导致肝纤维化发生和发展分子机制的研究进展
张明晓，杨 艳，方 峰
（洛阳职业技术学院，河南 洛阳 471000）
[摘要]肝纤维化（liver fibrosis，LF）是肝脏对各种肝损伤进行修复的结果。LF患者若未得到及时有效的治疗，其病情会进展成为肝癌及肝衰竭。肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的活化是LF的核心过程。本文主要对导致LF发生和发展的分子机制进行分析。
[关键词]肝纤维化；肝损伤；肝星状细胞
[中图分类号]R575 [文献标识码]A [文章编号]2095-7629-（2021）06-0061-02
肝纤维化（liver fibrosis，LF）是肝脏对各种刺激造成的损伤进行自我修复的结果。这些刺激包括患者过量饮酒、发生病毒感染、使用损害肝脏的药物、接触毒物、发生胆汁淤积、罹患寄生虫病或代谢性疾病等。肝脏在修复损伤的过程中，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的产生和降解失衡，可导致
细胞外基质过度沉积，进而可引发LF。LF是许多慢性肝病发展到肝硬化的中间阶段。相关的研究结果显示，有25%～40%的LF患者病情最终会发展为肝硬化甚至肝癌[1]。近年来，临床上对肝病的研究主要集中在逆转LF方面。本文主要是分析导致LF发生和发展的分子机制。
1导致LF发生的中心靶细胞
相关的研究结果显示，去除导致患者发生LF的刺激后，其LF有可能发生逆转[2]。肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）是肝脏的非实质细胞，过去又被称为Ito细胞、储脂细胞及窦周细胞等。HSC位于肝细胞与窦内皮细胞之间的Dis间隙内，呈梭形或多边形，胞浆内有多个富含维生素A的脂滴，能合成、分泌多种胶原和细胞外基质[3]。在健康的肝脏组织中，HSC处于相对静止的状态，其增殖活性低。HSC的活化和增殖是导致LF发生的中心环节。目前，HSC已成为研究慢性肝病及LF发病机制时医学界重点关注的靶细胞[4]。
2导致LF发生的靶细胞调控因子
HSC是导致LF发生的主要效应细胞，可与肝细胞、肝巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞等相互作用，促进LF的发生和发展[5]。要激活HSC并维持其存活需要一些信号的调控[3]。而这些信号又受到多种因子的调控。这些因子可来自HSC本身，也可来自其他细胞。HSC本身可提供特殊的趋化信号，从而调控它们与炎症细胞之间的作用。这种信号调控作用既能发生在LF期间，也能发生在LF逆转期。凋亡的肝
财务知识
细胞能促进巨噬细胞分泌促炎性细胞因子和促纤维化细胞因子，使HSC被激活[6]。巨噬细胞能维持激活的HSC存活，从而增加肝脏内HSC的数量。巨噬细胞能分泌CC-趋化因子配体2（C-C motif chemokines ligand2，CCL2）、CC-趋化因子配体3（C-C motif chemokines ligand3，CCL3）、CC-趋化因子配体4（C-C motif chemokines ligand4，CCL4）、CC-趋化因子配体5（C-C motif chemokines ligand5，CCL5）、CC-趋化因子配体7（C-C motif chemokines ligand7，CCL7）及CC-趋化因子配体8（C-C motif chemokines ligand8，CCL8），从而促进HSC迁移。在肝脏纤维瘢痕附近常可发现巨噬细胞[7]。相关的研究结果显示，内皮细胞在激活HSC及肝纤维化发生的过程中起着重要的作用[1]。在大多数器官中，内皮细胞从血管迁移到组织内不仅需要白细胞的配合，还会与周细胞形成功能性单位。HSC是肝脏内特殊的周细胞。内皮细胞合成、分泌的部分细胞因子会激活HSC[8]。自然杀伤细胞（n atural killer cell，NK）是人体内抵抗病毒感染的免疫细胞之一。NK可杀伤激活的HSC，从而起到抑制LF的作用[9-10]。但发生乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染等会导致患者体内的NK减少，从而使NK无法起到有效抑制LF的作用。不同淋巴细胞亚型在HSC的激活和LF的发展中也起到一定的作用。相关的研究结果显示，慢性肝损伤患者肝脏内淋巴细胞和HSC的位置相近[11]。这说明，淋巴细胞和HSC在功能上有交联。2型固有淋巴细胞（innate lymphoid cells2，ILC2）是固有淋巴细胞的一个亚群。LFU患者肝脏内的ILC2可分泌IL-13等辅助型T细胞（T helper cell，TH）因子，激活信号传导及转录活化因子6（signal transducer and activator of transcription6，STAT6），从而激活HSC[12]。
在过去的几十年中，有大量的文献阐述了炎症反应、活性氧（reactive oxygen species，ROS）与LF之间的关系。HSC的活化受炎症细胞和炎症因子的影响。在肝脏受到损伤时，肝巨噬细胞被激活，释放大量的炎症介质及趋化因子，将其他炎症细胞聚集于损伤的部位，促使转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）及白细胞介素-6（interleukin6，IL-6）等细胞因子的水平升高，进而导致HSC活化[13]。此外，肝巨噬细胞释放的ROS可直接刺激HSC活化、增殖。水鳖子
HSC具有完整的Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）信号通路。TLR4信号的活化可上调炎症因子和趋化因子的水平，使炎症细胞聚集到肝脏中，从而使HSC被激活。HSC可通过TLR4信号途径下调骨形态发生蛋白激活素膜结合抑制剂（bone morphogenetic protein and activin membrane-bound inhibitor，BAMBI）的表达，使HSC对TGF-β介导的信号传导途径更加敏感，增强TGF-β激活HSC的作用[12]。由巨噬细胞产生的白细胞介素1β（interleukin1β，IL-1β）是一种炎症细胞因子。IL-1β能参与毒性、酒精性、非酒精性诱导的LF。IL-1β能间接上调基质金属蛋白酶抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteina1，TIMP1）的水平，下调BAMBI的水平，从而激活HSC[14]。IL-1β还能延长HSC存活的时间。
氧化应激反应可诱导HSC活化。核因子-E2相关因子2（n uclear factor erythroid 2-related factor 2，N
rf2）是细胞防御氧化应激的重要转录因子，是维持细胞内氧化还原稳态的中枢调节因子。Nrf2能与抗氧化反应元件相结合，增加细胞的抗氧化能力，在细胞抵御外源性和内源性氧化应激反应时起到重要的作用。在氧化应激条件下，HSC内的Nrf2会发生核转位，发挥其抗氧化的作用。LF患者肝脏内的抗氧化系统失衡，无法通过上调Nrf2的水平起到抗氧化的作用，从而无法抑制HSC的活化。活化的巨噬细胞可产生大量的ROS。ROS是激活核转录因子κB（n uclear
作者简介：张明晓（1988—），女，河南洛阳人，高校教师，研究方向：教育学
transcription factor-κB，NF-κB）的主要介质，是调控炎症和细胞死亡的关键因子。NF-κB活化会加重四氯化碳诱导的HSC活化[15]。高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMGB1）是Johns在20世纪60年代发现的一种蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中游动较快而得名。HMGB1可通过主动和被动两种方式释放到细胞外。巨噬细胞和内皮细胞在受到脂多糖（Lipopoly saccharide，LPS）、白细胞介素1（interleukin，IL-1）及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）等致炎症细胞因子刺激后，可主动释放HMGB1[14]。HMGB1是一种炎症介质，可作用于炎症细胞，使炎症细胞分泌相关因子，导致HSC活化。HMGB1可直接提高肝脏内肌动蛋白的水平，抑制基质金属蛋白酶2（matrix m
etallopeptida 2，MMP2）的活性[15]。相关的研究结果显示，原位肝移植患者在排斥移植物时，其体内的HMGB1会显著增加HSC的数量和细胞外基质沉积，并可将HSC转化为肌成纤维细胞，促使LF的发生。
3小结
写关于春节的作文LF在发生和发展的过程中有多种细胞和因子的参与。这些细胞和因子使LF的发生和发展变得非常复杂。了解导致LF发生的分子机制有利于相关学者发现逆转LF的方法，从而为临床治疗肝硬化、肝癌及肝衰竭提供参考。
参考文献
[1] Zhou DX,Ma YJ,Chen GY,et al.Relationship of TLR2 and TLR4
expressions on the surface of peripheral blood mononuclear cells to small intestinal bacteria overgrowth in patients with hepatocellular carcinoma[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi,2019,27(4):286-290.徐正雅
腌牛排的方法
[2] Weng Z,Chi Y,Xie J,et al.Anti-Inflammatory Activity of
Dehydroandrographolide by TLR4/NF-κB Signaling Pathway Inhibition in Bile Duct-Ligated Mice[J].Cell Physiol Biochem,2018,49(3):1083-1096.
[3] Zhang M,Hu X,Li S,et al.Hepatoprotective effects of ethyl
pyruvate against CCl4-induced hepatic fibrosis via inhibition of TLR4/NF-κB signaling and up-regulation of MMPs/TIMPs ratio[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol,2018,42(1):72-81. [4] Marra F,Tacke F.Roles for chemokines in liver dia[J].Gastro
撞人逃逸怎么处罚enterology,2014,147(3):577-594.[5] Pellicoro A, Ramachandran P, Iredale JP, et al.Liver fibrosis
and repair: immune regulation of wound healing in a solid organ[J].Nat Rev Immunol,2014,14(3):181-194.
子婴[6] Deleve LD, Wang X, Guo Y.Sinusoidal endothelialcells prevent
rat stellate cell activation and promote reversion to quiescence[J].Hepatology,2008,48(3):920-930.
[7] Xie G,Wang X,Wang L,et al.Role of differentiation of
liver sinusoidal endothelial cells in progression and regression of hepatic fibrosis in rats[J].Gastroenterolo gy,2012,142(4):918-927,916.
第一次走夜路[8] Ding BS,Cao Z,Lis R,et al.Divergent angiocrine signals from
vascular niche balance liver regeneration and fibrosis[J].
Nature,2014,505(7481):97-102.
[9] Jeong WI,Park O,Suh YG,et al.Suppression of innate
immunity(natural killer cell/interferon-gamma)in the advanced stages of liver fibrosis in mice[J].Hepatolo gy,2011,53(4):1342-1351.
[10] Muhanna N,Horani A,Doron S,et al.Lymphocyte-hepatic stellate
cell proximity suggests a direct interaction[J].Clin Exp Immunol,2007,148(2):338-347.
[11]McHedlidze T,Waldner M,Zopf S,et al.Interleukin-33-
dependent innate lymphoid cells mediate hepatic fibrosis[J].
Immunity,2013,39(2):357-371.
[12] Liu C,Chen X,Yang L,et al.Transcriptional Repression of the
TGF-beta Pudoreceptor BAMBI by NF-kappaB p50 Enhances TGF-beta Signaling in Hepatic Stellate Cells[J].J Biol Chem,2014,289(10):7082-7091.
[13] Miura K,Kodama Y,Inokuchi S,et al.Tolllike receptor 9 promotes
steatohepatitis by induction of interleukin-1beta in mice[J].
Gastroenterology,2010,139(1):323-334,327.
[14] Relja B,Omid N,Kontradowitz K,et al.Decread inflammatory
respons of human lung epithelial cells after ethanol exposure are mimicked by ethyl pyruvate[J].Mediators Inflamm,2014,2014(2014):781519.
[15] Soon M,Sandeep M,Ju-Young P,et al.EOP,a Newly Synthesized
Ethyl Pyruvate Derivative, Attenuates the Production of Inflammatory Mediators via p38,ERK and NF-
κB Pathways in Lipopolysaccharide-Activated BV-2 Microglial Cells[J].Molecul es,2014,19(12):19361-19375.
导致进行腹腔镜胆总管切开取石一期缝合术的患者术后发生胆漏的危险因素
许 伟，周细华
（如皋市人民医院普外科，江苏 如皋 226500）
[摘要]目的：分析导致进行腹腔镜胆总管切开取石一期缝合术的患者术后发生胆漏的危险因素。方法：选取2018年1月至2020年1月期间如皋市人民医院收治的110例患者作为研究对象。为这些患者均使用腹腔镜胆总管切开取石一期缝合术进行治疗。观察这些患者术后发生胆漏的情况，分析导致其术后发生胆漏的危险因素。结果：这些患者术后胆漏的发生率为9.09%。术前血浆白蛋白的水平＜35 g/L的患者及术中未放置胆道支架的患者，其术后胆漏的发生率高于术前血浆白蛋白的水平≥35 g/L的患者及术中放置胆道支架的患者，P＜0.05。结论：使用腹腔镜胆总管切开取石一期缝合术进行治疗的胆总管结石患者可发生术后胆漏。导致此类患者发生术后胆漏的危险因素包括其术前血浆白蛋白的水平＜35 g/L及术中未放置胆道支架。
[关键词]胆总管切开取石术；腹腔镜；胆总管结石；胆漏；一期缝合
[中图分类号]R657.4 [文献标识码]B [文章编号]2095-7629-（2021）06-0062-03
胆总管结石是临床上常见的一种良性疾病。该病患者的临床表现主要是右上腹梗阻性疼痛、体温升高、恶心呕吐及后背放射性疼痛等。胆总管结石患者若未得到及时有效的治疗，可发生梗阻性黄疸、急性胆源性胰腺炎、急性化脓性胆管炎、感染及休克等危重症。过去临床上常使用开腹胆总管切开取石术治疗该病。近几年，随着胆道镜、腹腔镜等技术的不断发展和完善，临床上主要使用腹腔镜胆总管切开取石一期缝合术治疗胆总管结石[1-2]。相关的研究结果显示，与使用传统的开腹胆总管切开取石术相比，使用腹腔镜胆总管切开取石一期缝合术治疗胆总管结石能比较彻底地清除患者胆总管内的结石，缩短其住院的时间，降低其术后并发症的发生率，减轻其经济负担。但使用腹腔镜胆总管切开取石一期缝合术进行治疗的胆总管结石患者术后仍可能发生胆漏[3]。了解导致此类患者术后发生胆漏的危险因素有助于临床医生采取有针对性的措施为其预防胆漏。本文主要是分析导致进行腹腔镜胆总管切开取石一期缝合术的患者术后发生胆漏的危险因素。
1资料与方法
