非诺贝特的临床应用
范文娟 综述 黄贤圣 校
中南大学湘雅二医院心内科
非诺贝特（Fenofibrate）为第二代苯氧芳酸类药物，与吉非贝齐、苯扎贝特同属于贝特类调脂药物，于1998年在美国开始上市。非诺贝特可显著降低甘油三酯（TG）、适度降低总胆固醇（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）并能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），发挥良好的调脂作用，因而在临床上得到了广泛应用。而非诺贝特微粒型制剂（微粒化非诺贝特）的出现，更是显著改善了其生物利用度，进而扩大了其临床应用。研究表明,非诺贝特除了降脂效应外,还具有某些非降脂作用,可以改善与血脂紊乱并存的异常，现就其临床应用方面的研究进展作一综述。
1 调脂作用
非诺贝特通过激活过氧化物酶增殖体激活物受体α（PPARα）及PPARγ来调节血脂代谢。他汀类药物可有效地降低LDL-C水平，而贝特类药物对于改善致动脉粥样硬化的其他血脂异常
如高TG、小LDL及低HDL具有潜在的益处。目前已证实了微粒化非诺贝特这一新型制剂治疗高脂血症患者的有效性和安全性。德国的一项多中心临床试验[1]，比较了微粒化非诺贝特 200mg/d与辛伐他汀20mg/d治疗原发性高脂蛋白血症的疗效。该试验共入选133名原发性高脂蛋白血症患者（其中2/3为Ⅱa型 ，1/3为Ⅱb型），治疗12周，结果显示微粒化非诺贝特可有效降低LDL-C及其他含apoB的脂蛋白。此外，与辛伐他汀相比，它还可降低高脂蛋白血症患者的纤维蛋白原和尿酸浓度，且无明显不良反应。两项多中心开放试验结果的荟萃分析表明[2]，375名高脂血症患者（其中，Ⅱa型158名，Ⅱb型195名，Ⅳ型21名及其他型1名）接受微粒化非诺贝特 160mg/d治疗12周，结果发现Ⅱa型、Ⅱb型及Ⅳ型高脂血症患者HDL-C水平分别上升10.9%、16.1%及12.1%，同时TG水平分别下降27.7%、46.4%及40.2%；Ⅱa型及Ⅱb型患者TC水平均下降14.3%，LDL-C分别下降20.6%和13.2%，LDL-C/HDL-C比值分别下降26.7%和22.0%。治疗期间未见严重不良反应。
2 改善内皮功能和抗炎
一项随机双盲试验[3]入选70名混合性高脂血症的患者（血清TG为200至500mg/dl，TC>200mg/dl），随机分为辛伐他汀20mg/d组和微粒化非诺贝特 200mg/d组，治疗8周，
通过测定肱动脉流量介导的舒张（flow-mediated dilation，FMD）反映内皮功能，及测定高敏C反应蛋白、白介素-1β、可溶性CD40和其配体（sCD40L）等炎症指标以预测CHD的发病风险。结果发现，与辛伐他汀组比较，非诺贝特组TG水平的降低更为明显，但其TC和LDL-C水平降低不及前者，而两组间的炎症指标降低和内皮依赖性FMD改善均无显著差异。但进一步的分析发现，当HDL-C基线水平<40 mg/dl时仅非诺贝特可显著改善内皮依赖性FMD，而当HDL-C基线水平>40 mg/dl时则仅辛伐他汀可显著改善内皮依赖性FMD。该研究表明，非诺贝特和辛伐他汀均可降低混合性高脂血症患者的炎症指标，但二者对内皮功能的改善则取决于HDL-C的基线水平。
3 改善微量白蛋白尿
微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期标志，也是心血管疾病的独立危险因素。DAIS 研究[4] 追踪观察了314 名受试者的尿白蛋白排泄率，结果发现安慰剂组113 人中有20 人出现微量白蛋白尿，而非诺贝特治疗的101 名患者中仅有3 人出现微量白蛋白尿。提示非诺贝特治疗可以阻止2 型糖尿病患者从正常尿白蛋白排泄率向微量白蛋白尿阶段发展，且该治疗效应与年龄、血压、血脂变化或血肌酐水平等因素无关。
4 增强胰岛素敏感性
有研究观察到，伴低HDL和高VLDL的男性胰岛素抵抗患者，经非诺贝特治疗6个月后，其胰岛素敏感性明显增强 [5]。而并高胰岛素血症的代谢综合征患者，经非诺贝特治疗后，其空腹胰岛素水平以及糖负荷后的胰岛素反应水平均降低[6]。其潜在机制可能在于[6]：（1）激活PPARα，加速肝脏游离脂肪酸氧化并促进其利用，减少TG的合成， 进而减少外周组织脂肪负荷量而减轻胰岛素抵抗；（2）调节肝脏脂代谢途径相关酶的作用，增加肝脏的脂肪代谢；（3）抑制核因子κB进而降低肿瘤坏死因子-α生成，从而改善胰岛素抵抗。
5 改善高尿酸血症
高尿酸血症被认为是代谢综合征的表现之一，而吲达帕胺的降压治疗可能引起高尿酸血症。希腊的一项实验[7]提示，非诺贝特可以通过促进尿酸排泄来降低吲达帕胺所导致的血尿酸升高。其机制可能与非诺贝特衍生物通过肾脏旁路途径增加嘌呤及尿酸的清除，从而降低血尿酸水平有关。值得注意的是，非诺贝特的这一作用在贝特类降脂药中是独一无二的，可能与其独特的化学结构有关。Feher等[8]的研究显示，长期接受别嘌呤醇治疗（300
～900mg/d至少3个月）的痛风患者，加用非诺贝特治疗3 周后，其血尿酸水平明显下降，且血尿酸降低部分中的19%以及尿酸清除率升高部分中的36%与非诺贝特治疗有关，停药后三周作用消失。提示非诺贝特具有快速且可逆的降尿酸作用，而且这种快速的降尿酸作用不会引起痛风的急性发作，部分原因可能与本药的抗炎作用有关。
6 抗动脉粥样硬化
高血压和血脂紊乱合并存在可增加心血管事件的发病风险。有实验通过测量颈动脉内中膜厚度及直径以评估颈动脉粥样硬化病变的程度，结果发现原发性高血压患者在服用降压药物的基础上加用非诺贝特治疗24个月，可有效地抑制颈动脉粥样硬化的进展，减少脑卒中的发生率[9]。
7 在2 型糖尿病中的应用
糖尿病患者并发心血管疾病的风险性明显高于非糖尿病患者，故糖尿病被认为是冠心病的等危症。糖尿病常伴有多项血脂异常，包括低HDL-C、高TG及正常或轻度高LDL-C（尤其是小而密的LDL-C）。目前治疗指南建议，对于糖尿病患者，不仅应降低其LDL-C水平，
而且还有必要升高其HDL-C并降低TG水平[10]。贝特类药物可用于糖尿病患者血脂异常的治疗，因为其不但可降低TG（-30～50%），升高HDL-C（+10～15%），还可改变LDL的结构，使其致动脉粥样硬化的作用减弱[10]。
糖尿病动脉粥样硬化介入治疗研究（DAIS）表明[11]，非诺贝特降低2型糖尿病患者的冠心病风险。该研究共入选418例2型糖尿病患者，随机分为微粒化非诺贝特200mg/d治疗组和安慰剂组，为期达3年以上。 结果显示，所有受试者的血糖均得到了良好控制，50%的患者未发生临床冠心病。与安慰剂组相比，实验初期的非诺贝特组患者，其TC、LDL-C/TG显著降低，而HDL-C则显著增加。此外，冠脉造影结果显示，非诺贝特组血管狭窄的进展明显减缓，其血管狭窄的平均直径比安慰剂组的患者少42%，且其最小内腔直径丢失（平均为0.06 mm）也明显小于安慰剂组患者（平均为0.10 mm）。
但最近发表的FIELD研究[12]结果却并不令人满意。FIELD 研究是一个多中心、前瞻性、随机对照的临床试验，共入选9795 名2型糖尿病患者，随机分为微粒化非诺贝特200mg/d组和安慰剂组，观察5年。主要临床终点为冠心病死亡或非致死性心肌梗塞，次级临床终点为总心血管事件即心血管疾病死亡+心肌梗死+脑卒中+血运重建术的复合终点。结果显示，
尽管总心血管事件有所降低，但非诺贝特并未降低2型糖尿病患者的主要临床终点。但非诺贝特治疗可延缓蛋白尿、视网膜病变等糖尿病并发症。值得注意的是，由于更多安慰剂组病人期间接受了他汀治疗，这可能在一定程度上掩盖了非诺贝特治疗所带来的更大治疗效益。
8 与他汀类药物的联合应用
他汀类药物可有效地降低LDL-C水平，而贝特类药物对于改善致动脉粥样硬化的其他血脂异常如高TG、小LDL及低HDL具有潜在的益处。经他汀类药物治疗后LDL-C控制达标的2 型糖尿病患者中，仍有一部分发生心血管事件，这类患者常需加用贝特类药物。然而，临床医生往往因担心他汀类药物和贝特类药物的合用可能增加肌病风险而不敢作此尝试。但近来的研究表明，他汀类药物加非诺贝特的联合治疗是安全有效的。一项随机对照交叉试验[13]探讨了小剂量辛伐他汀合用非诺贝特对混合性高脂血症治疗的疗效和安全。该试验分为三个阶段：双安慰剂、辛伐他汀10mg/d加安慰剂、辛伐他汀10mg/d加非诺贝特200mg/d。每个阶段持续3个月，在每个阶段的最后一周内测定血脂变化。结果发现，加用非诺贝特后，大LDL/小LDL比值显著升高，HDL-C显著升高了23%，未见不良反应。另一
项随机双盲对照试验[14]，比较了单用氟伐他汀及加用非诺贝特治疗合并冠心病的2型糖尿病的疗效， 该研究共入选48名合并冠心病的2型糖尿病患者，随机分为氟伐他汀缓释剂80mg组和氟伐他汀加用微粒化非诺贝特 200mg组，治疗12个月。结果发现，联合治疗组对血脂的改善要优于氟伐他汀单一治疗组，且无明显的不良反应发生。
总之，非诺贝特能全面改善血脂代谢，可用于治疗高TC 血症、高TG 血症及混合型高脂血症，尤其可作为降低TG 的首选药物。此外，非诺贝特还可改善内皮功能、减少炎症反应、增加胰岛素敏感性及减少微量白蛋白尿，有助于减少糖尿病并发症，尤其适用于2型糖尿病及代谢综合征的患者。而且，该药与他汀类药物联用可更好地改善致动脉粥样硬化的血脂谱，并具有较好的耐受性。
参考文献
1. Steinmetz A, Schwartz T, Hehnke U, et al. Multicenter comparison of micronized fenofibrate and simvastatin in patients with primary type IIA or IIB hyperlipoproteinemia. J Cardiovasc Pharmacol.1996;27(4):563-570.
2. Ramjattan BR, Callaghan DJ, Theiss U. Efficacy and tolerability of a "suprabioavailable" formulation of fenofibrate in patients with dyslipidemia: a pooled analysis of two open-label trials. Clin Ther. 2002;24(7):1105-1116.
3. Wang TD, Chen WJ, Lin JW, et al. Efficacy of fenofibrate and simvastatin on endothelial function and inflammatory markers in patients with combined hyperlipidemia: relations with baline lipid profiles. Atherosclerosis. 2003 ;170(2):315-323. （完）
