间充质干细胞源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ参与
损伤心血管细胞修复的研究进展
李兰兰 李 宏 成 敏△
（潍坊医学院，基础医学院，潍坊２６１０５３）
期末考试摘要 外泌体是由各种组织和细胞所释放的细胞外囊泡，在细胞之间充当各种分子（包括蛋白质，脂质和ＲＮＡ）的载体，从而调节或干预特定的生理过程。ＭｉＲＮＡｓ是一类小的非编码ＲＮＡ，能够靶向多个ｍＲＮＡ并诱导其降解或翻译抑制以调控相关基因表达。目前对外泌体内微小ＲＮＡ（ｍｉＲ ＮＡｓ）的研究最为广泛。间充质干细胞（ＭＳＣｓ）是一种多能干细胞，因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控等特点，被视为理想的种子细胞，用于延缓、治疗衰老和病变引起的组织器官损伤。近年研究证实，ＭＳＣｓ还可通过释放的外泌体发挥其临床治疗作用。越来越多的证据表明，ＭＳＣｓ源性外泌体内ｍｉＲＮＡｓ参与了动脉粥样硬化、高血压、糖尿病血管并发症和慢性肾脏疾病等心血管细胞损伤的修复，本文就ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ在损伤心血管细胞修复中的作用及机制进行总结。
119宣传日关键词 间充质干细胞；外泌体；ｍｉＲＮＡｓ；心血管损伤
中图分类号 Ｒ５４３
间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）是一类具有自我更新和多向分化能力的细胞，可分泌多种调节血管生成、免疫应答的细胞因子和生长因子来发挥其调节作用，并且能对心血管损伤起到一定的修复作用。大量研究证实，干细胞释放的外泌体可以通过递送它们的内容物来调节靶细胞的功能［１］。外泌体（ｅｘｏｓｏｍｅｓ）是一种在生理和病理生理条件下从各种组织和细胞中释放并作用于细胞间通讯和调节器官功能的纳米级细胞外囊泡。外泌体通过将内容物转运到受体细胞，进而改变了受体细胞的功能，被认为是细胞间信号交流的第三种途径［２］。而微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ，ｍｉＲＮＡｓ）是外泌体中的一种主要成分，在进行远距离的信息传递、细胞分化、生物发育及疾病发生与发展过程中具有重要作用，因而受到学者们的极大关注。外泌体在调控心血管生成方面的作用也得到众多研究者的证实，其中外泌体内ｍｉＲＮＡｓ可通过直接或者间接作用于心血管生成相关基因的表达，进而影响细胞成血管能力，在参与损伤心血管细胞修复过程中发挥重要的作用。结合近年来有关外泌体的研究，本文总结了ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ在心血管细胞损伤修复中的作用及相关机制。
一、外泌体与ｍｉＲＮＡｓ
外泌体是一类大小在３０到１５０ｎｍ之间，内含各种核酸、蛋白质和脂质成分，能够穿梭在起源细
胞和靶细胞之间的具有脂质双分子层的微小囊泡，其表面蛋白分子主要有ＣＤ６３、ＣＤ８１、ＣＤ９、ＴＳＧ１０１和ＨＳＰ２７等。外泌体广泛存在于各种体液中，包括血液、眼泪、尿液、唾液、乳汁及腹水等，并携带和传递重要的信号分子，影响细胞的生理状态并与多种疾病的发生发展密切相关。
１９６０年代后期首次描述了在哺乳动物组织或液体中，有囊泡在细胞周围存在，但直到２１世纪初期才提出通用术语“胞外囊泡”（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉ ｃｌｅ，ＥＶ）来定义所有的由脂质双层包围的胞外结构。１９８０，研究者发现ＥＶ可以通过质膜向外出芽或通过细胞内内吞运输途径形成，其中这种途径涉及多泡晚期内吞区室）———也称为多泡体（ｍｕｌｔｉｖｅ ｓｉｃｕｌａｒｂｏｄｙ，ＭＶＢ）与质膜的融合，融合后其内的蛋白质和核酸等形成多个管腔内囊泡（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌｖｅｓｉｃｌｅ，ＩＬＶ）进而释放到细胞外。还有一些ＭＶＢ将与溶酶体融合并降解，进而通过旁分泌途径生成。从而产生一种称为外泌体（ｅｘｏｓｏｍｅ）的ＥＶ亚型［３］。外泌体内包括蛋白质、脂质和ＲＮＡ等多种成分，均
百花争艳意思国家自然科学基金（８１８７０２３７；３１５７０９４１；８１７００４０６）资助课题
△通讯作者 ｍｉｎｃｈｅｎｇ＠ｗｆｍｃ．ｅｄｕ．ｃｎ
可发挥调控功能，但目前对外泌体ｍｉＲＮＡｓ的研究最为广泛。
ＭｉＲＮＡｓ是一类长度１８～２５个核苷酸的非编码单链小ＲＮＡ，其主要作用机制是通过碱基互补配对的方式与靶基因的３＇ＵＴＲ部分或完全互补，剪切靶基因的转录产物或者抑制转录产物的翻译，从而起到转录后调控靶基因表达的作用。ＭｉＲＮＡｓ在表达上具有组织和时间的特异性，是功能基因表达的重要调控分子。外泌体内ｍｉＲＮＡｓ亦可调控靶细胞功能。Ｙｕ等［４］发现ＭＳＣｓ来源的外泌体将ｍｉＲ １９９ａ传递至神经胶质瘤细胞，通过下调具有ＧＴＰａｓｅ结构域、锚蛋白重复序列和ＰＨ结构域２（ＡＧＡＰ２）的ＡＤＰ核糖基化因子ＧＴＰａｓｅ激活蛋白（ＡｒｆＧＡＰ），从而抑制神经胶质瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。Ｚｅｎｇ等［５］验证了结肠癌细胞来源的外泌体ｍｉＲ ２５ ３ｐ可以转移至血管内皮细胞，通过靶向ＫＬＦ２和ＫＬＦ４调节ＶＥＧＦＲ２、ＺＯ １、Ｏｃｃｌｕｄｉｎ和Ｃｌａｕｄｉｎ５的表达，从而促进血管通透性和血管生成；同时，外泌体ｍｉＲ ２５ ３ｐ通过诱导血管渗漏介导在裸鼠中形成转移前的生态位，从而促进结肠癌转移。由此可见，外泌体ｍｉＲＮＡｓ在生理、病理过程中发挥着重要调控功能。
二、ＭＳＣｓ及其外泌体
ＭＳＣｓ是干细胞家族的重要成员，来源于发育早期的中胚层，属多能干细胞。ＭＳＣｓ最初在骨髓中发现，因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点，可作为理想的种子细胞用于修复衰老和病变引起的组织器官损伤［６］。同时，ＭＳＣｓ是强大的免疫调节剂，通过细胞 细胞接触或分泌细胞因子调节参与同种异体反应免疫细胞的多种功能。越来越多的研究
表明，ＭＳＣｓ可通过释放旁分泌因子（包括ＴＧＦβ、ＩＤＯ、ＰＧＥ２等）来发挥其治疗作用，此外，ＭＳＣｓ外泌体内容物亦发挥重要的调控作用。譬如，Ｌｉ等［７］发现ＭＳＣｓ来源的外泌体ｍｉＲ １３３ｂ可激活ＥＲＫ１／２、ＳＴＡＴ３和ＣＲＥＢ等，促进轴突的再生，改善脊髓损伤后肢体运动功能。ＭＳＣｓ来源的外泌体ｍｉＲ ９２ａ ３ｐ通过直接靶向Ｗｎｔ，以促进ＳＯＸ９和聚集蛋白聚糖的表达进而增强软骨发育，减缓骨关节炎的发生并维持软骨的稳定性［８］。此外，在链脲佐菌素（ＳＴＺ）诱导的糖尿病实验兔模型中注射脂肪来源的ＭＳＣｓ外泌体后，外泌体ｍｉＲ ２２２可调控对视网膜组织修复，对变性的视网膜有一定的治疗效果［９］。以上证据提示，ＭＳＣｓ源性的的外泌体在多种病理生理过程中发挥重要作用，其在调控心血管方面的功能同样值得我们关注。
三、ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ与心血管疾病
ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ在治疗心血管疾病［１０］，骨损伤［１１］，神经病学［１２］，癌症［１３］和肾损伤［１４］中发挥一定的作用。近年来，ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ在调控血管内皮细胞（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ＥＣ）、心肌细胞及平滑肌细胞（ｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓ ｃｌｅｃｅｌｌｓ，ＶＳＭＣｓ）功能，参与心血管疾病的发生以及修复心血管损伤中的作用引起学者们的极大关注。
（一）ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ通过调节ＥＣ功能参与血管损伤后修复 血管ＥＣ是血管表面的一层上皮细胞，对维持血管稳态具有至关重要的作用。ＭＳＣｓ来源的外泌体ｍｉＲＮＡｓ通过调节血管ＥＣ的功能，如增殖、迁移和细胞间黏附等细胞间相互作用，进而影响初始的血管网络形成［１５］。Ｌｉａｎｇ等［１６］研究发现，人脂肪细胞来源的ＭＳＣｓ外泌体（ａｄＭＳＣ Ｅｘｏ）在体内、外均可促进ＥＣ的血管生成，而ｍｉＲ １２５作为一种在维持血管稳态中发挥重要作用的血管生成因子，ａｄＭＳＣ Ｅｘｏ及其外泌体转移的ｍｉＲ １２５ａ可以通过促进内皮尖端细胞的形成来抑制ＤＬＬ４的表达并调节ＥＣ的血管生成。这为ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ治疗血管生成性疾病提供了理论依据。除此以外，ＭＳＣｓ来源的外泌体中富含ｍｉＲ ２１、ｍｉＲ ２４、ｍｉＲ ３４ａ、ｍｉＲ １２６、ｍｉＲ ２００ｂ以及ｍｉＲ ２１０等ｍｉＲＮＡｓ，这部分外泌体源ｍｉＲＮＡｓ通过调控血管ＥＣ的增殖和迁移来调节血管生成［１７，１８］。
（二）ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ调节心肌细胞功能参与损伤后修复 ＭＳＣｓ来源的外泌体在不同的组织修复过程中逐渐显示出希望［１９］，包括减少心肌缺血 再灌注引起的损伤［２０］。Ｌｕｔｈｅｒ等［２１］研究表明，骨髓来源的ＭＳＣｓ外泌体可以通过增加受体心肌细胞中ｍｉＲ ２１ａ ５ｐ的水平，下调其下游靶基因促凋亡基因产物ＰＤＣＤ４、ＰＴＥＮ、Ｐｅｌｉ１和ＦａｓＬ的基因及蛋白表达，通过血管生成等的调节，进而抑制多种细胞死亡信号传导组分来减少细胞死亡以保护心脏。Ｗａｎｇ等［２２］证实人子宫内膜间充质干细胞（ＥｎＭＳＣｓ）来源的外泌体ｍｉ
Ｒ ２１可以穿梭至受体心肌细胞和ＥＣ，分别调节心肌细胞和ＥＣ的凋亡和血管生成，改善了心肌梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＭＩ）后的心脏功能；若在外泌体中抑制ｍｉＲ ２１的表达，上述作用将会减弱，从而进一步支持了外泌体源的ｍｉＲ ２１的调控作用。Ｃｈｅｎ等［２３］研究证明，在缺氧条件下ＭＳＣ分泌的外泌体中ｍｉＲ １３３水平显着增
加，从而抑制心肌细胞的凋亡，并且可抑制Ｓｎａｉｌ１在心肌细胞中的表达，继而降低炎症水平和梗死面积，从而为心脏修复和调节心脏相关疾病提供了有效的策略。Ｚｈｕ等［２４］研究发现在缺氧条件下骨髓间充质干细胞（ＢＭ ＭＳＣｓ）来源的外泌体ｍｉＲ １２５ｂ ５ｐ通过下调凋亡基因ｐ５３和ＢＡＫ１的表达在心肌梗塞中发挥心脏保护作用以及改善心肌细胞凋亡促进缺血性心脏修复。这为ＭＳＣｓ来源的外泌体ｍｉＲ ＮＡｓ在心脏修复治疗中的临床应用提供坚实的实验依据。
（三）ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ调节ＶＳＭＣｓ功能参与损伤后修复 ＶＳＭＣｓ是构成血管中膜的主要细胞成分，可通过增殖、迁移及合成细胞外基质，参与高血压、动脉粥样硬化、移植血管病、血管成形术后再狭窄和血管壁损伤后的修复等多种血管疾病的病理生理过程。
ＶＳＭＣｓ从收缩表型向成骨细胞样表型的转分化是血管钙化过程中的关键病理过程。而血管钙化是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病血管并发症、和慢性肾脏疾病中的常见病理生理现象。大量研究报道，ｍｉＲＮＡｓ可调节与血管钙化相关的信号通路。因此，外泌体中的ｍｉＲＮＡｓ很可能会影响
与血管钙化相关的重要途径。Ｇｕｏ等［２５］研究证明ＢＭＳＣｓ来源的外泌体降低了高磷诱导的人主动脉平滑肌细胞（ＨＡ ＶＳＭＣｓ）中钙的沉积和细胞内钙的含量。在高磷处理的ＨＡ ＶＳＭＣｓ中加入外泌体后，６３个ｍｉＲ ＮＡｓ显著增加，并且构成了功能性ｍｉＲＮＡｓ ｍＲＮＡ网络。该网络中的基因在与血管钙化有关的途径中均显著富集，提示ＭＳＣｓ来源的外泌体可以通过修饰ｍｉＲＮＡｓ来改善高磷诱导的ＨＡ ＶＳＭＣｓ钙化，进而降低血管损伤。此外，Ｗａｎｇ等［２６］研究发现糖基化终产物（ＡＧＥｓ ＢＳＡ）可加速ＶＳＭＣｓ中的钙沉积并增加反应活性氧（ＲＯＳ）的产生。然而ＡＧＥｓ ＢＳＡ预处理的ＭＳＣｓ来源的外泌体含高表达的ｍｉＲ １４６ａ，可通过下调Ｒｕｎｘ２和ＢＭＰ ２的基因和蛋白的表达来抑制ＶＳＭＣｓ的钙沉积，并且还可以通过硫氧还蛋白互作蛋白（ＴＸＮＩＰ）／ＲＯＳ信号通路抑制高糖诱导的ＶＳＭＣｓ钙化。因此，ＭＳＣｓ来源的外泌体ｍｉＲ １４６ａ可能是血管钙化的潜在治疗靶标。
在临床中，内膜增生、血管壁增厚是对血管损伤的响应，ＶＳＭＣｓ的增殖和迁移以及细胞外基质的沉积是其中的主要发生原因。Ｗａｎｇ等［２７］揭示ＭＳＣｓ来源的外泌体ｍｉＲ １２５ｂ可靶向抑制Ｍｙｏ１ｅ的表达，抑制ＶＳＭＣｓ增殖和迁移能力，从而抑制血管成形术后大鼠颈动脉内膜的增生，提示外泌体ｍｉＲ １２５ｂ可能是治疗血管疾病和动脉损伤的潜在靶点。
四、展望
心血管细胞损伤是心血管疾病、糖尿病以及肿瘤中常见的病理生理现象，目前临床缺乏有效的治疗手段。随着ＭＳＣｓ源性外泌体研究的逐步深入，其在治疗心血管细胞损伤修复中的作用已得到众多研究者的认可。多项研究表明ＭＳＣｓ源性外泌体通过调控ＥＣ、心肌细胞和ＶＳＭＣｓ的功能，在肾损伤、心脏损伤、脑损伤等中发挥类似于ＭＳＣｓ促组织修复及再生的作用。特别是ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲ ＮＡｓ可通过调节其上下游的靶基因参与调控ＥＣ、心肌细胞和ＶＳＭＣｓ，进而促进血管再生，支持造血功能，修复受损肾脏，促进心肌修复，改善心脏重塑等。相信随着研究手段和技术的发展，ＭＳＣｓ的临床应用水平会逐步提高，ＭＳＣｓ源性外泌体ｍｉＲＮＡｓ及其它内容物在调控ＥＣ、心肌细胞和ＶＳＭＣｓ功能中的作用及机制会不断完善，这将为临床防治相关心血管损伤性疾病提供了新的靶点和理论依据，也为临床应用外泌体防治肿瘤、糖尿病等提供了新的策略。
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