大麻二酚制备的研究进展
长沙旅行作者：周静莹 张伟
来源：《中国民族民间医药·下半月》2022年第01期
中国物理学会
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【摘 要】 大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是从大麻属植物中分离得到的单体，具有广泛的药理作用且没有成瘾性，越来越受药物学家的关注。文章就CBD的植物提取、化学合成、生物合成等制备研究进展进行概括和归纳，以便为CBD制备提供参考。CBD植物提取方法主要有热回流提取法、超临界流体萃取法、超声辅助溶剂法等。化学全合成主要是以2，4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为原料，在氢氧化钾催化下经过一系列化学反应，重结晶得到CBD;化学半合成主要是把大麻二酚酸（Cannabidiol Acid，CBD-A）脱羧后转变为CBD。生物合成主要是以己酰辅酶A（hexanoyl-CoA）及其他关键催化酶的作用下生成CBD。
【关键词】 大麻二酚;提取;分离纯化;合成
【中图分类号】R285 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2022）02-0072-08
Rearch Progress in the Preparation of Cannabidiol
ZHOU Jingying1 ZHANG Wei2*
1.School of Pharmaceutical Science & Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for
Natural Products， Kunming Medical University，Kunming 650500，Chian;
2.Kunming Longjin Pharmaceutical CO.，LTD， Kunming 650503，Chian
Abstract：Cannabidiol （CBD） is a monomer isolated from cannabis plants， which has been paid more and more attention by pharmacologists becau of its wide range of pharmacological effects and no addiction. In this paper， the rearch progress of plant extraction， chemical synthesis and biosynthesis of CBD is summarized and summarized in order to provide a reference for CBD preparation. CBD plant extraction methods mainly include hot reflux extraction， supercritical fluid extraction， ultrasound-assisted solvent extraction and so on. The total synthesis of CBD is mainly bad on the recrystallization of 2，4-dihydroxy-6-pentanyl methyl benzoate through a ries of chemical reactions catalyzed by potassium hydroxide， and the mi-synthesis of CBD is mainly bad on the decarboxylation of cannabidiol acid （CBD-A） to CBD. Biosynthesis is mainly to generate CBD by the action of hexanoyl-CoA and other key cata
lytic enzymes.
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Key words：Cannabidiol;Extraction;Purification;Synthesis
大麻（Cannabis Sativa.L.）屬一年生草本植物，其茎、花、叶和种子等均具有实用价值，用途十分广泛，大麻及其制品曾广泛应用于人们的生产生活当中[1]。工业大麻是指毒品活性成分四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）干重含量<0.3%的大麻，THC干重含量>0.3%的则称为药用和毒品大麻 （marijuana & hashish）。相关法律规定，THC含量低于0.3%的大麻品种可以种植。目前，我国大麻的生产加工重点已经逐步转向从大麻植物中提取大麻素（CBD），对产品进行深加工，并将其综合开发利用[2]。
大麻二酚是从大麻属植物中分离得到的一种单体，它与四氢大麻酚是同分异构体。THC具有致幻成瘾性，故CBD在一定程度上能抑制这种致幻成瘾性，其结构如下：
研究[3]证实，CBD可治疗自身免疫性疾病、神经系统疾病、代谢综合征、神经精神疾病在内的一系列疾病。英国GW公司已研发出以CBD为主要成分的Sativex和Epidiolex药物，用于治疗癫痫和多发性硬化症（MS）[4]。同时，CBD具有镇静、改善睡眠质量、抗氧化、抗炎、抗痤疮等作用，其应用领域日益广泛，下游产品也不断增加。
1 提取工艺莫扎特的故事
萝卜回来了故事 1.1 酶法提取 酶具有水解作用，能将植物的细胞壁进行破碎，从而使物料中的活性成分、色素等更易被溶剂萃取出来。因此，酶辅助溶剂法可以明显提高工业大麻的提取率[5]。
吴俊锋等[5]人研究了酶辅助溶剂萃取法工艺，分析其前处理方式、酶的种类含量以及酶解时间、液料比、萃取时间等影响因素并改良实验条件，最终确定实验的最佳条件为：将大麻叶在100 ℃的烘箱中加热2 h;用复合植物水解酶（Viscozyme L）和酸性蛋白酶的复合物进行酶解，用量为物料的0.5%，酶解1 h后加入萃取剂正己烷，1000 r/min快速搅拌3 h，将上层的正己烷进行分离，置旋转蒸发仪中，蒸干后去除溶剂，得油状物。按1∶5加入甲醇，零下40 ℃放置1 h，零下6 ℃离心后取出上层清液，加入油状物 10% 的活性炭脱色30 min，过滤，滤液旋蒸后即得富含CBD的浸膏。此条件下浸膏得率达到5.40%，CBD的含量为56.11 mg/g。
赵平岭[6]将工业大麻叶干燥粉碎，按1∶10（g/mL）的比例加入纤维素酶和果胶酶混合液，加入的酶量为相对于工业大麻叶质量浓度的0.5%，摇床内水解后加入正己烷作为萃
取剂，搅拌，萃取;取上层清液置旋转蒸发仪中，蒸干，得到油状物;在油状物中油状物/甲醇1∶5比例加入甲醇，于零下40 ℃条件下下静置1 h，静置完毕后离心取上清液，在上清液中加入相对油状物10%质量的活性炭脱色30 min，脱色后过滤，将所得滤液二次旋蒸，旋蒸后产物加入氯仿溶解，有机膜过滤后即可获得CBD溶液。
曹亮等[7]通过对纤维素酶、木质素降解酶、半纤维素酶混合含量和比例的实验及分析，得到较高的CBD的提取率。其工艺为：将工业大麻花叶部分于55～60 ℃ 条件下烘干，粉碎，过120～200目筛，得工业大麻粉。将工业大麻粉末的含水量调至18%～20%，在温度为65～75 ℃，螺杆转速80～120 r/min，膜孔孔径10～30 mm条件下进行挤压膨化，得膨化产物。加水溶解调节温度至35～45℃，pH2.5～4.5，加入纤维素酶、木质素降解酶、半纤维素酶混合酶解，其比例为5∶2∶（1-3），总添加量为0.1%～0.25%。向酶解液中加入石油醚、乙醚、正己烷中一种或多种混合物，浸提，用三相分离机分离得到水相、残渣及有机相。用超滤膜（0.001～0.01μm） 浓缩有机相，得到富含CBD的浸膏，CBD的提取率可达92.31%～96.96%。
张翼等[8]将火麻叶在100 ℃条件下烘干2 h，冷却，按1 mL/g加入纤维素酶、果胶酶
、木聚糖酶中的一种或几种，摇床内水解1 h。向水解液中加入正己烷作为萃取剂，1000 r/min 搅拌均匀，分离，得上清液，蒸干得油状物。加入其体积量为油状物5倍的甲醇，-40 ℃静置1 h，-6 ℃进行离心。取上清液加入活性炭脱色 30 min，过滤，取滤液置旋转蒸发仪中，蒸干，即得富含CBD的浸膏。
姚德坤等[9]使用的是内、外切葡聚糖酶和纤维素酶。将新鲜大麻根部、茎部或叶子部位切成2～3 cm左右的小段，干燥1.5～2 h，将干燥后的小段研磨粉碎，过20～40目筛，按料液比1∶5加入酶浓度为0.5 ‰～1.5‰的内、外切葡聚糖酶和纤维素酶，其体积比为1∶1∶1，调节pH至4.5，在40～50 ℃条件下，酶解1～2 h。以75%～95%乙醇为溶剂，200～500 W 微波提取5～10 min，过滤，浓缩得CBD粗提物。加入60%乙醇（其比例为1∶3）于高压处理袋中，在400 MPa条件下，加压提取20～30 min。过滤，重复提取2次，将滤液浓缩，即得膏状物。将膏状物上硅胶层析柱，用乙酸乙酯：氯仿 =5∶1至7∶1洗脱，收集洗脱液真空干燥后得CBD，回收率达90%以上。
1.2 超临界流体提取法 超临界CO2是一种介于气体和液体中间状态的物质，它不仅具有液体的流动性，能萃取某些脂溶性物质;还具有与气体相似的扩散性，超临界CO2萃取技
英语同步答案术就是利用这一特性发展而来。这种萃取方法通常需要使用专门的具有三个腔室的“闭环萃取器”完成。
朱元庄[10]将火麻植物的花叶采摘后，在70～100 ℃下干燥 2～3 h，粉碎，采用亚临界萃取装置进行萃取，以20%～40%乙醇为夹带剂，萃取装置溶剂为正丁烷、乙醇或两者不定比例的混合物，用量为花叶质量的5～8倍，萃取温度35～45 ℃，压力0.4～0.6 MPa，萃取时间40～60 min。通过上述操作可得到富含大麻二酚的粗浸膏，将粗浸膏溶于乙醇溶液（乙醇用量为粗浸膏的5～10倍）后低温冬化处理，温度为 -10 ℃～40 ℃，时间45～60 min，将低温处理后的溶液进行离心（4500～6000 r/min离心20～30 min）或过滤。取上清液，加入活性炭（用量为粗浸膏质量的6%～10%）进行脱色，旋转蒸发除去乙醇，可得富含CBD 的火麻浸膏。
项伟等[11]将大麻花叶在 120 ℃条件下干燥 0.5～4 h，粉碎至50目以上，在30～55 ℃、13～30 MPa 条件下采用CO2超临界萃取1～9 h（采用湿法，上样前先用 1BV 的磷酸缓冲液进行柱平衡，再用 2BV 10% 的乙醇溶液进行柱平衡），回收CO2，得大麻花叶的初提物。将初提物溶解于10倍体积的乙醇或甲醇中，精细过滤除去杂质，蒸干溶剂后备用。
再上苯乙烯大孔吸附树脂或层析硅胶，用不同梯度浓度的乙醇洗脱（浓度分别为25%、35%、45%、55%、65%、75%、85%、95%），收集洗脱液，蒸干后得CBD粗品。在此工艺技术条件下，不仅提高了CBD的含量，同时也降低了THC的含量。
高宝昌等[12]将汉麻成熟期的花叶在自然条件下晾干或在30～60 ℃条件下烘干1～4 h去除水分，粉碎，用超临界CO2萃取CBD，在45 ℃，压力30 MPa条件下萃取3 h，得到大麻二酚浸膏。将大麻二酚浸膏溶解于无水乙醇，离心处理并收集上清液，加入大孔吸附树脂（NKA-Ⅱ、H-103、DM-130、X-5、D101 的一種或几种）中，在25 ℃下震荡12 h，用60%乙醇洗脱。重复以上步骤，浓缩后得大麻二酚浓缩液。将浓缩液装入硅胶分离柱，以石油醚/乙酸乙酯比例95∶5进行洗脱，收集CBD馏分，减压浓缩后得CBD纯化液。
孙川[13]取工业大麻的花、叶子、麻糠（去除麻籽）中的一种或几种作为原料，将其粉碎至40～100目，然后在80～160 ℃下干燥 0.5～1 h，再将粉碎原料进行超临界CO2萃取，其萃取温度为30～50 ℃，压力10～30 MPa，萃取1～4 h得大麻二酚初提浸膏。将初提浸膏加热至40～100 ℃，分子蒸馏（加热温度80～200 ℃，真空度1.33～1999.8 Pa）得CBD富集物。最后。以大孔树脂或 MCI 树脂（或 C18 硅胶）为固定相，超临界CO2为山龟
流动相，乙醇为夹带剂，超临界二氧化碳和乙醇质量比为85∶15至98∶2，分离纯化，得到无THC且纯度大于99%的CBD。
