第２４期 收稿日期：２０２０－１０－２１
作者简介：张卫香（１９８５—），女，江苏泗阳人，硕士研究生，工程师，现任职务：药物研发组长，研究方向：仿制药研发。
原料药粒径对盐酸决奈达隆片体外溶出行为的影响
张卫香，徐 艳，章剑虹，王 兵
（常州制药厂有限公司，江苏常州 ２１３０１８）
摘要：目的：研究原料药粒径对盐酸决奈达隆片溶出行为的影响。方法：参照２０１５版中国药典第二法，以ｐＨ值４．５磷酸盐缓冲液为介质，转速为７５ｒ／ｍｉｎ，采用紫外－可见分光光度法，考察不同原料药粒径对盐酸决奈达隆片体外溶出的影响以及与参比制剂（ＲＬＤ）溶出的相似性。结果：采用Ｄ９０分别为３．４６３和１００．５３８μｍ的原料药制备的样品体外溶出与参比制剂不相似；采用Ｄ９０：１４．９１８～５５．８２８μ
ｍ范围内的原料药制备的样品体外溶出与参比制剂相似。结论：原料药粒径对盐酸决奈达隆片在体外溶出影响较大，合理控制原料药粒径可确保与参比制剂溶出一致。
关键词：盐酸决奈达隆；粒径；溶出；紫外分光光度法
中图分类号：Ｒ９７２．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２０）２４－０１１５－０２
ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＰａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｏｆｔｈｅＡＰＩｏｎｔｈｅ
ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＢｅｈａｖｉｏｒｏｆＤｒｏｎｅｄａｒｏｎｅＨＣｌＴａｂｌｅｔｓ
ＺｈａｎｇＷｅｉｘｉａｎｇ，ＸｕＹａｎ，ＺｈａｎｇＪｉａｎｈｏｎｇ，ＷａｎｇＢｉｎｇ
（ＣｈａｎｇｚｈｏｕＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＦａｃｔｏｒｙＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ ２１３０１８，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｏｆｔｈｅＡＰＩｏｎｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆＤｒｏｎｅｄａｒｏｎｅＨＣｌＴａｂｌｅｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：
ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｓｅｃｏｎｄｍｅｔｈｏｄｏｆｔｈｅＣｈＰ２０１５，ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｐＨ４．５ｗａｓｓｅｌｅｃｔｅｄａｓｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｍｅｄｉｕｍｗｉｔｈｔｈｅｓｔｉｒｒｉｎｇｓｐｅｅｄｏｆ７５ｒ／ｍｉｎａｎｄＵＶｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙｔｏｓｔｕｄｙｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｐａｒｔｉｃｌｅ看图写话范文
ｓｉｚｅｏｆｔｈｅＡＰＩｏｎｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆＤｒｏｎｅｄａｒｏｎｅＨＣｌ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＴｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｓａｍｐｌｅｓｐｒｅｐａｒｅｄｗｉｔｈＡＰＩｓＤ９０：３．４６３ｏｒ１００．５３８μｍｗａｓｎｏｔｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈａｔｏｆ
ＲＬＤ；ｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｓａｍｐｌｅｓｐｒｅｐａｒｅｄｗｉｔｈＡＰＩｓｉｎｔｈｅｒａｎｇｅｏｆＤ９０：１４．９１８～５５．８２８μｍｗａｓｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈａｔｏｆＲＬＤ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｈｅｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｏｆｔｈｅＡＰＩｈａｓａｇｒｅａｔｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆＤｒｏｎｅｄａｒｏｎｅＨＣｌｔａｂｌｅｔｓｉｎｖｉｔｒｏ．ＭｉｃｒｏｎｉｚｉｎｇｔｈｅＡＰＩｃａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｒａｔｅｏｆＤｒｏｎｅｄａｒｏｎｅＨＣｌｔａｂｌｅｔｓ．ＲｅａｓｏｎａｂｌｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｏｆＡＰＩｅｎｓｕｒｅｔｈａｔｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｒａｔｅｉｓｓｉｍｉｌａｒｗｉｔｈｔｈａｔｏｆＲＬＤ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅ；ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ；ＵＶｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ 盐酸决奈达隆（ＤｒｏｎｅｄａｒｏｎｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）是由赛诺菲－安万特公司用了将近２０年时间研发成功的一种新型的是一种新型的治疗房颤的新药。其化学结构类与治
疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂，但决奈达隆由于不含碘而无甲状腺和肺毒性，成为目前治疗房颤的一
作业答案网
个新型的更安全有效的武器［１－２］
。原研于２００９年获美国ＦＤＡ
批准上市，于２０１２年获中国批准并以商品名“迈达龙 ”上市。
盐酸决奈达隆为低溶解性药物，其原料药粒径对盐酸决奈达隆片的体外溶出影响较大。我们参照美国ＦＤＡ溶出数据库公布的溶出方法，建立溶出曲线测定方法，考察不同粒径的原料药制备的盐酸决奈达隆片与ＲＬＤ迈达龙 在ｐＨ值４．５介质中的溶出曲线，并且采用ＦＤＡ推荐的相似因子ｆ２对其进行相
似性评价［
３］
。１ 材料
１．１ 仪器
ＲＣＺ－８Ｍ智能药物溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；ＴＵ１８１０型紫外分光光度仪（北京普析通用仪器有限公司）；ＺＰ１９型高速旋转压片机（上海第一制药机械厂）；ＢＹ３００Ａ型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）；Ｇｒａｌ－１０型高速混合制粒机（ＣＯＬＬＥＴＴＥ）；ＤＨＧ９２４５Ａ烘箱（上海齐欣科学仪器有限公司）。
１．２ 药品与试剂
盐酸决奈达隆及对照品（常州制药厂有限公司，批号：ＪＮ－
０３０３，纯度：９９．９％）；迈达龙
（赛诺菲－安万特，批号：２Ａ０８１）；乳糖（江苏道宁药业有限公司，批号：１２１２０１０）；羟丙甲纤维素Ｅ５Ｌｖ（湖州展望药业有限公司，批号：ＸＬ２６０１４２Ｌ１）；淀粉（山东曲阜天利药用辅料有限公司，批号：１３０１１７）；交联聚维酮ＸＬ（ＩＳＰ，批号：０３７００１８２２３６）；二氧化硅（浙江中维药业有限公司，批号：１２０４０１）；硬脂酸镁（浙江中维药业有限公司，批号：１２１１０１）；泊洛沙姆４０７（ＢＡＳＦ，批号：Ｗ０４８７５９）；棕榈蜡（浮安县对外贸易有限公司）；欧巴代（上海卡乐康包衣技术有限公司，批号：ＴＨＬ２１３７８）；甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为蒸馏水。
２ 方法与结果
２．１ 分析方法的建立
２．１．１ 溶液配置
精密称取盐酸决奈达隆对照品约４２．６ｍｇ，置于１００ｍＬ容量瓶中，加入５ｍＬ甲醇使溶解，用ｐＨ值４．５介质定容，作为储
吸尘器报价
备液。精密量取５ｍ
Ｌ储备溶液，置于１００ｍＬ容量瓶中，用ｐＨ值４．５介质定容，作为对照品溶液。２．１．２ 专属性试验
取空白辅料溶液（称取约２３ｍｇ空白辅料，按对照溶液配制方法配制）、对照品溶液分别在２００～４００ｎｍ内进行扫描。
·
５１１·张卫香，等：原料药粒径对盐酸决奈达隆片体外溶出行为的影响
狮子座二山 东 化 工
盐酸决奈达隆在约２２０ｎｍ和２８８ｎｍ波长处有最强吸收；而空白辅料在２８８ｎｍ处没有吸收，因此选择波长２８８ｎｍ作为溶出检测波长。２．１．３ 线性试验精密量取０．５，１，２，３，４，５，６ｍＬ储备液，分别置于１００ｍＬ量瓶内，用ｐＨ值４．５介质定容，照紫外－可见分光光度法，于２８８ｎｍ波长处测定吸光度。以浓度为横坐标，吸光度为纵坐标
动车和火车的区别进行线性回归，回归方程为Ａ＝０．０２８８Ｃ－０．０００２，相关系数Ｒ２
＝０．９９９８。结果表明，在２．１３～２５．５６μｇ／ｍＬ浓度范围内，浓度与吸光度的线性关系良好。２．１．４ 回收率试验精密称取对照品约１２．８，３４．０８，４２．６，５１．２ｍｇ，分别置于１００ｍＬ量瓶中，每个量瓶中加入约空白辅料２３．１ｍｇ，加入５ｍＬ甲醇，再加入适量介质，超声１０ｍｉｎ后，ｐＨ值４．５介质定
容，用０
．８μｍ滤膜过滤，精密量取取续滤液５ｍＬ，分别置于１００ｍＬ量瓶中，ｐＨ值４．５介质定容，即得相当于３０％，８０％，１００％，１２０％水平的样品溶液，每个水平配制３份，将样品与对
照品溶液于２
８８ｎｍ波长处分别测定吸光度并计算回收率，结果分别为１００．７２％（ＲＳＤ：０．２３％），９９．５２％（ＲＳＤ：０．４０％），９９．３５％（ＲＳＤ：０．０７％），９９．７６％（ＲＳＤ：０．０３％）。结果显示，不同
浓度水平的回收率均在９
８％～１０２％，ＲＳＤ均小于２％，表明该方法准确可靠。
２．２ 溶出曲线方法
参照美国ＦＤＡ溶出方法数据库（ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＭｅｔｈｏｄｓＤａｔｅｂａｓｅ）于２０１０年公开的盐酸决奈达隆片的溶出方法考察本
品的体外溶出曲线［
４］
。以（３７±０．５）℃的ｐＨ值４．５磷酸盐缓冲溶液（称取磷酸二氢钾１３．６１ｇ，加水１０００ｍＬ，用０．１Ｎ盐酸溶液或０．１Ｎ氢氧化钠溶液调节溶液ｐＨ值４．５±０．０５）１０００ｍＬ为溶出介质，采用桨法７５ｒ／ｍｉｎ，分别于５，１０，１５，２０，３０，４５，６０，９０，１２０ｍｉｎ取样１０ｍＬ（及时补充等量的溶出介质），用０．８μ
ｍ微孔滤膜过滤，将续滤液进行定量稀释作为供试品溶液。照紫外－可见分光光度法，
将供试品溶液与对照品溶液于２８８ｎｍ波长处分别测定吸光度并计算累积溶出度。
青春演讲稿２．３ 盐酸决奈达隆片的制备
取一批原料药，采用机械粉碎得到Ｄ９０：１００．５３８μｍ和
Ｄ９０；５５．８２８μｍ粒径的原料药，采用气流粉碎得到Ｄ９０：２２．４７０μ
ｍ、Ｄ９０：１４．９１８μｍ和Ｄ９０：３．４６３μｍ粒径的原料药，参照ＦＤＡ审评报告［５］
里的处方进行制备样品。将片芯原辅料（除硬脂酸镁）置于Ｇｒａｌ－１０混合机内混合均匀，加入适量的纯化水进行制粒，将湿颗粒置于烘箱中６０℃烘干，整粒后再将干燥颗粒与硬脂酸镁装入ＰＥ袋内混合均匀，使用ＺＰ－１９旋转型压片
机，采用椭圆形冲模压片，控制片芯质量为６
５０ｍｇ，硬度为８０～１２０Ｎ。最后将素片进行包衣与打蜡。
２．４ 体外溶出试验
取３批自制样品与参比制剂，均照“２．２”项下绘制溶出曲
线，结果见图２
。结果显示，原料药粒径Ｄ９０为３．４６３μｍ时，自制制剂的溶出速率比参比制剂快，相似因子ｆ２为４
４，与参比制剂不相似。原料药粒径Ｄ
９０为１４．９１８～５５．８２８μｍ时，自制制剂的溶出速率与参比制剂基本相当，相似因子ｆ２均大于５０，与参比制剂相似。原料药粒径Ｄ９０为１００．５３８μｍ时，自制制剂的
向北飞溶出速率比参比制剂慢，相似因子ｆ２为４２，与参比制剂不相似。由以上结果可知，原料药粒径对本品的溶出影响较大，减小原
料药粒径可提高本品的溶出。
图２ 盐酸决奈达隆片的溶出曲线图Ｆｉｇ．１ ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓｏｆＤｒｏｎｅｄａｒｏｎｅＨＣｌＴａｂｌｅｔ
３ 讨论
盐酸决奈达隆片为难溶性药物，而影响难溶性普通口服制
剂溶出的物理因素主要为晶型和粒径［５］
，其原料药粒径越大，比表面积越大，溶出速率就越大，从而达到提高制剂溶出度的目的。
本研究建立在可靠的溶出分析方法的基础上，研究了盐酸决奈达隆原料药粒径对制剂溶出的影响。结果表明，原料药粒径Ｄ９０控制在１４．９１８μｍ和Ｄ９０；５５．８２８μｍ时，自制制剂与参比制剂的溶出相似，而将原料药粒径进行微粉化后，Ｄ９０：３．４６３μ
ｍ，自制制剂的溶出速率提高且与参比制剂溶出不相似。因此，并不是所有的难溶性药物都适合微粉化线［６］
，根据制剂的特征和参比制剂的质量，合理控制原料药的粒径，从而提高仿制制剂的质量。
参考文献
［１］邓万俊．治疗心房颤动新药决奈达隆［Ｊ］．中国新药与临床
戒烟英语
杂志，２０１０，２９（１）：５．［２］朱 俊．如何看待关于决奈达隆的不同信息［Ｊ］．中华心血
管病杂志，２０１１，３９（１２）：１１５１－１１５２．［３］谢沐风．溶出曲线相似性的评价方法［Ｊ］．中国医药工业杂
志，
２００９，４０（４）：３０８－３１０．［４］ＴｈｅＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｒｅｖｉｅｗｓ［ＥＢ／ＯＬ］．（２００９－０４－３０）［２０１６－０９－２０］．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２００９／０２２４２５ｓ０００＿ＣｌｉｎＰｈａｒｍ＿Ｐ１．ｐｄｆ．
［５］曾凡彬．影响难溶性药物口服固体制剂溶出特性的理化因
素－晶型和粒度［Ｊ］．中国新药杂志，２００２，１１（７）：５０７－５０９．［６］张可擎．头孢地尼胶囊的制备即提高其溶出度的研究［Ｄ］．
广州：广州中医药大学，２０１１．（本文文献格式：张卫香，徐 艳，章剑虹，等．原料药粒径对盐酸决奈达隆片体外溶出行为的影响［Ｊ］．山东化工，２０２０，４９（２４）：１１５－１１６．檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱檱
）（上接第１１４页）
［
４］王 淦．卧螺离心机与带式压滤机的比较［Ｊ］．工业用水与废水，２００２（０１）：３６－３８．［５］郑泰山，蔡 川，黄宋义，等．污泥深度机械脱水技术及设
备的比较分析［
Ｊ］．机电工程技术，２０１８，（０３）：１０９－１１２．［６］李启辉．煤气化滤饼资源化利用工艺设计［Ｊ］．中国资源综
合利用，２０１９（０８）：７３－７５．［７］吴 枫，杨 凡，张德强．煤气化装置滤饼在循环流化床锅
炉掺烧的技术探讨［Ｊ］．内蒙古煤炭经济，２０１６（１７）：１３９
＋１４５．［８］董永波．水煤浆气化细渣碳资源回收及循环利用［Ｊ］．氮肥
技术，２０１８（０３）：２５－２６＋３５．（本文文献格式：罗文保，张保钢，范为鹏．气化滤饼脱水改造技术方案比选应用及资源化利用［Ｊ］．山东化工，２０２０，４９（２４）：１１２－１１４．）
·
６１１·ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０２０年第４９卷
