度试验的体内预测能⼒，除了改变溶出介质的各项参数外还可以通过设计新的溶出设备来实现。
研究者们通过研究肠蠕动效应及⾷糜⼩肠推进特性并借助计算机磁共振成像技术，开发了⼀种新的溶出实验装置以模拟胃肠道的物理条件，包括胃肠道运动的压⼒以及胃肠道内液体运输时与肠液接触产⽣的黏性摩擦应⼒[19]。
该装置通过脉动式膨胀和收缩产⽣压⼒波，以此来模拟药物在胃肠道中不连续运动、药物表⾯压⼒的节律波动和药物与液体断续接触的运动状态[20]。
采⽤双氯酚酸钠缓释制剂评价该设备，发现在传统的设备中，药物释放⼏乎是连续的，⽽在新设备中，双氯酚酸钠的释放取决于设备施加的压⼒。
该设备的特点是充分考虑了胃肠道的物理学特性，最⼤限度地模拟⼈体中的物理环境。然⽽由于个体差异的存在，为了达到更好的预测效果，研究者们仍需进⼀步探索。
2.3 药物溶出/吸收仿⽣系统
考虑到药物溶解和体内pH 变化，研究者们设计了⼀个药物溶出/ 吸收的仿⽣系统(drugdissolution and absorption simulating system ，DDASS)。
在这个系统中，药物(固体形式)被添加到药物溶解容器中(pH 为1)，溶解的药物转移到pH 调节器(pH 为6)，然后药物溶液转移到Caco-2细胞的根尖表⾯，测定通过Caco-2 单层细胞的药物渗透速率。
该系统除了可以连续动态模拟⼈体内的胃肠道⽣理环境变化外，还可以模拟药物在肠道跨膜吸收的过程[21]。
Hou 等[22]采⽤DDASS评估阿魏酸和四氢巴马汀两种药物的⼝服吸收，同时在⼤⿏内进⾏相应的药动学研究，进⾏相关性分析，发现DDASS 是⼀个有效的体外模型，具有准确反映药物体内吸收的优点。
寻明⾦等[23]在单池药物溶出/吸收仿⽣系统考察格列吡嗪⽚的释放特征。
发现在传统的溶出装置中，格列吡嗪释放较快，⽽在单池DDASS 中的累积释放度与⽐格⽝内吸收百分数之间存在相关性，能较好预测药物在体内的动⼒学特征。
⾕升盼等[24]应⽤DDASS研究雷公藤双层⽚的体外释放度和跨膜透过特征，并与该制剂在⽐格⽝的体内过程相⽐较。
发现在DDASS 中药物释放特征与⽐格⽝内吸收特征存在显著的相关性，优于转篮法溶出特征与⽐格⽝体内吸收特征之间的相关性。
DDASS 是近年发展起来的连续动态评价药物溶出和跨膜透过特征的新技术，相⽐之前的溶出装置，DDASS 更充分地模拟了⼈体的各项参数，在此装置中进⾏溶出度实验得到的数据具有更好的体内外相关性。
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计算机模拟技术
近年来，研究者们尝试通过体外数据较准确地预测药物在体内的溶出吸收过程，最终代替耗时长成本⾼的⽣物等效性研究。
这需要建⽴⼀个具有⽣物相关性的溶出度⽅法。在充分研究药物⼝服吸收过程的基础上发展⽽来的计算机模拟技术可模拟药物体内释放、吸收、代谢等情况，结合体外释放曲线，建⽴体内外相关性模型，可⽤于判断溶出度⽅法是否具有⽣物相关性，为药物研发与药品质量评价提供了新⽅法、新思路。
3.1 GastroPlusTM 软件
GastroPlusTM软件是⼀款⽤于预测药物⼝服吸收速度和程度的软件。
它采⽤⾼级房室吸收模型，可⽤于模拟API(Active Pharmaceutical Ingredient)及其制剂在动物和⼈体的溶出和吸收过程[25-27]。
此外，GastroPlusTM软件采⽤⽣理药动学模型可⽤于模拟药物在各个机体内的分布情况[28-29]。Honório 等[30]将GastroPlusTM软件⽤于依法韦仑仿制制剂的开发，通过软件创建体内外相关性模型来建⽴⽣物相关的体外溶出⽅法。
李晓东等[31]查阅甲磺酸多沙唑嗪的理化参数及该药的体内PK数据，通过GastroPlusTM构建了体内PK 模型，⽽在基础模型中导⼊体外溶出数据模拟给药后的药时曲线，与⼈体试验实测值差别较⼤，说明该体外溶出⽅法⽆法反映药物体内实际溶出状况，溶出⽅法有待改进。
Wei 等[32]使⽤LQ-FaSSIF 与LQ-FeSSIF 对格列本脲进⾏溶出度试验，并采⽤GastroPlusTM预测格列本脲的体内过程。
将体外数据输⼊到模拟软件，发现以动态LQ-FaSSIF 为溶出介质得到的曲线与临床试验曲线较接近。
3.2DDDPlus(DoDisintegration and DissolutionPlus)
DDDPlus 软件是⽤于模拟药物体外崩解与溶出的软件。
该软件可模拟药物在不同溶出条件中的溶出⾏为。软件内设有90 多种溶出介质及常⽤的5 种溶出⽅法，可⾃定义溶出⽅法，⽤于评估不同溶出条件对体外溶出曲线的影响，为建⽴具有⽣物相关性的溶出度⽅法节省溶出度实验时间与成本。
Almukainzi 等[33]在4 种不同溶出介质中对孟鲁斯特钠和格列本脲进⾏溶出度实验，同时⽤DDDPlus 软件模拟这两类药物的体外溶出数据。
杜冬梅将实验所得数据与软件预测数据进⾏⽐较，评估DDDPlus 软件是否可以预测这两类药物的体外溶出⾏为。
统计分析表明，除孟鲁斯特钠在BFaSSIF(blank fasted state simulated intestinal fluid)中测得的溶出数据外，其他实验所得数据均与软件预测数据存在显著相关性。
Uebbing 等[34]通过DDDPlus软件模拟甲硝唑缓释⽚在不同介质和转速下的体外释放曲线，探究影响药物释放的因素。Dutra[35]将药物的理化参数输⼊DDDPlus 软件预测⼄胺嘧啶与甲硝唑的溶出曲线，将预测值与实验值进⾏⽐较，发现当溶出介质pH 为1.0~7.2 之间时，两者存在显著相关性(R2>0.9242)。
⽤计算机软件模拟药物的溶出曲线可为溶出度实验条件的确⽴节省⼤量成本。
将通过软件预测得到的药物体内溶出曲线与体外溶出试验得到的溶出曲线进⾏相关性分析，可以判断该溶出⽅法是否反映体内实际溶出状况。
采⽤计算机模拟软件模拟药物体外溶出曲线以确定适合的溶出度⽅法可节省实验时间与成本。
由于个体、年龄、性别等差异，研究者们需做充分的研究，获得⼤量临床数据库。其次，不同⾷物对药物在胃肠道的溶解吸收也有不同影响[36]，研究者们需要测定这些因素对胃肠道⽣理参数的影响，以提⾼模型预测的准确性。
⽣物相关性溶出介质是⼀种模拟真实⼈体胃肠道环境的复杂混合物，药物在此类溶出介质中溶出的速度和程度接近在⼈体内释放的速度和程度，从⽽提⾼溶出⽅法的预测⼒。
随着对胃肠道物理环境及药物在体内吸收消除过程认识加深，更接近药物在各组织溶出且更接近⼈体
脏器真实运动的溶出装置为建⽴具有预测⼒的溶出度实验提供了硬件⽀撑。
⽽计算机模拟软件可⽤于溶出度⽅法的评价与开发指导。然⽽，由于⼈体胃肠道受诸多因素影响，处于不断变化的状态，为了得到更有预测⼒的⽣物相关性溶出介质，研究者们还需进⼀步研究。
总之，⽣物相关性溶出⽅法的开发可以主要向以下3 个⽅⾯发展：①⽣物相关性溶出介质的深⼊研究；②合适的溶出装置的探索；③计算机模拟软件的应⽤。⽣物相关性溶出度⽅法的建⽴在仿制药⼀致性评价、药物的处⽅开发中有着⼴泛前景，并有可能代替⽣物等效性研究。
参考⽂献
详见中国现代应⽤药学 2018 年1⽉第35卷第1期
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