【⽂献解读】OCA2基因新型复合杂合突变
前⾔
眼⽪肤⽩化病(OCA)是⼀组罕见的遗传异质性疾病。发病率在不同种群之间差异很⼤，世界范围内⼤约为1/17000，⽽中国汉族⼈群中约为1/18000。
发病机制为⿊⾊素细胞的酪氨酸酶缺乏，或酪氨酸相关酶异常，导致⿊⾊素⼩体内酪氨酸不能转化为⿊⾊素，造成⽑发、⽪肤、眼的颜⾊变浅，并由于酪氨酸酶缺乏累及其他组织器官。
患者表现为⽪肤呈粉红⾊或乳⽩⾊，柔嫩发⼲，易⾓化；⽑发呈淡⽩⾊或淡黄⾊；眼部虹膜和视⽹膜⾊素减少、视⼒减退、视神经错位、眼震和眼球震颤。
眼⽪肤⽩化病⼤部分为常染⾊体隐性遗传，个别分型存在常染⾊体显性或隐性遗传，少数眼⽩化病为性染⾊体连锁遗传。⼤部分都是由于基因点突变导致发病，约有60种不同基因突变已经被报道。
眼⽪肤⽩化病分为不同分型，其中OCA 1A型为最常见和最严重的分型，其特征为⾊素沉着完全消失，由TYR基因突变导致。OCA 2型是第⼆种常见的亚型，占OCA发病的30%，其特征为头发、⽪肤和眼睛呈现轻度到中度的⾊素沉着，由OCA2基因变异导致。
研究内容
在本⽂中，研究⼈员报道了⼀名来⾃于中国汉族⾮近亲家庭的11个⽉男性先证者，临床表现为乳⽩⾊的⽪肤、黄⽩⾊头发、眼球震颤、散光和真丝围巾
远视。先证者⽗亲是⼀个完全正常的健康⼈，母亲的头发呈黄⾊。
为了确定病因，研究⼈员采集了先证者及⽗母的外周⾎，先使⽤包含54个遗传性眼病相关基因的检测panel对其进⾏NGS检测ps字间距怎么调
。
结果发现患者有三个杂合变异。第⼀个为OCA2基因错义变异（C.1865 T>C，p.Leu 622Pro）；第⼆个为OCA2基因17-21外显⼦⽚段杂合缺失；第三个为MYO7A基因错义变异（C.4805G>A，p.Arg1602Gln）。其中MYO7A为Us杨氏之子的翻译
her综合征的致病基因，临床症状为⽿聋和逐渐丧失视⼒。将OCA2氨基酸序列与多物种序列进⾏⽐对，发现错义变异
（C.1865 T>C，p.Leu 622Pro）在物种间⾼度保守（如图）：
并对OCA2基因蛋⽩构建了野⽣型蛋⽩和突变型蛋⽩的三维模型，并利⽤该模型对蛋⽩质结构进⾏预测。结百香果吃法
果表明，变异体（c.1865T>C）⼲扰了-螺旋的形成，产⽣了随机螺旋结构。⽽外显⼦17-21缺失，导致蛋⽩截短为⾮功能性蛋⽩（如图，A：野⽣型，B：变异体c.1865T>C，C：变异体外显⼦17-21缺失）：
通过对⽗母进⾏Sanger测序和QPCR验证，发现OCA2基因变异（C.1865 T>C）和MYO7A（c.4805G>A）均遗传⾃其⽗亲（如图，A：OCA2，B：MOY7A）：
⽽外显⼦17-21缺失遗传⾃其母亲（如图，A：患者，B：⽗母）：
本⽂介绍了OCA2基因的编码蛋⽩为膜蛋⽩，属于Na+/H+反转运蛋⽩家族。该蛋⽩包括了12个跨膜螺旋结构域，编码838个氨基酸，分⼦量为110kd，是⿊⾊素合成的前体，控制酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋⽩的过程。⽂中先证者发现的OCA2基因错义变异c.1865T>C之前未被报道过，导致622号氨基酸由亮心烦的图片
氨酸变为脯氨酸。62飘雪陈慧娴
2号氨基酸位于第七跨膜螺旋结构，该变异引起随机螺旋结构，导致OCA2蛋⽩功能障碍。OCA2外显⼦17-21缺失也未报道过，该变异会导致转运体结构域部分缺失，形成截短的、⾮功能性蛋⽩。
⽬前已有177个OCA2基因相关突变被记载为致病性变异，⼤多数为⽆义变异和错义变异。
意义
1.强调了常规基因诊断和CNV分析的重要性；
2.发现了新的复合杂合突变，OCA2基因错义变异（C.1865 T>C）和17-21外显⼦缺失；
3.丰富了OCA的突变库，基因诊断有助于OCA的精准诊断，对于该疾病的疾病诊断和遗传咨询有着⾮常重要的意义。【参考⽂献】
Wang H , Wan Y , Yang Y , et al. Novel compound heterozygous mutations in OCA2 gene as课题申报表
sociated with non-syndromic oculocutaneous albinism in a Chine Han patient: a ca report[J]. BMC Medical Genetics, 2019, 20(1).
