新冠激素治疗：启动时机、选择和疗程，这篇文章说全了！（二）
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How much：地塞米松给 6 mg 还是 12 mg？甲强龙是否要冲击？
在《Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19》[1] 这篇经典的研究中，地塞米松的剂量是 6 mg，为什么地塞米松是 6 mg？我们中国人和西方人在体格方面有差异，剂量是否也有所不同？我们目前静脉注射用的地塞米松是 5 mg 一支，这 6 mg 要如何给药？另外，有同行提出新冠重症患者中可能还存在剂量和疗程不够的情况。
我们来看一下研究情况，最重要的一篇文章是 2022 年 1 月发表在《美国医学会杂志》（《JAMA》）上的文章 [2]，入组的标准是 18~70 岁确诊 COVID-19 感染的严重缺氧患者，包括：
（1）需要吸氧 10 L/分以上（或）
（2）无创通气或持续正压通气治疗（或）
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（3）有创机械通气。
参与研究的有来自丹麦、印度、瑞典和瑞士多家医疗机构。入组的患者以 1:1 的方式接受 12 mg 或 6 mg 地塞米松治疗，两组最多治疗 10 天，最终一共有 968 名患者完成了研究。比较随机后 28 天和 90 天的生存情况。
结果是高剂量组 28 天和 90 天的死亡率分别是 27.1% 和 32%，高于低剂量组的 32.3% 和 37.7%，但均没有统计学差异（P 值分别是 0.1 和 0.09），有趣的是高剂量组发生侵袭性真菌感染的比例并不高于低剂量组（分别是 3% 和 4.3%），只是胃肠道出血的风险在高剂量组更多见（1.8% vs1%）。
另外高剂量组在 28 天内不需要呼吸支持的比例也要略好于低剂量组（22 天 vs 20.5 天），这个意义在于可以把呼吸机腾出来给更多危重病人使用（图 1、2）。 玻尿酸精华液>招工广告
图 1
图 2
这篇文章告诉我们，采用更高剂量的地塞米松并不确定能让重症患者明显获益，这项研究也存在一定的局限性，研究的人群要再大一些会更好，另外入组时有些患者已经使用过激素，也可能影响结论。
另一篇文章是 2022 年发表在《Intensive Care Med》上的文章 [3]，比较了不同剂量地塞米松对于严重缺氧的 COVID19 感染的患者长期结局（180 天）的影响，相对于死亡率它更关注生活质量。
结果发现，低剂量组的死亡人数略多于高剂量组（没有统计学差异，P = 0.13），生活质量评分两组也没有差异（高剂量组要略好于低剂量组）（图 3、4、5）。
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图 3
图 4
图 5
更有价值的是本项研究还细化了五个生活质量方面的高低剂量地塞米松组的差异，分别是
行动能力（Mobility，例如走 2 层楼会不会气喘）、生活自理能力（lf-care，如能不能自行穿衣洗澡、吃饭，需要不需要他人照顾)、日常生活活动能力（usual acitivies)、疼痛/不适（pain/discomfort)、焦虑和抑郁（anxiety/depression)，两组各有千秋（图 6）。
图 6
从上图可以看出，高剂量组在行动能力、疼痛/不适和焦虑/抑郁方面要好于低剂量组，但在自我照顾略弱于低剂量组，在日常活动方面不相上下。
另有一篇文章比较了大剂量甲强龙和常规地塞米松之间对于预后的影响。其中，初始就给予 80 mg/天的甲强龙，一周左右再逐渐减量，也是很多临床医生喜欢采用的治疗方式，那这种方式到底能不能让患者受益呢？
2022 年发表在《欧洲呼吸病杂志》（《European Respiratory Journal》) 的来自意大利的一项研究中 [4]，入组患者标准是氧分压小于 60 mmHg 或氧饱和度低于 90%，或需要高流量鼻导管、或无创通气；年龄在 18 岁以上的患者。
干预组给药的方式是甲强龙先是静脉注射 80 mg（30 分钟内），然后每天静脉滴注 80 mg 项羽有关的成语
持续 8 天，从第九天开始减量：
（1）如果患者没有插管，而且氧合指数大于 200，则将甲强龙减成 20 mg 每天 3 次维持 3 天，再减成 20 mg 一天 2 次维持 3 天，再减成 20 mg 一天一次维持 3 天，再减成 16 mg/天 口服维持 2 天，再减成 8 mg/天 口服维持 2 天，减成 4 mg/天 口服维持 2 天：
（2）如果患者需要有创机械通气，或者无创持续正压通气，氧合指数仍然低于 200，甲强龙继续使用 80 mg/天，一直到氧合指数大于 200，再改用方案 1。
对照组即地塞米松组就是每天 6 mg 用 10 天或者直到病人出院（如果少于 10 天的话）。
结局比较的是（1）主要终点是随机后 28 天的死亡率；（2）次要终点包括 ICU 内住院时间、需要气管切开的患者比例，氧合指数和 CRP 变化情况和临床进展评分。
最终有 677 位患者入组，其中 337 位接受甲强龙降阶梯治疗，340 位接受地塞米松治疗。两组入组是基线情况相当。结果是大剂量甲强龙组和地塞米松组在 28 天和 60 天的死亡率基本相当（图 7）。
图 7
甲强龙组在改善氧合方面和地塞米松组相当，并没有体现出优势（图 8）。不仅没达到预期目标，高剂量的甲强龙组的不良反应还略高于常规地塞米松组（虽然没有统计学差异）（图 9）：
图 8
图 9上下滚动查看更多
从总体来看，更大剂量的激素并不能带来更好的获益，因此我个人目前还是遵从使用地塞米松 5~6 mg/天，连续使用不超过 10 天机械键盘维修这样简单的方案。
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How long：给多长时间的激素？疗程怎么把握？
对于激素的疗程，其实和剂量也密切相关。第 5 部分提到的采用大剂量甲强龙治疗并逐渐减量的研究中，所使用的甲强龙的疗程最长达到 了 23 天，结果其疗效并不是优于 10 天地塞米松组。
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另一项类似的研究 [5] 是对符合 ARDS 标准的 18 岁以上确诊 COVID-19 感染、需要氧疗的患者中，比较常规剂量地塞米松（6 mg/天连续 7~10 天）组和大剂量甲基强的松龙（250 mg~500 mg/天持续 3 天，然后减量口服强的松 50 mg/天持续 14 天）组，在随机 30 天时的生存情况。结果是：
（1）地塞米松组进展成严重 ARDS 的比例更高（26.1% vs 17.1%，但没有统计学差异）；（2）在激素治疗后入住 ICU 患者，甲强龙组要少于地塞米松组（4.8% vs 14.4%，P = 0.03 有统计学差异）；（3）甲强龙组治疗后康复时间要短于地塞米松组（3 天 vs 6 天，P < 0.0001);（4）30 天甲强龙的存活率要高于地塞米松组（92.6% vs 63.1%）。
总体上看，在这项研究中大剂量甲强龙组要优于地塞米松组。但这项研究中地塞米松组 30 天状态中的 unkown（不知道）比例太高了，也许是数据丢失或其他原因，可能对结果产生重大影响。其他不足包括该研究为单中心研究，研究规模较小，这些都是我们在解读文章时要考虑到的。
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大多数研究使用激素疗程在 7~10 天，出于对使用激素带来副作用的担心，我们关心能不能缩短激素使用疗程呢？
2020 年发表在《Clinical infectious Dias》杂志上的一篇文章 [6] 比较了甲强龙组（194 例）和安慰剂组（199 例）对于重症患者（符合急性呼吸窘迫综合征 ARDS）在 28 天内死亡率的差别，甲强龙组的用药方式是 0.5 mg/kg 一次，每天 2 次，持续 5 天。两组基线情况相当，结果发现两组在主要终点方面没有差异，即 28 天死亡率相当，其他次要方面的差异也没有统计学意义（图 10、11）。
图 10
图 11
根据以上文献结论，我认为过短或过长的激素使用并不利于改善病人预后，具体疗程仍要根据患者病情轻重、并发症、药物不良反应等情况综合考虑，通常认为对大多数患者而言，5~10 天的激素使用是比较合适的。
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What adver effect：有什么不良反应，我们如何避免和应对？
激素的使用会带来很多不良反应，影响全身各系统和脏器，这也是制约我们使用激素的主要原因。那么激素使用是否安全呢？
2021 年发表在《Multidisciplinary Respiratory Medicine》的一篇文章 [7]，比较了地塞米松组和对照组（未使用激素组），呼吸道标本和血液标本培养阳性结果的情况。
其中呼吸道标本中，地塞米松组的阳性率明显多于对照组，且地塞米松组出现细菌耐药的比例明显增高；血液标本中，地塞米松组也要多于对照组（图 12）。
图 12不过，两组除了在呼吸道多重感染方面有差异以外，其他血流感染、真菌感染的情况相当（图 13）。
