胆管癌内科治疗研究进展
许本杰，郑桐森
Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ
ＸＵＢｅｎｊｉｅ，ＺＨＥＮＧＴｏｎｇｓｅｎ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＨａｒｂｉｎ１５００４０，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＣＣＡ）ｉｓａｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｏｒｉｇｉｎａｔｉｎｇｆｒｏｍｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｏｆｔｈｅｂｉｌｅｄｕｃｔｗｉｔｈｈｉｇｈｄｅｇｒｅｅｏｆｍａｌｉｇｎａｎｃｙａｎｄｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙｉｓｔｈｅｏｎｌｙｃｈａｎｃｅｆｏｒｃｕｒｅ，ｂｕｔｔｈｅｅａｒｌｙｓｙｍｐｔｏｍｓａｒｅｉｎｓｉｄｉｏｕｓａｎｄｔｈｅｒｅｉｓｎｏｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｍｅｔｈｏｄ，ｏｎｌｙａｆｅｗｐａｔｉｅｎｔｓｃａｎｃｏｍｐｌｅｔｅｒａｄｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎ．Ｍｏｓｔｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｉｎｔｈｅａｄ ｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅｗｈｅｎｔｈｅｙａｒｅｄｉａｇｎｏｓ
ｅｄａｎｄｓｙｓｔｅｍｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｓｓｔｉｌｌｔｈｅｍａｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒＣＣＡ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｂｅｎｅｆｉｔｂｒｏｕｇｈｔｂｙｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｓｌｉｍｉｔｅｄａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆａｄｖａｎｃｅｄＣＣＡｉｓｐｏｏｒ．Ｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏ ｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅ，ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙｈａｓｂｅｅｎａｐｐｌｉｅｄｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｗｉｄｅｌｙａｎｄｔｈｅｓｅｃｏｎｄａｒｙｒｅｓｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｔｈｒｏｕｇｈｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙｈａｓｅｎａｂｌｅｄｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｔｏｏｂｔａｉｎａｌｏｎｇｅｒｓｕｒｖｉｖａｌｐｅｒｉｏｄ．ＴｈｅａｒｒｉｖａｌｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｂｒｉｎｇｓｍｏｒｅｈｏｐｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄＣＣＡ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｔｈｅｌａｔｅｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣＣＡ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ａｄｖａｎｃｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ ｐｙ，ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ａｄｖａｎｃｅｄｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ，ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（１０）：１７８８－１７９３
【指示性摘要】胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＣＣＡ）是胆管上皮来源的一种恶性肿瘤，恶性程度高，预后差。手术切除是唯一治愈手段，但早期症状隐匿，缺乏有效的筛查手段，只有少数患者可完成根治性切除。大多数ＣＣＡ患者确诊时已处于晚期，全身治疗仍然是ＣＣＡ主要治疗手段，化疗带来的生存获益有限，晚期ＣＣＡ预后很差。对于局部晚期的患者，新辅助治疗的应用越来越广泛，通过新辅助治疗缩瘤完成二次切除使得患者获得了更长的生存期。随着靶向治疗及免疫治疗的到来，为晚期ＣＣＡ的治疗带来更多的希望。本文系统回顾了晚期ＣＣＡ的全身治疗及最新进展，包括术后辅助治疗、晚期化疗治疗、局部晚期新辅助治疗、靶向治疗和免疫治疗。
【关键词】晚期胆管癌；新辅助治疗；靶向治疗；免疫治疗
【中图分类号】Ｒ７３５．８ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．１０．０３１
【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）１０－１７８８－０６
胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＣＣＡ）是起源于胆管上皮的
【收稿日期】 ２０２０－０３－１６
【修回日期】 ２０２０－０５－２０喃喃自语
【基金项目】 国家自然科学基金（编号：８１４７２３２２，８１８７２４３５）；中国博士后科学基金会（编号：２０１５Ｔ８０３６９，
２０１４Ｍ５６０２７１）；黑龙江省自然科学基金杰出青年项目
（编号：ＪＱ２０１９Ｈ００３）；黑龙江省自然科学基金（编号：
ＬＣ２０１４３７／Ｈ１６１７）；黑龙江省博士后科研基金（编号：
ＬＢＨ－Ｚ１４１４２，ＬＢＨ－Ｚ１６１５３，ＬＢＨ－ＴＺ１６１５）；黑龙江
省卫生计委科研项目（编号：２０１７１３０）
【作者单位】 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 １５００４０
【作者简介】 许本杰（１９９４－），男，山东德州人，硕士研究生，主要从事消化内科肿瘤的诊疗工作。Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｕｂｅｎ
ｊｉｅ１９９４＠１６３．ｃｏｍ
【通讯作者】 郑桐森（１９８６－），男，黑龙江哈尔滨人，主任医师，教授，博士生导师，主要从事消化道肿瘤预防与诊治工
作。Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇｔｏｎｇｓｅｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ一种恶性肿瘤，根据解剖学位置分为肝内胆管癌（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃＣＣＡ，ｉＣＣＡ）、肝门部胆管癌（ｐｅｒｉｈｉｌａｒＣＣＡ，ｐＣＣＡ）和远端胆管癌（ｄｉｓｔａｌＣＣＡ，ｄＣＣＡ）三个亚型。ＣＣＡ发病率低，分别占成人恶性肿瘤和胃肠道恶性肿瘤的０．７％和３％，但其发病率和死亡率近年来一直在增加，特别是ｉＣＣＡ［１］。手术切除是唯一治愈机会，但是ＣＣＡ早期诊断困难，只有２０％的病人可行手术治疗，５年生存率约为５％～１５％，大多数病人诊断时已是晚期，无法行手术治疗［２］。全身治疗是晚期ＣＣＡ主要的治疗手段，但只有少数临床试验显示化疗能够改善晚期ＣＣＡ患者的生存预后。近年来，随着我们对ＣＣＡ分子发病机制的进一步了解及靶向和免疫治疗相关临床试验取得的成功，晚期ＣＣＡ患者的治疗出现了新的选择和希望。
１ 术后辅助治疗
ＣＣＡ术后辅助治疗一直存在争议，三个ＩＩＩ期临床试验（ＢＣＡＴ、ＰＲＯＤＩＧＥ－１２／ＡＣＣＯＲＤ－１８、ＢＩＬＣＡＰ）的结果［３－５］，只有ＢＩＬＣＡＰ试验显示辅助治疗存在生存获益，ＢＩＬＣＡＰ共纳入４４７例术后患者，随机分为单药卡培他滨组（２２３例）和观察组（２２４例），试验的目的是根据分层因素（解剖学位置、切
·
８
８
７
１
·许本杰，等 胆管癌内科治疗研究进展
缘状态、淋巴状态等）来确定治疗意向（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ，ＩＴＴ）人群的总生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）差异［５］。试验结果显示在ＩＴＴ人群中卡培他滨组和观察组的中位ＯＳ分别为５１．１个月（９５％ＣＩ３４．６～５９．１）和３６．４个月（９５％ＣＩ２９．７～４４．５）。两组无复发生存期（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＲＦＳ）分别为２４．４个月（９５％ＣＩ１８．６～３５．９）和１７．５个月（９５％ＣＩ１２．０～２３．８），ＨＲ为０．７５（９５％ＣＩ０．５８～０．９８），Ｐ＝０．０３３；卡培他滨组显示出生存获益且具有良好的耐受性，无化疗相关死亡，５５％的试验人群完成了８个周期的足量化疗。随后ＮＣＣＮ指南采纳该临床研究结果并更新于２０１９年第１版。２ 晚期
化疗治疗
大多数ＣＣＡ患者确诊时已经是晚期，目前晚期ＣＣＡ一线化疗方案为ＡＢＣ－０２试验所确立的吉西他滨联合顺铂（ＧＣ）方案［６］。试验结果显示ＧＣ组的中位ＯＳ为１１．７个月，单药吉西他滨的中位ＯＳ为８．１个月（ＨＲ为０．６４，Ｐ＜０．０１）。中位无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）ＧＣ组为８．０个月，对比单药组ＰＦＳ为５．０个月（Ｐ＜０．０１），显示出良好的耐受性。一直以来，对于晚期一线其他化疗方案的探索从未停止，在一项日本的ＩＩＩ期研究中［７］，纳入了３５４名胆道肿瘤患者，分为吉西他滨联合Ｓ１（ＧＳ）组（１７９例）和ＧＣ组（１７５例）。研究显示ＧＳ组中位ＯＳ为１５．１个月，ＧＣ组中位ＯＳ为１３．４个月（非劣效性Ｐ＝０．０４６）；中位ＰＦＳ在ＧＳ组为６．８个月，ＧＣ组５．８个月。两种方案耐受性良好，结果表明ＧＳ方案可作为晚期ＣＣＡ一线治疗方案选择。另外白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨也在晚期ＣＣＡ患者中开展了ＩＩ期临床试验并取得了不错的结果［８］，正在进一步ＩＩＩ期试验观察。一线化疗失败后，尚无标准二线治疗方案。对包括７６１名患者在内的２５项研究进行分析，结果显示接受二线治疗后的平均ＯＳ、ＰＦＳ分别为７个月和３个月［９］。ＡＢＣ－０６试验评估ＦＯＬＦＯＸ方案在二线治疗中的作用［１０］，结果显示与对症支持相比，使用ＦＯＬＦＯＸ方案患者１年生存率显著提高（２５．９％对比１１．４％），但中位ＯＳ改善不大（６．２个月对比５．３个月）。上述研究大多是在靶向治疗出现之前进行的，数据很可能代表单纯化疗的真实结果。
３ 新辅助治疗
局部晚期ＣＣＡ多是由于病灶过大侵犯血管所致无法手术切除，新辅助治疗能缩小原发病灶使患者获得二次切除的机会，目前ＮＣＣＮ和ＣＳＣＯ指南对新辅助治疗并没有标准治疗方案推荐，但近年来对于新辅助治疗的研究越来越多。２０１７年的一项回顾性分析比较了早期手术切除与新辅助治疗后二次切除的ｉＣＣＡ患者的预后［１１］。研究纳入了８２例早期手术切除的患者和７４例局部晚期接受新辅助化疗的患者，６（４．０～８．０）周期新辅助化疗后（以吉西他滨联合铂类或氟尿嘧啶为主），经ｍＲＥＣＩＳＴ标准评估，有３９例（５３％）完成了二次切除。通过术后随访，两组ＲＦＳ分别为１１．８个月对比１４．４个月，ＯＳ为２５．７个月对比２４．１个月。通过研究结果看出以吉西他滨为主的双药化疗方案可作为局部晚期ｉＣＣＡ患者新辅助一线治疗选择，该分析中超过５０％局部晚期患者完成二次切除且生存预后与早期切除患者相似。对于局部晚期ＣＣＡ患者应该积极接受治疗寻求二次切除的机会，治疗方案的选择除了全身化疗外，化疗联合局部治疗也在新辅助治疗中进行了探索。２０１８年一项化疗联合放疗在局部晚期ＣＣＡ中进行了研究［１２］，一共纳入了１５例患者，经单药替吉奥联合５０Ｇｙ放疗治疗后，１１例患者完成了二次切除，中位ＯＳ为３４．２个月，研究提示化疗联合局部治疗二次切除成功率更高，但仍需要大样本临床研究来证实。２０１９年ＩＩ期ＭＩＳＰＨＥＣ研究公布了试验结果［１３］，４１例局部晚期ｉＣＣＡ患者经化疗联合选择性内放射治疗（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｔｅｒｎａｌｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ＳＩ
ＲＴ）后，８例患者获得二次切除，术后２４个月ＰＦＳ率为６６．７７％，２４个月ＯＳ率为８８．９％。鉴于这一成功结果，目前正在开展ＩＩＩ期临床试验。通过上述研究，新辅助治疗在局部晚期ＣＣＡ中的探索已取得初步成功，但对于新辅助治疗方案的选择仍需要进一步验证。
４ 晚期ＣＣＡ的基因组改变及靶向治疗
ＣＣＡ是具有遗传异质性的肿瘤，每个亚型都有不同的分子发病机制。使用全外显子测序评估ＣＣＡ基因谱，发现不同胆管癌亚型之间存在明显的基因改变（表１）。在这项分析中，ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＥＰＨＡ２和ＢＡＰ１基因的反复突变主要出现在ｉＣＣＡ中，而ＡＲＩＤ１Ｂ、ＥＬＦ３、ＰＢＲＭ１、ＰＲＫＡＣＡ和ＰＲＫＡＣＢ基因突变优先出现在ｐＣＣＡ和ｄＣＣＡ中［１４］。鉴于胆管癌不同亚型之间独特的分子发病机制，我们回顾了各亚型胆管癌的潜在的药物治疗靶点以及开展的临床试验。
表１ 胆道肿瘤的遗传表观
Ｔａｂ．１ Ｇｅｎｅｔｉｃｌａｎｄｓｃａｐｅｏｆｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｃａｎｃｅｒ
ＡｎａｔｏｍｉｃｓｕｂｔｙｐｅｓＰｒｅｖａｌｅｎｃｅ（％）
Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ
ＦＧＦＲ１－３ｆｕｓｉｏｎｓ，ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ａｎｄｍｕｔａｔｉｏｎｓ
１１～４５
ＩＤＨ１ｏｒＩＤＨ２ｍｕｔａｔｉｏｎ２３～２８
ＴＰ５３ｍｕｔａｔｉｏｎ２．５～４４
ＡＲＩＤ１Ａｍｕｔａｔｉｏｎ１５～３６
ＭＣＬ１ｍｕｔａｔｉｏｎ１６～２１
ＥＧＦＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ１１～２７
ＣＤＫＮ２ＡｏｒＣＤＫＮ２Ｂｌｏｓｓ６～３０
ＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎ１１～２５
ＭＣＬ１ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ２１
ＢＡＰ１ｍｕｔａｔｉｏｎ１３
ＨＥＲ３ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ７
ＣＤＫ６ｍｕｔａｔｉｏｎ６
Ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ
ＴＰ５３ｍｕｔａｔｉｏｎ４０
ＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎ８～４２
ＳＭＡＤ４ｍｕｔａｔｉｏｎ２１
ＣＤＫＮ２ＡｏｒＣＤＫＮ２Ｂｌｏｓｓ１７
ＨＥＲ２ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ１１～１７
ＡＲＩＤ１Ａｍｕｔａｔｉｏｎ１２
ＥＧＦＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ５～９
ＰＩＫ３ＣＡｍｕｔａｔｉｏｎ６
Ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒｃａｎｃｅｒ
ＴＰ５３ｍｕｔａｔｉｏｎ４７～５９
ＨＥＲ２ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ１０～１９
ＣＤＫＮ２ＡｏｒＣＤＫＮ２Ｂｌｏｓｓ６～１９
ＡＲＩＤ１Ａｍｕｔａｔｉｏｎ１３
ＰＩＫ３ＣＡｍｕｔａｔｉｏｎ６～１２．５
ＮＲＡＳ，ＢＲＡＦ，ＧＮＡＳｍｕｔａｔｉｏｎ６
４．１ ＦＧＦＲ通路
成纤维细胞生长因子受体２（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅ
·
９
８
７
１
·
秋天的动物有哪些现代肿瘤医学 ２０２１年０５月 第２９卷第１０期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｙ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ １０
ｃｅｐｔｏｒ２，ＦＧＦＲ２）融合在ｉＣＣＡ中约占１３％～２０％［１５］。ＦＧＦ与ＭＥＫ１／２磷酸化有关，能够导致肿瘤细胞的迁移［１６］。这使得ＦＧＦＲ２成为一个有希望的治疗靶点，针对ＦＧＦＲ２的靶向药物已陆续展开临床试验［１７］。Ｉｎｆｉｇｒａｔｉｎｉｂ（ＢＧＪ－３９８）为首个选择性ＦＧＦＲ抑制剂，在一线化疗失败后晚期ＣＣＡ患者中开展了ＩＩ期临床试验［１８］。试验共纳入６１例患者，包括４８例ＦＧＦＲ２融合患者，８例ＦＧＦＲ２突变患者，３例ＦＧＦＲ２扩增患者。结果显示客观缓解率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＯＲＲ）为１４．８％（ＦＧＦＲ２融合患者为１８．８％），疾病控制率（ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎ
ｔｒｏｌｒａｔｅ，ＤＣＲ）为７５．４％，中位ＰＦＳ为５．８个月，高磷血症、疲劳、口腔炎和脱发是最常见的不良反应。另一种ＦＧＦＲ抑制剂ｄｅｒａｚａｎｔｉｎｉｂ（ＡＲＱ－０８７）在Ｉ／ＩＩ期临床试验中进行评估［１９］，纳入的人群均为ＦＧＦＲ２融合患者，包括２名初治和２７名一线化疗失败的患者。试验结果显示ＯＲＲ为２０．７％，ＤＣＲ为８２．８％，中位ＰＦＳ为５．７个月。目前ＡＲＱ－０８７正在进行单臂ＩＩＩ期临床试验（ＮＣＴ０３２３０３１８）。上述研究充分肯定ＦＧＦＲ抑制剂在ＦＧＦＲ２融合患者中的疗效。最近，一项多中心开放的ＩＩ期ＦＩＧＨＴ－２０２研究公布了试验结果［２０］，该研究纳入１０７例一线化疗失败的ＦＧＦＲ２融合的患者对ｐｅｍｉｇａ ｔｉｎｉｂ（ＦＧＦＲ抑制剂）进行疗效评价，试验结果显示ＯＲＲ达到３５．５％，其中３例完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ），３５例部分缓解（ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ），中位ＰＦＳ为６．９个月，这一结果令人惊艳，使得ｐｅｍｉｇａｔｉｎｉｂ有望成为ＦＧＦＲ２融合患者的标准治疗药物。耐药性往往限制了ＦＧＦＲ抑制剂反应的持久性，在３例接受了ＢＧＪ－３９８治疗的患者中，首次报道了耐药性问题，对基线和进展后采集的细胞和活检样本的测序显示ＦＧＦＲ２激酶结构域中存在多克隆继发突变，这些突变是产生耐药性的原因［２１］。在后续研究中我们发现ＴＡＳ－１２０对ＦＧＦＲ２多克隆继发突变具有活性，在４名接受ＢＧＪ－３９８或Ｄｅｂｉｏ１３４７（ＦＧＦＲ抑制剂）治疗后产生耐药性的ＦＧＦＲ２融合患者中有疗效。这些发现表明，在连续活检和ｃｔＤＮＡ指导下，对ＦＧＦＲ抑制剂进行测序，可以延长患者从ＦＧＦＲ抑制剂的获益时间［２２］。其它ＦＧＦＲ抑制剂也在ｉＣＣＡ患者中开展了临床试验（表２），为晚期ＣＣＡ提供了更多治疗的机会。
表２ 评估胆管癌治疗的临床试验
Ｔａｂ．２ ＳｅｌｅｃｔｅｄｏｎｇｏｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｅｖａｌｕａｔｉｎｇｉｎＣＣＡ
中国对世界的贡献ＰｈａｓｅＰａｔｈｗａｙｓｔａｒｇｅｔｅｄＰｒｉｍａｒｙｏｕｔｃｏｍｅｓＳｅｃｏｎｄａｒｙｏｕｔｃｏｍｅｓＴｒｉａｌｎｕｍｂｅｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ１ＰＤ－Ｌ１Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙＤＣＲＮＣＴ０１９３８６１２ Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ２ＰＤ－１ＯＲＲＮＡＮＣＴ０２６２８０６７ Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ２ＯＲＲ（ＣＲ，ＰＲ）ＯＳ，ＰＦＳＮＣＴ０２８２９９１８Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
ＦＯＬＦＯＸ３ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＯＳＰＦＳ，ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓＮＣＴ０１９２６２３６ ＸＥＬＯＸ２ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＰＦＳＯＳＮＣＴ０２３５０６８６
击溃的近义词
ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ２ＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＴｏｘｉｃｉｔｙ，ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ａｔ２４ｍｏｎｔｈｓ
ＰＦＳ，ＯＳ，ｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅＮＣＴ０２４５６７１４
Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ
Ｉｎｆｉｇｒａｔｉｎｉｂ２ＦＧＦＲＯＲＲＰＦＳ，ＯＳ，ＤＣＲＮＣＴ０２１５０９６７ Ｄｅｒａｚａｎｔｉｎｉｂ２ＦＧＦＲＰＦＳａｔ３ｍｏｎｔｈｓＯＳＮＣＴ０３２３０３１８ Ｐｅｍｉｇａｔｉｎｉｂ２ＦＧＦＲＯＲＲＰＦＳ，ｓａｆｅｔｙＮＣＴ０２９２４３７６ Ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ２ＦＧＦＲＯＲＲＰＦＳ，ＯＳ，ＤＣＲＮＣＴ０２６９９６０６ Ｉｖｏｓｉｄｅｎｉｂ２ＩＤＨ１ＰＦＳＯＳ，ｓａｆｅｔｙＮＣＴ０２９８９８５７ Ｏｌａｐａｒｉｂ２ＩＤＨ１ｏｒＩＤＨ２ＯＲＲＰＦＳ，ＯＳＮＣＴ０３２１２２７４ Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ２ＶＥＧＦＰＦＳＣＲ，ＰＲ，ＳＤ，ＯＳＮＣＴ０２５２０１４１ Ａｐａｔｉｎｉｂ２ＶＥＧＦＰＦＳＯＳＮＣＴ０３４２７２４２ Ａｆａｔｉｎｉｂ１ＥＧＦＲ，ＨＥＲ２ＡｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓＤｕｒａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｐｏｎｓｅＮＣＴ０２４５１５５３ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ２ＨＥＲ２ＯＲＲＯＳ，ＰＦＳＮＣＴ０３６１３１６８ Ｎｉｒａｐａｒｉｂ２ＭＡＰＫＯＳＰＦＳ，ＤＣＲＮＣＴ０３８７３５３２ Ｌａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ２ＮＴＲＫｆｕｓｉｏｎｓＯＲＲＰＦＳＮＣＴ０２５７６４３１
４．２ ＩＤＨ基因突变
约１４％的ｉＣＣＡ具有异柠檬酸脱氢酶（ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏ ｇｅｎａｓｅ，Ｉ
ＤＨ）基因突变，ＩＤＨ基因突变导致Ｄ－２羟基戊二酸水平升高，ＴＰ５３蛋白水平升高和ＤＮＡ甲基化导致细胞分化改变，可能是导致ｉＣＣＡ发生发展的原因［２３－２５］。Ｌｖｏｓｉｄｅｎｉｂ（ＡＧ－１２０）是第一个ＩＤＨ１突变抑制剂，在Ｉ期临床试验中，对纳入的７３例一线治疗失败的ＩＤＨ突变型晚期ＣＣＡ患者进行了评估［２６］。结果显示中位ＰＦＳ为３．８个月（３．６～７．３），中位ＯＳ为１３．８个月（１１．１～２９．３）。该药耐受性良好，最常见的相关不良事件是疲劳（２１％）和恶心（１８％）。鉴于这一结果，目前ＡＧ－１２０正在开展ＩＩＩ期临床试验（ＣｌａｌＤＨｙ试验，ＮＣＴ０２０７３９９４），纳入１８５例ＩＤＨ突变的晚期ｉＣＣＡ患者且基线状态良好（ＥＣＯＧ评分０～１分），既往至少接受过吉西他滨为基础的一线化疗。试验中期结果在２０１９年ＥＳＭＯ上发表，试验组ＯＲＲ为２．５％，６个月ＰＦＳ率为３２％，１２个月ＰＦＳ率为２２％，试验组中位ＯＳ为１０．８个月，对比安慰剂组为９．７个月（ＨＲ为０．６９，单侧Ｐ＝０．０６）。耐受性良好，没有与治疗相关的死亡。其他ＩＤＨ１和ＩＤＨ２抑制剂（ＮＣＴ０２２７３７３９、ＮＣＴ０２３８１８８６、ＮＣＴ０２４８１１５４）目前正在纳入ＣＣＡ患者。
４．３ ＥＧＦＲ、ＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ＶＥＧＦＲ通路
表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ），在ｉＣＣＡ中表达水平最高（３８％～１００％）［１４］。ＥＧＦＲ的异常磷酸化和过度表
达激活ＭＡＰＫ／ＥＲＫ和ｐ３８通路，触发肿瘤生长和抑制凋亡，从而促进肿瘤的发生［２７］。多个小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断ＥＧＦＲ途径在晚期ＣＣＡ中
·
０
９
７
１
·许本杰，等 胆管癌内科治疗研究进展
发挥作用。厄洛替尼在一项开放的ＩＩＩ期临床试验进行评估［２８］，共纳入２６８例晚期ＣＣＡ患者，分为与ＧＥＭＯＸ联合组和ＧＥＭＯＸ单独组。结果显示尽管联合组与单独组相比ＰＦＳ并没有明显改善（５．８个月ｖｓ４．２个月，Ｐ＝０．０８），但联合组存在更多的客观反应的患者（４０例ｖｓ２１例，Ｐ＝０．００５）。另一种ＥＧＦＲ抑制剂西妥昔单抗在一项多中心的ＩＩ期临床试验中进行评估［２９］，纳入不可切除晚期胆道肿瘤患者，分为与ＧＥＭＯＸ联合组和ＧＥＭ
ＯＸ单独组。结果显示联合组４个月ＰＦＳ率高于单独组（６１％ｖｓ４４％），然而两组的中位ＯＳ并没有太大差异（１１个月ｖｓ１２．４个月），甚至联合组要劣于单纯化疗组。ＥＧＦＲ抑制剂帕尼单抗在一项ＩＩ期试验中得到验证［３０］，帕尼单抗、吉西他滨和伊立替康联合在晚期ＣＣＡ患者中５个月ＰＦＳ率为６９％。然而，在伴有ＫＲＡＳ突变的晚期ＣＣＡ中帕尼单抗联合化疗并没有生存获益（Ｖｅｃｔｉ－ＢＩＬ研究）［３１］。上述试验表明ＥＧＦＲ抑制剂在晚期ＣＣＡ中的应用并不理想，生存获益取得有限。
ＭＥＫ抑制剂也在晚期ＣＣＡ患者中进行了评估，司美替尼是一种ＭＥＫ１／２抑制剂，在ＩＩ期研究中纳入２８名患者，结果显示中位ＯＳ为９．８个月，８０％的患者获得了疾病控制［３２］。在一项评估选择性ＭＥＫ１／２抑制剂ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｂ（ＭＥＫ１６２）的Ｉ期临床试验中，发现有可控的安全性，并且在靶点抑制方面是有效的［３３］。约５％的ＣＣＡ存在ＢＲＡＦ突变，ＩＩ期临床试验（ＲＯＡＲ试验），ＭＥＫ抑制剂曲美替尼与ＢＲＡＦ突变抑制剂达拉非尼在３３例ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的晚期ＣＣＡ患者中，总体反应率为４２％，中位ＰＦＳ为９．２个月，中位ＯＳ为１１．７个月，耐受性良好［３４］。
血管内皮生长因子受体（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃ ｔｏｒ，ＶＥＧＦ）抑制剂（贝伐单抗、舒尼替尼）进行的单臂ＩＩ期试验显示疗效有限。西地尼布（ＶＥＧＦＲ１－３抑制剂）在ＩＩ期临床试验中接受评估［３５］，共纳入１２４名晚期胆道肿瘤的患者，分
为ＧＣ联合组对比ＧＣ与安慰剂联合组。结果显示西地尼布组提高了缓解率（４４％ｖｓ１９％），但中位ＰＦＳ与ＯＳ并没有得到改善。索拉非尼、瑞戈非尼为两种多激酶抑制剂，索拉非尼在ＩＩ期临床试验中没有显示生存获益［３６］。瑞戈非尼在ＩＩ期临床试验中进行了研究［３７］，评估了其在二线治疗晚期胆道肿瘤的疗效，在这项单臂研究中共纳入４３例患者，经治疗后ＤＣＲ为５５％（４４％ＳＤ，１１％ＰＲ），中位ＰＦＳ时间为１６周，中位ＯＳ为３２周。耐受性良好，最常见不良反应是低磷血症、高胆红素血症、高血压和手足皮肤反应。随后瑞戈非尼获得了ＮＣＣＮ指南晚期胆道系统肿瘤的二线治疗推荐。４．４ ＨＧＦ／ｃ－ＭＥＴ、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）通路
ＭＥＴ在ｉＣＣＡ（１２％～５８％）和ｐＣＣＡ／ｄＣＣＡ（１６％）中存在过表达［３８］。肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）与ｃ－ＭＥＴ的相互作用激活酪氨酸激酶信号通路，如：ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ和ＪＡＴ－ＳＴＡＴ３３。ＭＥＴ过表达与ｉＣＣＡ的发病有关［３９－４０］。ＧＯＹＡＬ等人评估了ｃ－ＭＥＴ抑制剂卡博替尼的疗效，结果显示在ＰＦＳ和ＯＳ上并没有取得生存获益［４１］。然而在一项Ｉ期临床试验中，另一种ｃ－ＭＥＴ抑制剂ｔｉｖａｎｔｉｎｉｂ（ＡＲＱ－１９７）与吉西他滨联合在晚期ＣＣＡ中取得了良好的结果［４２］。
ＨＥＲ２／ｎｅｕ过表达在ｐＣＣＡ／ｄＣＣＡ中约占５％～９％，在ｉＣＣＡ中约占１％，在胆囊癌中约占１０％～１６％［４３］。ＨＥＲ２／ｎｅｕ受体激活下游通路，如ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥ
Ｋ－ＥＲＫ或ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ，促进ＣＣＡ的发生发展。关于ＨＥＲ２靶向治疗在胆道系统肿瘤作用的研究大多是个案报道，ＪＡＶＬＥ等人的报道纳入了最多数目的患者，包括９例胆囊癌和６例ＣＣＡ［４４］。ＨＥＲ２靶向治疗（曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，拉帕替尼）后，１例ＣＲ，４例ＰＲ，３例病情稳定（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，ＳＤ）。在一项评估ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２双靶点药物ｖａｒｌｉｔｉｎｉｂ联合铂类治疗晚期ＣＣＡ的Ｉ期试验中，疾病控制率达到了７０％［３０］。其他评估ＨＥＲ２靶向药物在晚期ＣＣＡ中作用的临床试验有望提供更可靠的数据（ＮＣＴ００１０１０３６、ＮＣＴ０２８３６８４７）。
在ＣＣＡ中还发现了其他一些相对罕见的可操作性信号，包括ＮＴＲＫ易位、ＲＯＳ１融合、ＢＲＣＡ１／２突变等，在少数患者中报道了针对这些信号的成功干预。以下基因突变虽已鉴定，但已被证明难以应用于靶向中：ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＣＡＣＢ、ＥＬＦ３、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ和ＢＡＰ１［４５］。
５ 免疫治疗
基于免疫治疗在其他瘤种的成功研究，对微卫星不稳定（ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ）和错配修复缺陷（ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅ ｐａｉｒｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ，ｄＭＭＲ）的晚期ＣＣＡ患者进行免疫治疗似乎是一种合理选择［４６－４８］。对３３６４例
ＣＣＡ全基因组分析显示，ＭＳＩ－Ｈ只占１％且大多出现在肿瘤突变负荷（ｔｕｍｏｒｍｕ ｔａｔｉｏｎｂｕｒｄｅｎ，ＴＭＢ）高的患者中。
ＰＤ－１抑制剂纳武单抗，在Ｉ期临床试验中评价了单药纳武单抗与纳武单抗联合ＧＣ两组治疗效果［４９］。每组纳入３０例患者，单药组纳入的为一线化疗失败的患者，联合组纳入的为先前未接受过化疗的患者。结果显示单药组中位ＯＳ为５．２个月（９０％ＣＩ４．５～８．７），中位ＰＦＳ为１．４个月（９０％ＣＩ１．４～１．４）；联合组中位ＯＳ为１５．４个月（９０％ＣＩ１１．８～未统计），中位ＰＦＳ为４．２个月（９０％ＣＩ２．８～５．６），３０名患者中１１名有客观疗效。研究结果表明纳武单抗对晚期ＣＣＡ存在抗肿瘤活性。在另一项研究中，对４名一线治疗失败的ｄＭＭＲ晚期ＣＣＡ患者进行帕博利珠单抗治疗，其中１例患者出现了ＣＲ，其余患者为ＳＤ［５０］。ＫＥＴＮＯＴＥ－１５８（ＮＣＴ０２６２８０６７）为单药帕博利珠单抗治疗晚期ＣＣＡ的ＩＩ期临床试验，纳入１０４例一线治疗失败的患者。结果显示ＰＲ率为６％，ＳＤ率为１６％，１２个月ＯＳ率为３３％，在ＰＤ－Ｌ１阳性患者中，ＯＲＲ约为６．６％，而在阴性患者中为２．９％。晚期ＣＣＡ中对于免疫治疗的探索仍然在进行中，寻找合适的标记物（ＭＳＩ、错配修复缺陷、ＰＤ－Ｌ１表达、ＴＭＢ）才能更准确筛选获益人群。
风轻云淡的日子６ 总结与展望
近年来ＣＣＡ发病率逐年升高，尤其是ｉＣＣＡ。随着早诊以及外科技术的发展，使得越来越多的患者获得手术切除的机会，新辅助治疗在局部晚期ＣＣＡ中的应用也使得更多患者在肿瘤缩小后获得二次切除的机会。但目前为止，大部分患者诊断时已处于晚期，全身治疗仍然是主要治疗方法。随着二代测序技术在ＣＣＡ的广泛应用，我们发现了ＩＤＨ、ＦＧＦＲ２等突变基因在ＣＣＡ中的作用，并针对这些靶点研发了药物进行ＩＩ、ＩＩＩ期临床试验，取得了令人满意的结果，但靶向药物的耐药性仍是晚期ＣＣＡ治疗中面临的主要问题。免疫治疗的兴起也为晚期ＣＣＡ未来的治疗提供了更多的方向，我们对目前开展的关于晚期ＣＣＡ治疗的临床试验进行了部分总结（表２）。ＣＣＡ个体化治疗时代已经来临，结合分子病理学、基因表达特征，精准靶向治疗将大大改善患者预后，提高患者生存期，未来晚期ＣＣＡ的治疗不再是一片荒漠。
·
１
９
７
１
·
现代肿瘤医学 ２０２１年０５月 第２９卷第１０期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｙ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ １０
【参考文献】
［１］ ＰＡＴＥＬＴ．Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｐｒｉｍａｒｙｉｎｔｒａｈｅｐａｔ ｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００１，３３（６）：１３５３－１３５７．
［２］ ＦＯＲＮＥＲＡ，ＶＩＤＩＬＩＧ，ＲＥＮＧＯＭ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，ｄｉ ａｇｎｏｓｉｓａｎｄｓｔａｇｉｎｇｏｆｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１９，３９（Ｓ１）：９８－１０７．
［３］ ＥＢＡＴＡＴ，ＨＩＲＡＮＯＳ，ＫＯＮＩＳＨＩＭ，ｅｔａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉ ａｌｏｆａｄｊｕｖａｎｔｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｖｅｒｓｕｓｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｉｎｒｅ ｓｅｃｔｅｄｂｉｌｅｄｕｃｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ
］．ＢｒＪＳｕｒｇ，２０１８，１０５（３）：１９２－２０２．［４］ ＥＤＥＬＩＮＥＪ，ＢＥＮＡＢＤＥＬＧＨＡＮＩＭ，ＢＥＲＴＡＵＴＡ，ｅｔａｌ．Ｇｅｍｃｉｔ ａｂｉｎｅａｎｄｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｏｒｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅｉｎｒｅｓｅｃｔｅｄｂｉｌｉ ａｒｙｔｒａｃｔｃａｎｃｅｒ（ＰＲＯＤＩＧＥ１２－ＡＣＣＯＲＤ１８－ＵＮＩＣＡＮＣＥＲ
ＧＩ）：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１９，３７（８）：６５８－６６７．
［５］ ＰＲＩＭＲＯＳＥＪＮ，ＦＯＸＲＰ，ＰＡＬＭＥＲＤＨ，ｅｔａｌ．Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅｃｏｍ ｐａｒｅｄｗｉｔｈｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｉｎｒｅｓｅｃｔｅｄｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｃａｎｃｅｒ（ＢＩＬＣＡＰ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＴｈｅＬａｎ ｃｅｔＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１９，２０（５）：６６３－６７３．
［６］ ＶＡＬＬＥＪ，ＷＡＳＡＮＨ，ＰＡＬＭＥＲＤＨ，ｅｔａｌ．Ｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｇｅｍｃｉｔ ａｂｉｎｅｖｅｒｓｕｓｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｆｏｒｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＴｈｅＮｅｗ
ＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，３６２（１４）：１２７３－１２８１．［７］ ＭＯＲＩＺＡＮＥＣ，ＯＫＵＳＡＫＡＴ，ＭＩＺＵＳＡＷＡＪ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｐｌｕｓＳ－１ｖｅｒｓｕｓｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｐｌｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｆｏｒａｄ ｖａｎｃｅｄ／ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅＦＵＧＡ－ＢＴ
（ＪＣＯＧ１１１３）ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，
２０１９，３０（１２）：１９５０－１９５８．
［８］ ＳＡＨＡＩＶ，ＣＡＴＡＬＡＮＯＰＪ，ＺＡＬＵＰＳＫＩＭＭ，ｅｔａｌ．Ｎａｂ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｎｄｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅａｓｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＡＭＡＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１８，４（１２）：１７０７．［９］ ＬＡＭＡＲＣＡＡ，ＨＵＢＮＥＲＲＡ，ＤＡＶＩＤＲＹＤＥＲＷ，ｅｔａｌ．Ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｄｖａｎｃｅｄｂｉｌｉａｒｙｃａｎｃｅｒ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ
［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１４，２５（１２）：２３２８－２３３８．
［１０］ ＬＡＭＡＲＣＡＡ，ＲＯＳＳＰ，ＷＡＳＡＮＨＳ，ｅｔａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｄｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｐｏｓｔｈｏｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＡＢＣ－０１，－０２，ａｎｄ
－０３ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＪＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ，２０２０，１１２（２）：２００－
２１０．
［１１］ ＬＥＲＯＹＢ，ＧＥＬＬＩＭ，ＰＩＴＴＡＵＧ，ｅｔａｌ．Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ ｐｙｆｏｒｉｎｉｔｉａｌｌｙｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．
ＢｒＪＳｕｒｇ，２０１８，１０５（７）：８３９－８４７．
［１２］ ＳＵＭＩＹＯＳＨＩＴ，ＳＨＩＭＡＹ，ＯＫＡＢＡＹＡＳＨＩＴ，ｅｔａｌ．Ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏ ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｎｉｔｉａｌｌｙｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｕｒｇｅｒｙ，２０１８，４２（９）：２９１
０－２９１８．［１３］ ＥＤＥＬＩＮＥＪ，ＴＯＵＣＨＥＦＥＵＹ，ＧＵＩＵＢ，ｅｔａｌ．Ｒａｄｉｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｐｌｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｉｎ
ｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＡＭＡＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０２０，６（１）：
５１．
［１４］ ＮＡＫＡＭＵＲＡＨ，ＡＲＡＩＹ，ＴＯＴＯＫＩＹ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓｐｅｃｔｒａｏｆｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ，２０１５，４７（９）：１００３－
１０１０．
［１５］ ＧＲＡＨＡＭＲＰ，ＢＡＲＲＦＲＩＴＣＨＥＲＥＧ，ＰＥＳＴＯＶＡＥ，ｅｔａｌ．Ｆｉｂｒｏ ｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｓｉｎｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎ
ｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＨｕｍａｎＰａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１４，４５（８）：１６
３０－１６３８．［１６］ ＮＡＲＯＮＧＳ，ＬＥＥＬＡＷＡＴＫ．ＢａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＭＥＫ１／２
ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＬｅｔｔ，２０１１，２（５）：８２１－８２５．
［１７］ ＭＡＨＩＰＡＬＡ，ＫＯＭＭＡＬＡＰＡＴＩＡ，ＴＥＬＬＡＳＨ，ｅｔａｌ．Ｎｏｖｅｌｔａｒｇｅ ｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ
ＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，２０１８，２７（９）：７０９－７２０．［１８］ ＪＡＶＬＥＭ，ＬＯＷＥＲＹＭ，ＳＨＲＯＦＦＲＴ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙｏｆＢＧＪ３９８ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＦＧＦＲ－ａｌｔｅｒｅｄａｄｖａｎｃｅｄｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉ
ｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１８，３６（３）：２７６－２８２．
［１９］ ＰＡＰＡＤＯＰＯＵＬＯＳＫＰ，ＥＬ－ＲＡＹＥＳＢＦ，ＴＯＬＣＨＥＲＡＷ，ｅｔａｌ．Ａｐｈａｓｅ１ｓｔｕｄｙｏｆＡＲＱ０８７，ａｎｏｒａｌｐａｎ－ＦＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｐａ
ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄｔｕｍｏｕｒｓ［Ｊ］．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ，
２０１７，１１７（１１）：１５９２－１５９９．
［２０］ ＡＢＯＵ－ＡＬＦＡＧＫ，ＳＡＨＡＩＶ，ＨＯＬＬＥＢＥＣＱＵＥＡ，ｅｔａｌ．Ｐｅｍｉｇａ ｔｉｎｉｂｆｏｒｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄ，ｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｈｏｌａｎ
ｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｔｈｅ
ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０２０，２１（５）：６７１－６８４．
［２１］ ＧＯＹＡＬＬ，ＳＡＨＡＳＫ，ＬＩＵＬＹ，ｅｔａｌ．ＰｏｌｙｃｌｏｎａｌｓｅｃｏｎｄａｒｙＦＧＦＲ２ｍｕｔａｔｉｏｎｓｄｒｉｖｅａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＦＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈＦＧＦＲ２ｆｕｓｉｏｎ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＤｉｓ
ｃｏｖｅｒｙ，２０１７，７（３）：２５２－２６３．
［２２］ ＫＥＬＬＥＹＲＫ，ＢＲＩＤＧＥＷＡＴＥＲＪ，ＧＯＲＥＳＧＪ，ｅｔａｌ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃｔｈｅｒａ ｐｉｅｓｆｏｒｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，７２
（２）：３５３－３６３．
［２３］ ＷＡＮＧＰ，ＤＯＮＧＱ，ＺＨＡＮＧＣ，ｅｔａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｉｓｏｃｉｔｒａｔｅｄｅｈｙｄｒｏ ｇｅｎａｓｅ１ａｎｄ２ｏｃｃｕｒｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｉｎｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏ
ｍａｓａｎｄｓｈａｒｅｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｔａｒｇｅｔｓｗｉｔｈｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ［Ｊ］．
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２（２５）：３０９１－３１００．
据有［２４］ ＳＡＨＡＳＫ，ＰＡＲＡＣＨＯＮＩＡＫＣＡ，ＧＨＡＮＴＡＫＳ，ｅｔａｌ．Ｅｒｒａｔｕｍ：Ｃｏｒｒｉｇｅｎｄｕｍ：ＭｕｔａｎｔＩＤＨｉｎｈｉｂｉｔｓＨＮＦ－４αｔｏｂｌｏｃｋｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｂｉｌｉａｒｙｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，５２８
（７５８０）：１５２．
［２５］ ＳＡＨＡＳＫ，ＰＡＲＡＣＨＯＮＩＡＫＣＡ，ＧＨＡＮＴＡＫＳ，ｅｔａｌ．ＭｕｔａｎｔＩＤＨｉｎｈｉｂｉｔｓＨＮＦ－４αｔｏｂｌｏｃｋｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｍｏｔｅ
ｂｉｌｉａｒｙｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１３（７５１６）：１１０－１１４．
［２６］ ＬＯＷＥＲＹＭＡ，ＢＵＲＲＩＳＨＡ，ＪＡＮＫＵＦ，ｅｔａｌ．ＳａｆｅｔｙａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｉｖｏｓｉｄｅｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＩＤＨ１－ｍｕｔａｎｔａｄｖａｎｃｅｄｃｈｏｌａｎｇｉｏ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｐｈａｓｅ１ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＴｈｅＬａｎｃｅｔＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ＆
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１９，４（９）：７１１－７２０．
［２７］ ＳＩＧＩＳＭＵＮＤＳ，ＡＶＡＮＺＡＴＯＤ，ＬＡＮＺＥＴＴＩＬ．ＥｍｅｒｇｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＥＧＦＲｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１８，１２（１）：３
－２０．
［２８］ ＬＥＥＪ，ＰＡＲＫＳＨ，ＣＨＡＮＧＨ，ｅｔａｌ．Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅａｎｄｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｅｒｌｏｔｉｎｉｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄｂｉｌｉａｒｙ－ｔｒａｃｔｃａｎｃｅｒ：ａｍｕｌ
ｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＴｈｅＬａｎｃｅｔ
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，１３（２）：１８１－１８８．
［２９］ ＭＡＬＫＡＤ，ＣＥＲＶＥＲＡＰ，ＦＯＵＬＯＮＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅａｎｄｏｘ ａｌｉｐｌａｔｉｎｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｃｅｔｕｘｉｍａｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄｂｉｌｉａｒｙ－ｔｒａｃｔ
ｃａｎｃｅｒ（ＢＩＮＧＯ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｎｏｎ－ｃｏｍ
ｐａｒａｔｉｖｅ
最美司机吴斌ｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＴｈｅＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１４，１５（８）：８１９－８２８．［３０］ ＳＯＨＡＬＤＰＳ，ＭＹＫＵＬＯＷＹＣＺＫ，ＵＥＨＡＲＡＴ，ｅｔａｌ．ＡｐｈａｓｅＩＩｔｒｉａｌｏｆｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ，ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎａｎｄｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄ
ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１３，２４（１２）：３０６１－３０６５．［３１］ ＬＥＯＮＥＦ，ＭＡＲＩＮＯＤ，ＣＥＲＥＤＡＳ，ｅｔａｌ．Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂｉｎｃｏｍ ｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅａｎｄｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｄｏｅｓｎｏｔｐｒｏｌｏｎｇｓｕｒｖｉｖａｌ
ｉｎｗｉｌｄ－ｔｙｐｅＫＲＡＳａｄｖａｎｃｅｄｂｉｌｉａｒｙｔｒａｃｔｃａｎｃｅｒ：Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ
ｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ（Ｖｅｃｔｉ－ＢＩＬｓｔｕｄｙ）［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１６，１２２（４）：
５７４－５８１．
［３２］ ＢＥＫＡＩＩ－ＳＡＡＢＴ，ＰＨＥＬＰＳＭＡ，ＬＩＸ，ｅｔａｌ．Ｍｕｌｔｉ－ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌｐｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｙｏｆｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｉｌｉａｒｙ
ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１１，２９（１７）：２３５７－２３６３．
［３３］ ＢＥＮＤＥＬＬＪＣ，ＪＡＶＬＥＭ，ＢＥＫＡＩＩ－ＳＡＡＢＴＳ，ｅｔａｌ．Ａｐｈａｓｅ１ｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎａｎｄｅｘｐａｎｓｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ（ＭＥＫ１６２），
ａｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｏｒａｌＭＥＫ１／２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆＣａｎｃｅｒ，２０１７，１１６（５）：５７５－５８３．
·
２
９
７
１
图表分析法
·许本杰，等 胆管癌内科治疗研究进展
