Notch信号转导途径在结直肠癌发生与发展中作用的研究进展
张春霞
【摘 要】@@ Notch基因首次发现于1917年,因其功能部分缺失可导致果蝇翅缘出现缺口,故被命名为Notch.Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重要的信号转导通路,通过局部细胞间的相互作用来广泛调节脊椎和无脊椎动物的胚胎及成年个体的发育和内环境稳定[1].目前大量研究证明,除在正常组织、细胞的分化、发育中发挥重要作用外,Notch信号转导途径还参与了肿瘤的发生、发展,并在不同肿瘤中呈现促癌或抑癌作用[2].深入研究Notch信号转导途径可能为结直肠癌的基因治疗提供新的靶点.霍水
【期刊名称】《结直肠肛门外科》
【年(卷),期】2010(016)004
【总页数】3页(P266-268)
【作 者】张春霞
【作者单位】南京中医药大学研究生部,江苏南京,210029
【正文语种】中 文
郑人买履的寓意Notch基因首次发现于1917年,因其功能部分缺失可导致果蝇翅缘出现缺口,故被命名为Notch。Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重要的信号转导通路,通过局部细胞间的相互作用来广泛调节脊椎和无脊椎动物的胚胎及成年个体的发育和内环境稳定[1]。目前大量研究证明,除在正常组织、细胞的分化、发育中发挥重要作用外,Notch信号转导途径还参与了肿瘤的发生、发展,并在不同肿瘤中呈现促癌或抑癌作用[2]。深入研究Notch信号转导途径可能为结直肠癌的基因治疗提供新的靶点。
1 Notch信号转导途径
和你依偎
无穷无尽的意思1.1 Notch信号转导途径的组成 N otch信号转导途径由Notch受体、Notch配体和CSLDNA结合蛋白三部分组成。Notch受体为一个分子量约300kD的单次跨膜蛋白。哺乳动物有4种Notch受体。即Notch l,Notch 2,N otch 3,Notch 4,广泛分布于造血干细胞,胚胎干细胞,淋巴细胞,血管内皮细胞等多种细胞表面。Notch受体由胞外区,跨膜区和胞内区组成。Notch的
胞外区包括数量可变的表皮生长因子样重复序列(tandem epidermal grow th factorlike repeats,EGF-R)和 3个富含半光氨酸“n12/Notch重复序列(L-in12/Notch repeat,LNR)”,胞外区是配体结合并激活Notch的部位。Notch受体胞内区包含 RAM(RBP-JKappa associated m olecular,RAM)结构域、6个锚蛋白(cdclO/ankyrin,ANK)重复序列、转录激活区(translational active dom ain,TAD)、2个核定位信号(nuclear localization signal,NLS)和一个PEST(p ro line,g lutamate,rine,threonine-rich,PEST)序列结构域。RAM结构域是与CSL结合的区域。PEST结构域与N otch蛋白的降解有关[3]。N otch具有多种配体,在哺乳动物中有五种,命名为 Jagged1(JAG1),Jagged 2(JAG2),Delta-like l(DLL1),Delta-like 3(DLL3)和Delta-like4(DLL4)[4]。其特点是胞外区有数量不等的EGF样重复序列和一个保守的富含半胱氨酸位点,即DSL结构域,Notch配体借此与Notch相互作用。
1.2 Notch信号转导途径的激活 目前研究普遍认为Notch信号转导途径的激活主要采用“三步蛋白质水解模式”。无活性的Notch前体从高尔基体中合成后,在向胞膜转运的过程中.在S1位点被Fufin样蛋白酶切割成两个部分:一个180kD含绝大多数胞外部分的片段和一个120KD含跨膜区和胞内部分的片段。两部分通过非共价键连接为异二聚体,表达在胞膜上,邻近细胞表面的配体结合异二聚体的胞外区后,在S2位点被ADAM型金属蛋白酶切割,胞外部分被胞
颜色的成语大全吞作用产生的机械力拖动到邻近细胞中,剩余部分进一步在跨膜区S3位点被早老素[5]依赖的γ-分泌酶切割,释放NICD转入核内。NICD的RAM区可以结合CSL蛋白[6](一种DNA结合蛋白),CSL蛋白在未活化状态下与SM-RT、SHARP、HDAC、CIR等蛋白组成共抑制复合物来抑制基因转录,当 NICD结合 CSL蛋白后,与MAM L(mastermind-like proteins)、CBP/p300一起形成一个共激活复合物,激活下游基因。Notch信号转导除了通过与CSL结合发挥作用外,还可以通过不需CSL调控的途径,如Notch的CDCl0区与胞质蛋白 Datex结合,抑制 ras和 JNK依赖性的bH LH转录调节子E47。
Notch信号转导过程的特点是不需要第二信使和蛋白激酶的参与,就可直接接受临近细胞的信号并传到细胞核,激活相关转录因子的表达,这种传导方式并不能放大信号,但对于细胞分化起始过程的精确调控是十分必要的。
2 Notch信号转导途径与正常生理组织
2.1 Notch信号转导途径与正常组织细胞的关系以往的大量实验观察到,Notch信号转导途径在广泛发育与细胞成熟的过程中调节着细胞的增殖与分化,它在胚胎发育、T细胞形成、维持造血干细胞的自我更新以及血管生成中均起着重要作用。最初认为Notch信号转导途径
夜景诗句的作用是抑制细胞分化,
维持其幼稚状态,从而使一些诱导性的因素更易引起细胞的多样性变化,例如Notch抑制 T细胞发育[7]、粒细胞的分化、神经发生和肌形成[8]。因为具有这种调节细胞分化命运的能力.所以Notch与多个系统的组织发育有紧密的关系。在哺乳动物胚胎的器官形成过程中,Notch受体与配体大量表达,并对三个胚层分化为各组织起到很重要的作用:内胚层(如胰腺)、中胚层(如造血系统、乳腺)还调节个体的组织发育。由此可见,精确调节Notch信号转导途径对组织的分化发育相当重要,通路中任何一个环节出现异常都有可能导致病理状态的发生。
2.2 Notch信号信号转导途径在正常结肠生长发育中的作用 结肠是一个反复更新的器官,在结肠壁内隐窝存在着前体细胞和干细胞、移行增大(transit amp lifying,TA)细胞和最终分化的细胞,结肠干细胞存在于隐窝基底部,增殖形成TA细胞,TA细胞逐渐上移增殖形成各种结肠细胞如杯状细胞、Paneth细胞并停止增殖[9]。在结肠的表达基因JAG1,JAG2,DLL1,Notch1,Notch3中,JAG1,JAG2和Notch1表达于隐窝下端1/3的增殖区[10]。经典Notch信号转导途径与结肠干细胞有关,且能抑制杯状细胞的分化。Notch信号传导途径激活使HESl表达上调和A toh1/Math1/Hath1表达下调,而HES1是Notch信号通路下
游基因Hathl(human atonal homolog)/M athl(mou atonal homolog)的转录抑制因子,A toh1 bHLH转录因子则能诱导杯状细胞分化。HES1基因新生小鼠小肠Paneth细胞较野生型新生小鼠增多,说明HESl可抑制Paneth细胞分化。M ath1基因缺失小鼠缺乏包括杯状细胞、Paneth细胞在内的分泌细胞,吸收细胞则不受影响,因此Notch信号通路可通过下调H ath l/Math l表达抑制肠分泌细胞分化。游戏名字
3 Notch信号转导途径与疾病
3.1 Notch信号转导途径与肿瘤 近年来的研究表明,Notch信号途径和多种肿瘤的发生有关,其主要的原因是影响了肿瘤干细胞的分化,从而导致肿瘤发生。Notch信号与肿瘤的关系最早发现于T淋巴细胞白血病,染色体易位t(7;9)(q34;q34.3)使9号染色体上Notch 1基因的胞内段编码区与7号染色体上的T细胞受体(T cell receptor,TCR)B基因的增强子和启动子区融合,导致Notch信号激活,引起肿瘤的发生。越来越多的研究发现,Notch信号与许多实体瘤的发生有关,例如:乳腺癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌等。众多研究发现Notch信号具有促肿瘤作用,在肿瘤组织中的表达量比正常组织多。例如在乳腺癌组织中,Notch 1和Jagged l的表达率和表达强度均高于癌旁组织及正常组织。活化型Notch受体有致癌作用,但有研究发现汽车延保
N otch受体也可抑制肿瘤生长,如活化的Notch信号具有抑制B细胞恶性肿瘤的作用,4种Notch信号持续活化均可抑制B细胞急性原淋巴细胞白血病细胞的生长并诱导调亡,但Notch受体抑癌功能相关的分子机制尚未完全阐明。Notch信号致癌或抑癌的作用与组织细胞所处的环境有关,环境因素包括:哪种类型的Notch受体被激活,不同种类的Notch受体所产生的反应不同;细胞的种类不同,Notch的作用结果也不一样;活化的Notch受体的量,也影响其对细胞的作用;细胞所处的微环境不同,Notch的反应也不同;Notch受体对肿瘤组织中不同类型细胞的作用是不同的。
3.2 Notch信号转导途径与结直肠癌的发生发展黏膜稳态的改变是结直肠肿瘤发生的早期事件,这一变化与正常细胞的分化和凋亡抑制有关。Notch信号转导途径下游基因Hathl在结肠肿瘤组织和结肠癌细胞株中的表达明显下调,而且其表达与杯状细胞分化标记物MUC2的表达相关,由此推测H ath l表达下调引起的杯状细胞数量减少在结肠癌的发生中起重要作用,Notch信号转导途径通过抑制杯状细胞的终末分化,在结肠癌的发生中起促癌作用。Sang等[11]研究认为,HES1基因具有抑制静止期成纤维细胞的未成熟细胞衰老和异常分化的能力,因此在多种肿瘤中HES1的激活,可以使细胞逃避分化和发展成不可逆的增殖细胞,从而导致肿瘤发生。还有研究认为,HES1、JAG1等基因是Notch信号转导途径的靶基因,Notch信
号转导与结直肠癌的干细胞发育和成熟有关,在结直肠癌的形成过程中,Notch细胞转导途径被激活,其相关基因在结直肠癌表达增加[12],提示在结直肠癌的发生中,Notch信号途径作为抑癌基因来发挥作用[9]。
正常Notch信号转导系统与细胞正常增殖和分化、器官和组织的更新有重要的关系,当Notch信号发生异常时,细胞增殖增加,可以进一步转化为癌。结肠是一个反复更新的器官,结肠干细胞存在于隐窝基底部,干细胞在适合的微环境(niche)下可以调节细胞的增殖、分化和凋亡,但是在各种外来因素的干扰下,这种微环境就会发生改变,导致Notch信号表达增加,从而导致肿瘤发生[13]。Notch信号转导途径其重要的作用在于控制和调节干细胞的分化和增殖,因此Notch信号转导的基因在体内的变化不是恒定不变,而是经常处于变化状态,从而能使干细胞向正常结肠上皮转化。M aillard[14]等撰文认为尽管Notch信号转导途径的激活和癌的发生有关,但是尽量不要上调或下调,否则可能都有害。而且Notch信号转导途径的基因到底发挥致癌基因的作用还是抑癌基因的作用,目前还存在一定的争议。
4 总 结
Notch信号转导途径是影响细胞命运和分化的重要信号通路。Notch信号转导途径对结直肠
肿瘤细胞的生长调控起关键作用。尽管Notch信号转导途径的基因到底发挥致癌基因的作用还是抑癌基因的作用,目前还存在一定的争议,但以Notch信号转导途径为靶点的基因治疗和药物开发将为结直肠癌的治疗研究开辟新的领域。
参 考 文 献
[1] Sitnik K,Cichy J.Role of Cre-loxP-mediated eonditional gene targeting in understanding the function of Notch recep tors[J].Postepy Biochem,2006,52(1):49-55.
[2] Katoh M,Katoh M.Notch signaling in gastrointestinal tract(review).Int JOneol,2007,30(1):247-251.
