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怎样炒猪肝肿瘤相关成纤维细胞与肝癌的关系
胡 晓１
，毛德文２
，牙程玉
１共青团史
１
广西中医药大学研究生学院，南宁５３０００１；２广西中医药大学第一附属医院肝病一区，南宁
５３００２３摘要：我国肝病多发，肝癌一直是国民健康的一大威胁，目前临床针对肝癌的防治手段效果欠佳，随着研究的不断深入，学者们将焦点转向了肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞，越来越多的证据表明肿瘤相关成纤维细胞或可为肝癌防治提供全新靶位。现就肿瘤相关成纤维细胞在肝癌发生发展中的作用及在肝癌治疗中的潜力作一综述。
关于茶的句子
关键词：延伸的近义词
肝肿瘤；癌相关成纤维细胞；肿瘤微环境中图分类号：Ｒ７３５．７ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０２－０４４４－０４
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃａｎｃｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ
ＨＵＸｉａｏ１，ＭＡＯＤｅｗｅｎ２，
ＹＡＣｈｅｎｇｙｕ１．
（１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌ，ＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３０００１，Ｃｈｉｎａ；２．ＦｉｒｓｔＷａｒｄｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＬｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｈａｓａｌｗａｙｓｂｅｅｎａｔｈｒｅａｔｔｏｎａｔｉｏｎａｌｈｅａｌｔｈｓｉｎｃｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｈａｓａｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｉｎＣｈｉｎａ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｍｅｔｈ ｏｄｓｆｏｒｔｈ
ｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｈａｖｅｕｎｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ，ａｎｄｗｉｔｈｉｎ－ｄｅｐｔｈｓｔｕｄｉｅｓ，ｓｃｈｏｌａｒｓｈａｖｅｃｈａｎｇｅｄｔｈｅｉｒｆｏｃｕｓｔｏｃａｎｃｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ（ＣＡＦｓ）ｉｎｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．ＭｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｅｖｉｄｅｎｃｅｈａｓｓｈｏｗｎｔｈａｔＣＡＦｓｍａｙ
ｐｒｏｖｉｄｅａｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆＣＡＦｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏ
ｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒａｎｄｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＣＡＦｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ＬｉｖｅｒＮｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｃａｎｃｅｒ－ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ；ＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０２．０４１收稿日期：２０２０－０８－０７；修回日期：２０２０－０９－１１
基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１７７４２３６）
；国家自然科学基金（８１４６０７１８）；国家“十三五”艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项（２０１８ＺＸ１０７２５５０４－００１－００８）；广西研究生教育创新计划资助项目（ＹＣＳＹ２０２００９０）作者简介：胡晓（１９９４—），女，主要从事中医药防治肝病的研究通信作者：毛德文，ｍｄｗｂｏｓｈｉ２００５＠１６３．ｃｏｍ
原发性肝癌（简称肝癌）是一种恶性程度极高的肿瘤，其死亡率在我国乃至全世界的恶性肿瘤中位居前列。依据组织病理学可将肝癌分成３大类型：肝细胞癌（ＨＣＣ）、胆管细胞癌（ＩＣＣ）和混合型肝癌，其中ＨＣＣ占比高达９０％［１
］。肝癌具有隐匿起病，进展迅速，治疗难度大的特点。鉴于肝癌对化疗并不敏感，目前临床多采用放疗、消融术、经肝动脉化疗栓塞术（ＴＡ ＣＥ）、肝移植、手术切除等治疗方案，但治疗效果也往往不及预期。近年来，广大学者对各种癌症发生发展机制有了更新的认识，提出肿瘤微环境的概念［２
］，认为肿瘤微环境有望为癌症治疗提供全新的靶位。肿瘤微环境包括数量众多的存在于肿瘤周围的细胞（间质细胞、免疫细胞以及内皮细胞等），其中，隶属于间质细胞的肿瘤相关成纤维细胞（ｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏ ｂｌａｓｔｓ，ＣＡＦ）占重要地位［３－４
］。ＣＡＦ存在于肿瘤间质中，由多种细胞分化而来，目前多数认为成纤维细胞（ｎｏｒｍａｌｆｉｂｒｏｌａｓｔｓ，ＮＦ）是其主要来源［５
］，ＣＡＦ的致癌作用已得到证实。在肝癌中，ＣＡＦ通过激活各种途径（信号通路）、启动多种细胞因子表达参与肝癌细胞之间的串扰，干扰正常组织细胞之间的生存秩序，进而为肿瘤细胞提供适合生存发展的微环境［６
］。越来越多的证据显示，ＣＡＦ既可发挥促进肿瘤细胞形成、血管生成、侵袭转移的作用，又可能起到抑制肿瘤演变的积极影响。
１ ＣＡＦ与肝癌的发生发展
１．１ ＣＡＦ在肝癌生成和增殖中的作用 ＣＡＦ可通过分泌多种促肿瘤形成的关键细胞因子（生长因子、炎性因子和趋化因子等），以启动相关信号转导通路直接或间接对肿瘤的生成和增
殖起作用。冯仁鑫等［７
］在研究ＣＡＦ对肝癌干细胞的作用时观
察到，经ＣＡＦ培
养的肿瘤干细胞相较于对照组，其自我更新相关基因
Ｏｃｔ４、Ｎａｎｏｇ、Ｋｌｆ４、Ｂｍｉ１的表达上调明显，干细胞成球能力显著增高，由此可见，
ＣＡＦ可通过影响肿瘤干细胞的更新促成ＨＣＣ。Ｌｉ等［８
］的实验也证实ＣＡＦ释
世界上最大的宫殿是
放肝细胞生长因子和ＩＬ－６细胞因子以激活ＳＴＡＴ３磷酸化来增强了ＣＤ２４＋
ＨＣＣ细胞的干性，促进其成癌性。沙朦等［９
］的ＣＣＫ８实验发现人肝内胆管癌相关成纤维细胞培养基（ｉＣＡＦ－ＣＭ）中的胆管癌ＲＢＥ细胞和ＨＣＣＣ９８１０细
胞吸光度值均明显高于对照组，证明肝内胆管癌细胞的增殖能力被ｉＣＡＦ提升。孙浩然等［１０
］探究了
ＣＡＦ与肝癌细胞株Ｈｕｈ７、ＨｅｐＧ２之间的关系，结果在建立的体外ＣＡＦ－Ｈｕｈ７和ＣＡＦ－ＨｅｐＧ２培养模型中检测到两种癌细胞
株增殖能力的提升。Ｌａｕ等［１１
］将源自ＨＣＣ患者的癌细胞与
ＣＡＦ１∶１混合异体种植到小鼠体内开展体内致瘤性实验，与单独癌细胞注射组相比，实验组表现出更强大的致癌潜力。并且发现ＣＡＦ产生大量肝细胞生长因子，以ｃ－Ｍｅｔ／ＦＲＡ１／ＨＥＹ１为媒介，丰富肝肿瘤起始细胞（Ｔ－ＩＣ）的数量并对其进行调控。Ｄｅｎｇ等［１２
］的研究中，肝肿瘤相关成纤维细胞利用ＩＬ－６介导的
ＳＴＡＴ３，诱导从基质细胞衍生因子（ｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄ４
４４临床肝胆病杂志第３７卷第
２期２０２１年２月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．２，Ｆｅｂ．２０２１
Ｆａｃｅｏｒ，ＳＤＦ）－１ａ／ＣＸＣＲ４途径吸引来的单核细胞分化为髓源性抑制细胞，由于髓源性抑制细胞的激活，人体抗肿瘤免疫反
应减弱，促成了肝癌的发生。
１．２ ＣＡＦ在肝癌血管生成、血管生成拟态中的作用 由于肝癌是高度血管化的实体瘤，所以针对其血管的研究显得尤为必
要。研究表明，ＣＡＦ通过释放促血管生成因子起到促进肿瘤新生血管形成的作用。Ｌｉｕ等［１３］对６３例ＨＣＣ患者的肿瘤组织进行检测，发现血管内皮生长因子成员之一的胎盘生长因子（ｐｌａ
ｃｅｎｔａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰｌＧＦ），在ＣＡＦ和活化的肝星状细胞中高表达，而过度表达的ＰｌＧＦ又同肿瘤新生血管标志物（ＣＤ３１、ＣＤ３４
和ＣＤ１０５）高度相关，由此分析ＣＡＦ可分泌ＰｌＧＦ，这对肝细胞癌血管新生起到促进作用，并可能导致ＨＣＣ患者的预后不良。
Ｈｕａｎｇ等［１４］通过与非ＣＡＦ组对照比较，研究ＣＡＦ促进人脐静脉内皮细胞增殖和血管生成的机制，结果表明ＣＡＦ可通过体内
外血管内皮生长因子的分泌上调人脐静脉内皮细胞中ｚｅｓｔｅ同系物２的增强子的水平，从而阻止血管抑制素１的表达，最终对人脐静脉内皮细胞的增殖和血管形成起作用，进一步证明了
ＣＡＦ在肝癌血管形成中的影响。卢逸等［１５］和李艳等［１６］的试验中，对２０例、５６例ＨＣＣ患者肝癌组织及癌旁组织中的肝癌相
关成纤维细胞（ｈＣＡＦ）和微血管密度（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｅｎｓｉｔｙ，ＭＶＤ）进行研究，在接近血管内皮细胞位置的癌血窦周围发现
ｈＣＡＦ标志物α－平滑肌肌动蛋白（α－ＳＭＡ）的高表达，并在低分化肝癌组织中检测到明显高于中、高分化癌组织的ｈＣＡＦ密
度和ＭＶＤ，表明越高表达的ｈＣＡＦ，越高的肿瘤ＭＶＤ，分析
ｈＣＡＦ可能在肿瘤血管新生中起促进作用。
血管生成拟态（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃｍｉｍｉｃｒｙ，ＶＭ），有别于传统的血管生成模式，已被证实普遍存在于各种肿瘤中，肿瘤细胞在早期生长阶段可由这个通道获得丰富的血液灌注和营养，ＶＭ可成为肿瘤细胞侵袭转移的路径，并作为影响癌症预后的危险因素，与患者的生存率密切相关［１７－１８］。陶明珠等［１９］检测了６０例ＨＣＣ患者的癌组织标本，对患者的ＣＡＦ表达
率、ＶＭ表达水平进行分析，结果显示α－ＳＭＡ＋ＣＡＦ的高表达和ＶＭ的形成同肿瘤的大小、Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎ分级、临床分期有关联，证实了ＣＡＦ通过某些机制参与促进了肝癌ＶＭ的形成，并推断两者之间存在正相关性。Ｙａｎｇ等［２０］通过向小鼠体内注射人ＨＣＣＱＧＹ－
７７０３肿瘤细胞和ＣＡＦ建立异体种植模型以研究ＣＡＦ与ＶＭ形成之间的关系。在这项研究中，发现ＣＡＦ的分泌因子ＴＧＦβ和
ＳＤＦ１通过提高肿瘤细胞中血管内皮－钙黏着蛋白，基质金属蛋白酶２和层粘连蛋白γ２的表达水平，促成了ＶＭ。进一步的
研究发现，将ｍｉＲ－１０１注射至小鼠模型体内后，可阻断ＴＧＦβ和ＳＤＦ１的信号通路，从而对ＣＡＦ促ＶＭ的形成起到阻抑作用，或可为抗肿瘤提供新的思路。
１．３ ＣＡＦ在肝癌转移侵袭中的作用 肝癌极易发生转移，且转移部位广泛，可大致分为肝内转移和肝外转移。肝内转移多
为癌细胞直接侵犯或癌栓脱落形成病灶，肝外转移则包括血行、淋巴及种植转移，转移灶可达全身多处器官和组织。研究者们认为，被活化的ＣＡＦ在肿瘤转移的过程中举足轻重，因此进行了大量的试验进行验证。华学锋等［２１］观察了与ｈＣＡＦ体外共培养的肝癌细胞在９６ｈ后的形态变化，结果发现
ＭＨＣＣ９７Ｌ－ＧＦＰ肝癌细胞出现了播散样生长的变化，而ＨｅｐＧ２－ＧＦＰ肝癌细胞则发生了上皮细胞间质转型，由此得出ｈＣＡＦ能增强肝癌细胞转移侵袭的结论。在Ｆａｎｇ等［２２］的研究中发现ＣＡＦ受到肿瘤细胞释放的外泌体ｍｉＲ－１２４７－３ｐ的诱导而被活化，并且在伴有肺转移的ＨＣＣ患者血清中检测到高于非肺转移
ＨＣＣ患者的ｍｉＲ－１２４７－３ｐ表达水平，由此判断ＣＡＦ在该外泌体的作用下与肝癌细胞之间发生串扰，与肝癌的肺转移密切
相关，并分析这种相同的作用机制很可能也发生在肝癌的肝内转移中。Ｚｈａｎｇ等［２３］分别对裸鼠静脉注射荧光素酶标记的
ＭＨＣＣ９７－Ｈ－ｍｉＲ－３２０ａ和ＭＨＣＣ９７－Ｈ－ＮＣ细胞，２８ｄ后，前者的６只小鼠中仅４只发生肺转移，而接受ＭＨＣＣ９７－
Ｈ－ＮＣ细胞注射的小鼠均出现肺转移，并对来源于人ＨＣＣ的
关于让的故事ＣＡＦ外泌体进行测序，观察到ＣＡＦ外泌体ｍｉＲ－３２０ａ较癌旁成纤维细胞表达有降低，分析源于ＣＡＦ的外泌体ｍｉＲ－３２０ａ在
ＣＡＦ与肿瘤细胞之间充当“使者”，ｍｉＲ－３２０ａ的表达抑制促成ＨＣＣ的转移。Ｓｈａ等［２
４］从ＩＣＣ患者的肿瘤细胞中分离出ＣＡＦ、ＮＦ，并将ＩＣＣ细胞ＨｕＣＣＴ－１接种于条件培养基（ＣＡＦ－ＣＭ、ＮＦ－ＣＭ）上，通过细胞数量计数发现侵袭性ＩＣＣ细胞在ＣＡＦ－
ＣＭ中表现出更强大的侵袭转移能力。同时还证实α－ＳＭＡ表达的ＣＡＦ与ＩＣＣ的淋巴结转移相关，Ｚｈａｎｇ等［２５］的研究也佐证
了ＣＡＦ组织学表型中的未成熟表型与ＩＣＣ的淋巴结转移紧密相关。武伟等［２６］探讨了ＣＡＦ与胆管癌细胞株ＲＢＥ之间的关系，同样证实了ＣＡＦ与胆管癌细胞增殖侵袭之间的正相关性，且发现ＣＡＦ并不参与胆管癌细胞的凋亡。为评估ＣＡＦ在体内外与ＨＣＣ转移的关系，Ｌｉｕ等［２７］进行小鼠体内实验，观察到接种了肝癌细胞和ＣＡＦ的小鼠（７／８）在脑、骨骼或肺中均出现ＨＣＣ转移，转移率远远高于对照组；在体外ＣＭ试验中得出ＨＣＣ细胞中Ｈｈ和ＴＧＦβ途径受到ＣＡＦ分泌的ＣＣＬ２、ＣＣＬ５、ＣＣＬ７和ＣＸＣＬ１６趋化因子的激活而促成ＨＣＣ转移的结论。景的作文
２ ＣＡＦ在肝癌治疗中的潜力
肝癌极高的恶性程度、进展速度和复发概率导致了患者的高病死率，增加了其治疗难度，现有的治疗方案远不足以解决这一难题。近几年，科学家们开始认识到靶向调节ＣＡＦ或可成为抗衡肿瘤有前途的治疗策略。Ｓｕｎ等［２８］为了研究ＣＡＦ衍生的旁分泌ＣＯＭＰ是否受ＲｅｓｏｌｖｉｎＤ１
的调节而对ＨＣＣ干细胞起作用，利用补充ＣＯＭＰ中和抗体的ＣＡＦ－ＣＭ处理肝癌Ｈｅｐ３Ｂ和ＳＭＭＣ－７７２１细胞，结果发现，ＣＯＭＰ中和抗体减弱了ＣＭ
ＣＡＦ诱导的上皮细胞间质转型进展和侵袭能力，并降低肿瘤细胞的增殖能力，证实ＲｖＤ１可阻碍ＣＡＦ的旁分泌ＣＯＭＰ信号传
导，对癌细胞的干性特征起到抑制作用。有学者［２９］提出，ＣＡＦ可通过诱导癌细胞的自噬，促进放射治疗后癌细胞修复，引起肿瘤复发，因此阻断癌细胞的自噬作用可能是克服肿瘤复发的新策略。Ｚｈａｏ等［３０］对实验组ＣＡＦ－ＣＭ组和对照组ＮＦ－ＣＭ组培养的肝癌Ｈｕｈ７细胞进行免疫荧光染色、蛋白质印迹检测，观察到ＣＡＦ－ＣＭ组较对照组的Ｈｕｈ７细胞有更高的自噬水平，并采用自噬溶酶体抑制剂氯喹（ＣＱ）对Ｈｕｈ７细胞进行处理，发现即使是经过ＣＡＦ－ＣＭ共培养的癌细胞，其自噬作用也可被
５４４
胡晓，等．肿瘤相关成纤维细胞与肝癌的关系
ＣＱ有效抑制，并且表现出侵袭、转移能力的下降。有研究［３１］表明，ＣＡＦ的激活是可逆转的，Ｍｅｒｔｅｎｓ等［３２］的实验也证实了这
一点，利用Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ对ＣＡＡ异体细胞移植大鼠模型进行治疗，研究治疗后大鼠肝脏，发现α－ＳＭＡ表达减少，平均肿瘤－肝脏质量比降低，腹膜转移也有所减少，由此得出ＣＡＦ可在
Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ的诱导下发生凋亡，足以在减小肿瘤大小、抑制转移方面起积极作用。Ｙｕ等［３３］在对肝癌动物模型进行研究时提
出，ＣＡＦ在肝癌进程中可发挥免疫作用，可增加Ｔ淋巴细胞等免疫细胞的功能，在ＨＣＣ中起有效促瘤作用，由此认为清除ＣＡＦ或可增强肝细胞的抗肿瘤免疫力。
３ 总结与展望
综上所述，ＣＡＦ作为肿瘤周围细胞中的第二大类细胞，通过各种途径协同参与肿瘤细胞的增殖、侵袭转移及抗凋亡，在肿瘤微环境中所起的作用越来越突出。近年来，针对肿瘤微环境中各个组成部分的治疗策略备受瞩目，并取得了一定的成果，尤其是ＣＡＦ相关的免疫疗法、靶向治疗等，成为对抗克服肿瘤的潜在诊断、治疗方案，但仍有许多不足亟待解决：（１）ＣＡＦ来源的多样性决定了其异质性，甚至不同阶段的ＣＡＦ在表型和功能上也呈现出差异，由此产生的差异在肿瘤的发生演变中或可起到不同的作用，因此如何精准确定ＣＡＦ的来源和亚型，并采用相对应的ＣＡＦ靶向药物对肿瘤进行精准干预是目前面临的难题［３４］。（２）活化的ＣＡＦ的促瘤性已得到证实，现发现ＣＡＦ的活化与炎症、自噬等密切相关，为探寻更有效的抗肿瘤靶位，有待进一步深入研究ＣＡＦ活化的病
理机制，以及其同肿瘤细胞之间相互作用的分子机制［３５］。（３）当前针对ＣＡＦ的研究多数停留在体外实验或者动物实验，且研究数量有限，一方面，还需考量能否在人体内发挥相似的作用机制；另一方面，ＣＡＦ靶向治疗相关药物的安全性尚不明确，还需开展更多的临床研究加以佐证。
作者贡献声明：胡晓负责拟定写作思路，撰写文章并最后定稿；毛德文教授负责对文章的知识性内容做批判性审阅；牙程玉参与文章修订。
：
［１］ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈａｎｄＨｅａｌｔｈ
ＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＰｅｏｐｌｅ’ｓＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＣｈｉｎａ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｄｉ喝酒断片
ａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｉｎＣｈｉｎａ（２０１９ｅｄｉ
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６４４临床肝胆病杂志第３７卷第２期２０２１年２月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．２，Ｆｅｂ．２０２１
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胡晓，毛德文，牙程玉．肿瘤相关成纤维细胞与肝癌的关系
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（本文编辑：王亚南）
７４４
胡晓，等．肿瘤相关成纤维细胞与肝癌的关系
