综述 抗磷脂综合征诊治及发病机制
李洁琼ꎬ张㊀文
作者单位:１００７３０北京ꎬ中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科
教育部重点实验室
通信作者：张文ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｗｅｎ９１＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ
ＤＯＩ:１０ ３９６９∕ｊ ｉｓｓｎ １６７３￣８７０５ ２０１８ ０４ ００９
ʌ摘要ɔ抗磷脂综合征(ＡＰＳ)是以血栓形成和(或)病理性妊娠为主要临床特征㊁实验室检查
为持续性抗磷脂抗体(ａＰＬ)阳性的疾病谱ꎮ近年来关于ＡＰＳ的研究取得了较多新的进展ꎬ主要涉及
ＡＰＳ的发病机制㊁ＡＰＳ的诊断标准㊁ＡＰＳ 诊断标准外 临床表现㊁ａＰＬ类型和治疗推荐等ꎬ这些研
究进展为ＡＰＳ研究提供了最新的知识和观点ꎬ同时为ＡＰＳ治疗提供了新的靶点ꎬ并可改善ＡＰＳ的治
疗结局ꎮ本文就ＡＰＳ 诊断标准外 临床表现及ａＰＬ类型㊁治疗进展包括直接口服抗凝药(ＤＯＡＣｓ)
的应用以及发病机制进展作一综述ꎮ
ʌ关键词ɔ抗磷脂综合征ꎻ 诊断标准外 表现ꎻ发病机制ꎻ治疗推荐
基金项目：国家自然科学基金(８１５７１５８７ꎬ８１７７１７５７)ꎻ北京市自然科学基金(７１７２１７８)ꎻ协同
创新团队项目(２０１７￣Ｉ２Ｍ￣３￣００１)
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬｔｒｅａｔｍｅｎｔꎬａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ㊀ＬＩＪｉｅ￣ｑｉｏｎｇꎬ
ＺＨＡＮＧＷｅｎ
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙꎬＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎꎬＰｅｋｉｎｇ
ＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＢｅｉｊｉｎｇ
１００７３０ꎬＣｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＺＨＡＮＧＷｅｎꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｗｅｎ９１＠ｓｉｎｏ.ｃｏｍ
ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔＡｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＰＳ)ｉｓａｃｌｉｎｉｃａｌｓｐｅｃｔｒｕｍｗｈｉｃｈｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄ/
ｏｒｐｒｅｇｎａｎｃｙｍｏｒｂｉｄｉｔｙꎬａｎｄｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙｐｏｓｉｔｉｖｅａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ(ａＰＬ).Ｒｅｃｅｎｔｌｙꎬｍｏｒｅｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ
ｈａｖｅｂｅｅｎｍａｄｅｉｎｔｈｅｓｔｕｄｉｅｓｏｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｄｉａｇｎｏｓｉｓｃｒｉｔｅｒｉａꎬ ｅｘｔｒａ￣ｃｒｉｔｅｒｉａ ｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓꎬａＰＬ
ｔｙｐｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｏｆＡＰＳ.Ｔｈｅｓｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｂｒｉｎｇｓｕｐｔｏｔｈｅｕｐｄａｔｅｋｎｏｗｌｅｄｇｅａｎｄｉｄｅａｓ.Ｔｈｅｙ
ａｌｓｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＡＰＳꎬｗｈｉｃｈｗｉｌｌｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｏｆＡＰＳｐａｔｉｅｎｔｓ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｉｎ￣
ｔｒｏｄｕｃｅｓ ｅｘｔｒａ￣ｃｒｉｔｅｒｉａ'ｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆＡＰＳꎬａＰＬｔｙｐｉｎｇꎬｌａｔｅｓｔｐｕｂｌｉｓｈｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｉｎ￣
ｃｌｕｄｉｎｇｄｉｒｅｃｔｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ(ＤＯＡＣｓ)ꎬａｎｄｎｅｗｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎＡＰＳｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ.
ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔＡｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅꎻ Ｅｘｔｒａ￣ｃｒｉｔｅｒｉａ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓꎻＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎻＴｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｃ￣
ｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ
Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ:ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ(８１５７１５８７ꎬ８１７７１７５７)ꎻＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ
ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＢｅｉｊｉｎｇ(７１７２１７８)ꎻＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＴｅａｍＰｒｏｊｅｃｔ(２０１７￣Ｉ２Ｍ￣３￣００１)
㊀㊀抗磷脂综合征(ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＰＳ)是一种以血栓形成和/或病理性妊娠为特征㊁实验室检查以持续性抗磷脂抗体(ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬａＰＬ)阳性为表现的疾病谱ꎮ近几年国际上ＡＰＳ研究取得了许多进展ꎬ主要涉及发病机制㊁ＡＰＳ 诊断标准外 的临床表现㊁ａＰＬ类型和治疗等ꎮ２０１７年自然风湿病综述ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ发表的一篇综述中详细介绍了ＡＰＳ在发病机制㊁诊断和治疗等方面的最新认识和观点ꎬ本文以该综述为基础ꎬ复习并总结ＡＰＳ近年来的进展ꎮ
１㊀ＡＰＳ发病机制
ＡＰＳ血栓的形成是一个复杂的过程ꎬ目前提
出的是 二次打击 学说[１]ꎬ 一次打击 即ａＰＬ与血管内皮细胞㊁中性粒细胞㊁血小板以及单核细胞相互作用ꎬ 二次打击 即为诱发因素ꎬ如制动㊁感染㊁避孕药等ꎮ此外ꎬ传统的心血管风险因素也进一步促进血栓形成ꎬ如高血压㊁糖尿病㊁肥胖㊁吸烟以及高脂血症ꎮ
血栓形成的条件之一是血管内皮细胞的功能损害ꎮａＰＬ可以介导血管内皮抗凝功能障碍以及补体激
活调控机制失调ꎬ从而导致易栓倾向ꎮａＰＬ激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａ￣ｐａｍｙｃｉｎꎬｍＴＯＲ)复合物ꎬ从而刺激血管内皮细胞增生ꎬ参与血管病变[２￣３]ꎮ补体Ｃ４ａ㊁Ｃ３ａ和Ｃ５ａ作为炎症介质在补体诱导的胎盘炎症过程中起重要作用ꎬ也可以增加血管通透性ꎬ激活血小板和中性粒细胞ꎬ并诱导单核细胞释放促炎细胞因子ꎬ构成血栓形成微环境[１]ꎮβ２糖蛋白Ｉ(β２ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＩꎬβ２ＧＰＩ)可以通过改变Ｃ３构象调控补体活化而促进Ｃ３的降解[１]ꎬ抗β２ＧＰＩ抗体干扰这一补体调控机制ꎮ也有文献报道ꎬＡＰＳ患者普遍存在Ｈ因子(一种补体激活抑制剂)的自身抗体ꎬ并与反复静脉血栓形成有关[４]ꎮ
除目前诊断标准中包括的３种ａＰＬꎬ即抗心磷脂抗体(ａｎｔｉｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎａｎｔｉｂｏｄｙꎬａＣＬ)㊁狼疮抗凝物(ｌｕｐｕｓａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔꎬＬＡ)和抗β２ＧＰＩ抗体以外ꎬ近年来随着研究方法的进步ꎬ发现有多种 诊断标准外 的ａＰＬꎬ包括ＩｇＡ型抗体㊁抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ￣ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬａＰＳ/ＰＴ)㊁抗第一功能区的β２ＧＰＩ(ｄｏｍａｉｎＩｏｆβ２ＧＰＩꎬＤＩ)抗体以及抗膜联蛋白抗体等[１]ꎬ上述 诊断标准外 ａＰＬ的致病机制也被进一步研究ꎮ膜联蛋白是一种钙依赖性磷脂结合蛋白ꎬ其中膜联蛋白Ａ５可以与带负电磷脂结合并形成防护盾样构象ꎬ具有抑制凝血酶的强效抗凝作用[５]ꎬβ２ＧＰＩ依赖性抗磷脂抗体可以干扰膜联蛋白Ａ５与血管内皮细胞的保护性结合ꎬ促进抗β２ＧＰＩ抗体与暴露的带负电磷脂竞争性结合ꎬ从而导致血栓形
成ꎬ这一机制可能参与心肌梗死和脑卒中的发病过程[６]ꎮ膜联蛋白Ａ２是纤维蛋白酶生成和细胞表面定位的辅助因子ꎬ同时也作为介导β２ＧＰＩ与血管内皮细胞结合的受体ꎬ抗膜联蛋白Ａ２抗体可以通过活化血管内皮细胞而诱导组织因子的表达ꎬ并阻碍纤溶酶原激活剂诱导的纤溶酶原激活过程ꎬ进而发挥促血栓形成作用[５]ꎮ目前对ＡＰＳ发病机制的研究为ＡＰＳ治疗带来了新的潜在靶点(表１)ꎮ
表１㊀不同临床表现的ＡＰＳ机制及可能的治疗靶点[１]
Ｔａｂｌｅ１㊀ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎＡＰＳａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ[１]
临床表现可能因子或机制潜在的治疗
血栓β２ＧＰＩ
磷脂酰丝氨酸/凝血酶
原复合物
凝血因子
单核细胞ꎬ血小板和
内皮细胞
ＶｉｔＫ拮抗剂
直接口服抗凝药
阿司匹林或水杨酸
他汀
羟氯喹
㊀
血栓性微血管病
㊀
补体激活与沉积
㊀
Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ(抗Ｃ５
单抗)
ａＰＬ相关性血管病ＡＫＴ/ｍＴＯＲ信号通路ｍＴＯＲ抑制剂
ＡＰＳ：抗磷脂综合征ꎻＡＫＴ:ＲＡＣ丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎻＶｉｔＫ：维生素ＫꎻａＰＬ：抗磷脂抗体ꎻｍＴＯＲ：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白２㊀ＡＰＳ诊断标准
根据２００６年修订的札幌ＡＰＳ分类诊断标准ꎬ确诊ＡＰＳ至少要满足一项临床诊断标准(血栓形成或病理性妊娠)和一项实验室诊断标准的ａＰＬ阳性反应ꎬ实验室的标准为至少发生两次ａＰＬ阳性反应ꎬ时间间隔不少于１２周ꎮ分类标准不等同于诊断标准ꎬ临床实践发现ꎬａＰＬ阳性反应间隔１２周的诊断标准可能会带来诊断时间的延误ꎬ也不利于那些有ＡＰＳ相关临床表现但血清学测定结果阴性的患者的临床诊断ꎮ因此ꎬＡｂｒｅｕ等[７]提出了 诊断标准外 临床表现及ａＰＬ类型ꎬＡｒａｃｈ￣ｃｈｉｌｌａｇｅ等[８]也提出了 诊断标准外 产科型ＡＰＳ(ｎｏｎ￣ｃｒｉｔｅｒｉａｏｂｓｔｅｔｒｉｃａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＯｂｓ￣ＡＰＳ)的诊断ꎬ即满足 诊断标准外 的临床表现和一项标准实验室指标或满足典型ＡＰＳ病理性妊娠表现和 诊断标准外 实验室指标ꎮ
２ １㊀ 诊断标准外 临床表现
ＡＰＳ是最常见的获得性易栓症ꎬ动静脉以及微血管均可发生血栓ꎬ可为单血管发病ꎬ也可多血管受累ꎬ故ＡＰＳ的临床表现谱多种多样ꎮ按照受累器官或系统划分ꎬＡＰＳ 诊断标准外 的临床表现主要包括血小板减少㊁心脏瓣膜病以及皮肤㊁肾脏和中枢神经系统等组织器官损害ꎮ
ａＰＬ相关的血小板减少是ＡＰＳ常见的 诊断
标准外 表现ꎬ发生率为２０％~４６％[７]ꎬ多为轻中度ꎬ且出血风险较低ꎬ但血小板减少对血栓形成并没有保护作用[１ꎬ５]ꎮ肾脏是原发性ＡＰＳ和系统性红斑狼疮(ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓꎬＳＬＥ)相关性ＡＰＳ的主要靶器官ꎬＡＰＳ的急性损害通常表现为血栓性微血管病ꎬ慢性损害表现为动脉硬化㊁纤维内膜增生㊁局灶性皮质萎缩及动脉闭塞ꎬ严重者可因肾功能不全而死亡ꎮ因此临床上快速识别ＡＰＳ相关性肾病ꎬ并与免疫复合物介导的肾脏损害(狼疮肾)相鉴别对于ＡＰＳ患者的诊断尤为重要[１]ꎮ心脏瓣膜病在ＡＰＳ患者中发病率较高ꎬ且抗凝或抗血小板治疗不能有效控制病变的进展[９]ꎬ还可能增加血栓再发的风险[５]ꎮ中枢神经系统受累可出现偏头痛㊁癫痫㊁认知障碍㊁痴呆㊁舞蹈症以及眼部症状ꎬ如一过性黑朦等ꎬ这些表现与ａＰＬ的关联性仍存在争议[１ꎬ５]ꎮ
识别 诊断标准外 ＡＰＳ的临床表现并及时予以有效的干预可以改善患者的治疗结局ꎮ第十四届国际ａ
ＰＬ大会推荐了作为ＡＰＳ诊断标准条目的 诊断标准外 临床表现:(１)强烈推荐的表现为:ＡＰＳ肾脏病变㊁心瓣膜病ꎻ(２)推荐的表现为：浅静脉血栓㊁血小板减少㊁网状青斑㊁舞蹈症㊁纵向脊髓炎ꎻ(３)不推荐的表现为：癫痫㊁偏头痛[７]ꎮ目前值得期待的ＡＰＳ诊断新标准(ＡＣＲ/ＥＵＬＡＲ)正在制定中ꎮ
２ ２㊀ 诊断标准外 ａＰＬ
ａＰＬ检测的新技术有助于 诊断标准外 ａＰＬｓ研究ꎬ包括化学发光免疫分析技术(ｔｈｅａｕｔｏｍａｔｅｄｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙꎬＣＬＩＡ)㊁多线点测定法(ｍｕｌｔｉｌｉｎｅｄｏｔａｓｓａｙｓꎬＭＬＤＡｓ)以及薄层色谱(ｔｈｉｎ￣ｌａｙｅｒｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙꎬＴＬＣ)[１]ꎮ
ａＰＬ是针对磷脂和凝血相关因子的一组抗体或谱系ꎮ由于分类标准中尚未包含ａＣＬ㊁ＬＡ及ａβ２ＧＰＩ以外的其他ａＰＬꎬ临床上会存在一些 血清学阴性ＡＰＳ 患者ꎮ目前发现的 诊断标准外 ａＰＬ包括ａＰＳ/ＰＴ㊁抗ＤＩ抗体㊁抗膜联蛋白Ａ５和Ａ２抗体㊁抗磷脂酰乙醇胺抗体以及抗波形蛋白抗体[１]ꎮŽｉｇｏｎ等[１０]
研究发现ꎬａＰＳ/ＰＴ与早期㊁晚期流产以及早产有关ꎬ一项国际上多中心研究证实ꎬａＰＳ/ＰＴ具有良好的诊断特异度(８８％~９１％)且与ＡＰＳ发病关联性强(ＯＲ＝１０ ８)[１１]ꎮＰｅｒｉｃｌｅ
ｏｕｓ等[１２]进行的多中心队列研究显示ꎬ在ａＣＬ/ａβ２ＧＰＩ测定结果阳性的基础上ꎬａＤＩ测定阳性可使ＡＰＳ的患病风险增加２~４倍ꎬ血栓风险增加３倍ꎬ同时
ａＤＩ对ＡＰＳ和非ＡＰＳ有较好的鉴别能力ꎬ但并不能完全取代ａβ２ＧＰＩꎮ此外ꎬＩｇＡ/ＩｇＧ型ａＤＩ可以提高ＡＰＳ的诊断率ꎬ有助于预测血栓事件及产科事件[１３]ꎬ可见ａＤＩ可作为标准ａＰＬ诊断的良好补充ꎮ膜联蛋白Ａ２抗体虽然在ＡＰＳ患者中有较高阳性率ꎬ但疾病特异度较低[５]ꎬ膜联蛋白Ａ５抗体的临床意义仍有争议ꎬ一些研究结果并不支持其与ＡＰＳ患者病理性妊娠及血栓史具有关联性[６]ꎮ
３㊀ＡＰＳ的治疗
３ １㊀血栓形成的风险评估
ＡＰＳ血栓事件的风险因素与ａＰＬ的表型和滴度㊁自身免疫状态㊁心血管危险因素以及血栓的部位有关ꎮ比如ꎬＹｅｌｎｉｋ等[１４]对 无症状ａＰＬ阳性反应患者 (ＡＰＳ￣ｆｒｅｅａＰＬｃａｒｒｉｅｒｓ)的长期随访中证实了ａＰＬ 三阳 (即ａＣＬ㊁ＬＡ及ａβ２ＧＰＩ均阳性)与血栓形成的关联性(ＯＲ＝３ ３８)ꎮＳｃｉａｓｃｉａ等[１５]结合ａＰＬ表型和传统心血管危险因素构建了ＡＰＳ评分(ＧｌｏｂａｌＡＰＳＳｃｏｒｅꎬＧＡＰＳＳ)工具ꎬ最先应用于ＳＬＥ患者血栓性形成及妊娠失败的风险预测ꎬ随后在原发性ＡＰＳ队列中也证实了ＧＡＰＳＳ是原发性ＡＰＳ血栓形成风险分层的有
效工具[１６]ꎮ最近ꎬＲａｄｉｎ等[１７]提出了调整ＧＡＰＳＳ(ｔｈｅａｄｊｕｓｔｅｄＧｌｏｂａｌＡｎｔｉｐｈｏｓＰｈｏｌｉｐｉｄＳｙｎｄｒｏｍｅＳｃｏｒｅꎬａＧＡＰＳＳ)ꎬ用以预测５０岁以下ＡＰＳ患者急性冠脉事件的风险ꎮ以上风险分层评分系统有助于临床上判别高危患者以及指导药物治疗ꎮ
３ ２㊀ＡＰＳ的治疗进展
ａＰＬ反应阳性患者血栓一级预防的推荐方法为:(１)存在创伤㊁感染㊁外科手术㊁长期制动等血栓形成高危因素时强烈推荐低分子肝素(ｌｏｗ￣ｍｏｌｅｃｕｌａｒ￣ｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎꎬＬＭＷＨ)ꎻ(２)ａＰＬ检测 三阳 患者推荐小剂量阿司匹林(ｌｏｗ￣ｄｏｓｅａｓｐｉｒｉｎꎬＬＤＡ)ꎻ(３)并发自身免疫性疾病的患者推荐ＬＤＡ和羟氯喹(ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅꎬＨＣＱ)ꎬ与阿司匹林相比ꎬＨＣＱ是一种有效的一级预防药物[１８]ꎮ
血栓的二级预防：在一项真实世界的多中心观察性研究中ꎬＡＰＳ患者初次血栓形成后的５年再发率为每年７ ５/１００人ꎬ口服抗凝剂的停用㊁糖尿病和遗传性血小板增多症是血栓再发的独立危险因
素[１９]ꎮ预防血栓再发生的推荐措施是长期口服抗凝剂[２０￣２１]ꎮ抗凝治疗过程中血清学检测指标改善(滴度降低或转阴)并不是停药的指征ꎬ有文献报道停用抗凝药后１~３周内ａＰＬ会迅速回升ꎬ停药后的最初６个月血栓复发风险显著升高[２２]ꎬ但有学者指出部分特定(ａＰＬ持续阴性低血栓风险)
的原发性ＡＰＳ患者可以停用抗凝剂或抗血小板药[２３]ꎮ然而ꎬ最近的一项回顾性研究显示ꎬ停用抗凝剂后血栓再发率为２５％ꎬ３例停药２周内发生灾难性ＡＰＳ(ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｉｃＡＰＳꎬＣＡＰＳ)ꎬ无论ａＰＬ检测结果是否转阴性ꎬＡＰＳ患者停止抗凝治疗都有血栓再发的风险[２４]ꎮ因此ꎬＡＰＳ患者停止抗凝治疗应非常慎重ꎮ
ＡＰＳ患者血栓再发时可选择的治疗方案有：抗凝剂联合抗血小板疗法(ＬＤＡ/氯吡格雷)ꎬ加用免疫抑制剂㊁他汀类药物㊁羟氯喹㊁治疗剂量的低分子肝素㊁利妥昔单抗以及造血干细胞移植[２５￣３０]ꎮ
口服维生素Ｋ拮抗剂(ｖｉｔａｍｉｎＫａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓꎬＶＫＡ)进行长期抗凝治疗虽是ＡＰＳ的治疗的基础疗法ꎬ但最近几年开发的直接口服抗凝剂(ｄｉｒｅｃｔｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓꎬＤＯＡＣｓ)ꎬ包括直接抑制Ｘａ因子的利伐沙班(ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ)㊁阿哌沙班(ａｐｉｘａ￣ｂａｎ)和依度沙班(ｅｄｏｘａｂａｎ)以及直接凝血酶抑制剂达比加群酯(ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)ꎬ与华法林相比具有不经细胞色素Ｐ４５０代谢㊁与食物和药物相互作用少㊁无需监测国际标准化比值(ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｎｏｒ￣ｍａｌｉｚｅｄｒａｔｉｏꎬＩＮＲ)㊁改善生活质量等独特优势ꎮ一项前瞻性研究对５６例应用ＤＯＡＣｓ的ＡＰＳ患者进行平均２２个月的随诊ꎬ显示２例(３ ６％)发生出血事件ꎬ６例(１０ ７％)再发血栓ꎬ静脉血栓栓塞(ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍꎬＶＴＥ)的再发率为每年５ ８/１００病人ꎬ说明ＤＯＡＣｓ治疗ＡＰＳ较为安全[
３１]ꎬ但需大规模研究证实ꎮ此外ꎬ在１１１例既往有ＶＴＥ史的ＡＰＳ患者中ꎬ与华法林组相比ꎬ利伐沙班具有降低补体活性的作用ꎬ使这类患者在抗凝的同时额外获益[３２]ꎮ
３ ３㊀ａＰＬ相关性血小板减少的治疗推荐
ＡＰＳ患者血小板减少的发生率为２９ ６％[３３]ꎬａＰＬ相关性血小板减少通常是轻中度且无临床表现ꎬ大多数患者血小板计数>５０ˑ１０９/Ｌꎬ除了偶尔出现血栓性微血管病变(比如ＣＡＰＳ)外ꎬ出血现象并不常见ꎬ因此ＡＰＳ的血小板减少很少需要治疗[３４]ꎬ密切监测即可ꎮ
无血栓的ａＰＬ阳性患者以及有血小板减少表现的ＡＰＳ患者具有血栓形成的高风险ꎬ血小板减少的ａＰＬ阳性患者主要是在具有血管危险因素或ＬＡ阳性的情况下应用阿司匹林或羟基氯喹进行一级血栓预防[２１]ꎮａＰＬ检测阳性㊁出现血小板减少但缺乏ＡＰＳ临床症状的患者可诊断为免疫性血小板减少症(ｉｍｍｕｎｅｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａꎬＩＴＰ)ꎬ与ＩＴＰ相似ꎬ因此ＡＰＳ相关的血小板减少症的治疗策略可借鉴ＩＴＰ治疗指南[３５]ꎬ同样在有出血症状的ＡＰＳ患者中也应考虑ＩＴＰ治疗方案[２１]ꎬ具体方案如下:(１)糖皮质激素是ＡＰＳ相关性ＩＴＰ的一线治疗药物ꎬ口服剂量为１~２ｍｇ/(ｋｇ ｄ)ꎬ出现糖皮质激素抵抗或者不耐受者可选用免疫抑制剂ꎬ如硫唑嘌呤和环磷酰胺ꎮ此外ꎬ静脉丙种球蛋白(ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎꎬＩＶＩＧ)用于危及生命的大出血或需要快速升高血小板计数患者的治疗ꎮＢ细胞靶向药物在ＡＰＳ治疗中疗效明确ꎬ
研究发现ꎬ利妥昔单抗治疗ＡＰＳ后期临床表现(包括血小板减少)及血清学指标均有改善ꎮ脾切除术只用于出现严重出血症状以及对糖皮质激素和免疫抑制剂抵抗的难治性患者ꎮＣＡＰＳ患者出现严重血小板减少时可采用血浆置换疗法ꎮ促血小板生成素受体激动剂可能会增加ＡＰＳ患者血栓风险ꎬ应谨慎使用ꎮ血栓形成与血小板减少相关的出血事件共存时ꎬ若血小板计数达安全水平(>５０ˑ１０９/μｌ)ꎬ则推荐糖皮质激素联合抗凝疗法ꎮ
３ ４㊀ＡＰＳ患者妊娠期的治疗策略
Ｅｓｐｉｎｏｓａ等[２１]推荐对于无血栓史的ＡＰＳ女性患者采用以下措施:(１)初次妊娠或正常生育史者可密切监测ꎬ无需特殊处理ꎬ但由于ＬＤＡ对子痫前期的有保护作用ꎬ也推荐应用ＬＤＡꎻ(２)早期流产史(妊娠１０周内)者可采用ＬＤＡ单药或ＬＤＡ联合预防剂量的低分子肝素(ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎꎬＬＭＷＨ)ꎻ(３)有妊娠１０周以上胎儿丢失史㊁子痫前期或胎盘功能不全史者采用ＬＤＡ联合预防剂量的ＬＭＷＨꎮ对于有血栓史的ＡＰＳ患者ꎬ妊娠期应用ＬＤＡ联合治疗剂量的ＬＭ￣ＷＨꎮ其中ꎬ产科型ＡＰＳ(Ｏｂｓ￣ＡＰＳ)应将预防剂量的ＬＭＷＨ使用至产后６周ꎬ未接受过产前血栓预防(仅ＬＤＡ)并且无其他血栓危险因素者可以考虑ＬＭＷＨ使用至产后７ｄꎬ如果有其他血栓风险ꎬＬＭＷＨ应延用至产后６周ꎮＭｅｒａｓｈｌｉ等[３６]进一
步总结了Ｏｂｓ￣ＡＰＳ治疗方案:(１)反复早期流产(妊娠１０周内)者可采用ＬＤＡ(７５~１００ｍｇ/
ｄ)联合预防剂量的普通肝素或ＬＭＷＨꎬ部分患者ＬＤＡ可单独应用ꎻ(２)妊娠晚期并发症(妊娠１０周以上)者采用ＬＤＡ联合预防剂量的普通肝素或ＬＭ￣ＷＨꎻ(３)有血栓史的妊娠期ＡＰＳ患者可采用ＬＤＡ联合治疗剂量的普通肝素或ＬＭＷＨꎮ最近ꎬＥＵＬＡ就ＡＰＳ女性的健康问题和计划生育问题制定了相关建议Ｒ[３７]ꎬ并以证据水平(１~３级)和推荐等级(Ａ~Ｄ级)两项指标来定性每项建议的权重和效力ꎬ其中关于ＡＰＳ患者妊娠期治疗方案ꎬＥＵＬＡＲ推荐采用ＬＤＡ和肝素联合治疗ꎬ以减少不良妊娠结局的风险(表２)ꎮ
有关妊娠期ＬＤＡ剂量限制问题ꎬ２０１２年美国胸科医师学会第９版抗血栓治疗及预防指南建议中推荐[３８]ꎬ对于满足ＡＰＳ血清学诊断标准以及在ȡ３次妊娠失败的基础上符合Ｏｂｓ￣ＡＰＳ临床标准的患者建议产前使用普通肝素(预防剂量或中等剂量)或ＬＭＷＨ(预防剂量)联合ＬＤＡ(７５~１００ｍｇ/ｄ) (Ｇｒａｄｅ１Ｂ)ꎮ此外ꎬ一项纳入５例随机对照临床试验(ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒａｉｌꎬＲＣＴ)研究的Ｍｅｔａ分析显示[３９]ꎬ与单用ＬＤＡ相比ꎬＯｂｓ￣ＡＰＳ患者使用肝素￣ＬＤＡ联合疗法的活产率更高ꎬ研究中ＬＤＡ剂量为７５ｍｇ/ｄ或８１ｍｇ/ｄꎮ
ＬＤＡ￣ＬＭＷＨ治疗失败的难治性Ｏｂｓ￣ＡＰＳ患者可以再次尝试ＬＤＡ￣ＬＭＷＨꎬ或加用小剂量糖皮质激素㊁ＩＶＩＧ㊁ＨＣＱ㊁血浆置换或他汀类药物[４０￣４４]ꎮ最近一项回顾性多中心开放性研究显示ꎬ难治性Ｏｂｓ￣ＡＰＳ患者中ＬＡ和ＩｇＧ￣ａＣＬ是最常见的ａＰＬ表型ꎬ４５％的患者出现ａＰＬ 三阳 征ꎬ在ＬＤＡ￣ＬＭ￣ＷＨ基础上加用ＨＣＱ可降低妊娠失败率和子痫前期发生
率ꎬ并可改善新生儿的出生体重和Ａｐｇａｒ评分[４５]ꎮ
４㊀总结与展望
ＡＰＳ的临床表现谱不仅局限于血栓形成和病理性妊娠ꎬ还包括一些易栓状态不能完全解释的其他症状ꎬ同时ａＰＬ也是一组抗磷脂结合蛋白的异质性抗体ꎬ因此ＡＳＰ的诊断标准仍需改进ꎮ近年来ꎬＡＰＳ的研究进展主要是提出了 诊断标准外
表２㊀ＥＵＬＡＲ关于ＡＰＳ女性健康㊁计划生育㊁辅助生殖㊁妊娠和绝经期管理的建议[３７]Ｔａｂｌｅ２㊀Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｗｏｍｅｎｈｅａｌｔｈａｎｄｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｆａｍｉｌｙｐｌａｎｎｉｎｇꎬａｓｓｉｓｔｅｄｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎꎬ
ｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄｍｅｎｏｐａｕｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＰＳ)[３７]
优生咨询与危险分层:
㊀ＡＰＳ患者(原发ＡＰＳ或ＳＬＥ相关ＡＰＳ)ꎬ危险因素包括高危ａＰＬ谱(ＬＡ㊁多种ａＰＬ㊁中至高滴度ａＰＬ)(１/Ａ)ꎬ与ＳＬＥ并存(２/Ｂ)ＡＰＳ血栓史(２/Ｂ)以及既往不良妊娠并发症(２/Ｂ)
㊀血压监测(３/Ｃ)及使用抗血小板和/或抗凝治疗是最重要的基础
避孕措施:
㊀ＩＵＤ建议用于所有无妇科禁忌证的ＡＰＳ(１/Ａ)
㊀ａＰＬ阳性的女性㊁无论是否确诊ＡＰＳ㊁使用激素避孕(孕激素)时必须严格评估血栓风险(２/Ｂ)
辅助生殖技术:
㊀ａＰＬ阳性患者或ＡＰＳ患者应接受抗凝治疗(使用妊娠期间推荐剂量)和/或低剂量阿司匹林(３/Ｄ)
孕期监测:
㊀患有ＡＰＳ的妇女应补充多普勒超声和生物指标的辅助胎儿监测ꎬ特别是在第三孕期筛查胎盘功能不全和小于胎龄儿(３/Ｄ)
㊀胎儿超声心动图推荐用于疑似胎儿心律失常㊁心肌炎患者ꎬ特别是母亲抗ＳＳＡ抗体和/或抗Ｌａ/ＳＳＢ抗体阳性(２/Ｃ)
妊娠期间的辅助治疗:
㊀在ＳＬＥ相关ＡＰＳ或原发ＡＰＳꎬ建议ＬＤＡ和肝素联合治疗以减少不良妊娠结局的风险(１/Ａ)
㊀和正常人群一样ꎬ患者需补充钙剂㊁维生素Ｄ和叶酸(－/Ｄ)ꎬ确认妊娠后考虑测量血液中维生素Ｄ水平(－/Ｄ)
绝经期和ＨＲＴ:
㊀对ａＰＬ阳性患者使用ＨＲＴ时应仔细权衡血栓形成和心血管疾病的风险(－/Ｄ)
筛查肿瘤:
㊀ＡＰＳ患者肿瘤筛查同一般人群(－/Ｄ)
ＨＰＶ疫苗:
㊀ＨＰＶ疫苗可以用于病情稳定的ＡＰＳ患者(３/Ｄ)
ＩＵＤ：宫内节育器ꎻＨＲＴ：激素替代疗法ꎻＨＰＶ：人乳头瘤病毒
