白血病治疗药物：拓扑异构酶抑制剂（10种）

白血病治疗药物：拓扑异构酶抑制剂（10种）

拓扑异构酶（topoisomera）的体内功能是通过切割DNA链释

放DNA复制及怎样开发右脑 转录过程中产生的张力，去除复制叉前端产生的正超螺

旋和转录时RNA聚合酶下游所产生的负超螺旋，再将切割形成的断端

连接成完整DNA链，保证反应顺利进行。拓扑异构酶分为两型，拓扑

异构酶Ⅰ多存在于核仁，酶的数量及活性无细胞周期时相差异，催化

不依赖ATP，结合至DNA双链而切割DNA单链以释放张力，酶与

DNA3'-断端形成易解离复合物；拓扑异构酶Ⅱ分为和两个亚型，

Ⅱ亚型多存在于核基质及支架，酶活性为时相依赖性，G/M期活性

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最强；Ⅱ亚型多存在于核仁，活性为时相非依赖性。两亚型均依赖

ATP供能，结合于DNA双链且切割双链释放张力，酶与DNA5'-断端

形成易解离复合物。

拓扑异构酶抑制剂与相应异构酶易解离复合物结合并使之形成稳

定复合物，阻止复制叉顺利通过而至DNA链断裂，干扰DNA复制及

转录。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂稳定易解离复合物抑制DNA再连接，因其

发挥细胞作用需持续性DNA合成，所以其为S期特异药物。一般而

言，靶细胞内拓扑异构酶数量越多，抑制剂的细胞毒性作用越强。CLL

细胞核内虽有丰富的拓扑异构酶Ⅰ，但因拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为S期

特异性药物，而CLL细胞极少处于S期。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依作用

机制不同分为三类：第一类为拓扑异构酶Ⅱ毒素，以表鬼臼毒素为代

表，通过稳定易解离复合物而发挥细胞毒作用；第二类为催化抑制剂，

以阿克拉霉素为代表，通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性起作用；第

三类对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ均有抑制作用，以茚托利辛为代表。

此类药物耐药的机制包括PGP、MRP及LRP过表达；编码拓扑异

构酶基因的点突变及基因缺失致使酶的催化及切割活性改变；酶的表

达下调，致使药物靶点减少，可由增殖依赖性或细胞周期依赖性拓扑

异构酶Ⅱ减少、特异性拓扑异构酶Ⅱ衰减及内源性拓扑异构酶Ⅱ缺乏

所致；酶的细胞内分布改变，如拓扑异构酶Ⅱ的核定位信号导致细胞

无法与DNA结合而致细胞耐药。

常见的拓扑异构酶抑制剂包括以下几种：①拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，

如托泊替康和伊立替康；②拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，如表鬼臼毒素类

（VP16和VM26等）、蒽环类（柔红霉素、阿霉素和伊达比星等）、

蒽醌类（米托蒽醌）、吖啶类（安吖啶）及催化性抑制剂（阿克拉霉

素）等。

托泊替康（topotecan）

是喜树碱的半合成衍生物，稳定DNA与拓扑异构酶Ⅰ复合物。复

制叉与拓扑替康、拓扑异构酶Ⅰ及DNA三聚体碰撞导致DNA双链断

裂导致细胞死亡。临床用于骨髓增生异常综合征、慢性粒单细胞白血

病、难治性急性髓系白血病及多发性骨髓瘤的治疗，常用剂量为单药1.

5mg/m5天，静脉滴注。与Ara-C等联合应用时剂量为1.

2

25mg/m5天，持续静滴6小时。

2

骨髓抑制是常见副作用，大剂量持续输注时可出现黏膜炎。少见

的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、乏力、发热、脱发、皮疹及肝酶升

高等。

伊立替康（irinotecan，CPT-11）

为前体药物，体内经羧酸酯酶转化酶催化裂解为SN-38，发挥抑

制拓扑异构酶Ⅰ作用。药物的作用泡茶工具 机制、适应证和耐药机制同托泊替

康。常用剂量为每天25mg/ m，静注，连用2天。

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该药的主要副作用为腹泻，可发生于输注几小时内或输注同时出

现，常伴腹部绞痛、呕吐、面红和出汗，这是由于本药具有胆碱能效

应，阿托品可治疗。严重的迟发性腹泻可用洛哌丁胺治疗。粒细胞减

少是剂量限制性毒性。其他副作用包括脱发、黏膜炎、乏力和肝功能

损伤等。

依托泊苷（etoposide，VP16）

是表鬼臼毒素的半合成衍生物，与易解离复合物结合从而抑制拓

扑异构酶Ⅱ，导致DNA双链断裂。主要用于治疗急性白血病、非霍奇

金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤，也可与其他药物组成骨髓移植预处理治疗。

该药生物利用度为50%左右，有口服及静脉两种剂型。静脉用药的常

规剂量为100～120mg/m3天；口服为50mg/ m每天，连用21

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天，或每日200mg/m，连用3～5天。

2

细胞通过MDR过表达、降低拓扑异构酶Ⅱ活性及酶结合位点突变

等方式致该药耐药。

VP16的毒副作用包括骨髓抑制、低血压和过敏样反应，大剂量时

出现黏膜炎和腹泻等，晚期并发症为治疗相关急性髓系白血病。

替尼泊苷（teniposide，VM-26）

作用机制及副作用同VP16，但本药仅有静脉制剂，VM-26联合

治疗目前为儿童ALL的一线药物，对难治性成人ALL及急性单核细胞

白血病有一定疗效。

柔红霉素（daunorubicin，DNR）

为蒽环类抗生素，为拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂，低浓度时稳定易解

离复合物，高浓度时抑制易解离复合物形成，同时该药通过DNA嵌入

及产生活性氧自由基而发挥细胞毒性作用。是急性白血病治疗的主要

药物，常用剂量为每日40～60mg/m，静注，连用3天。

2

柔红霉素常见的毒副作用有骨髓抑制、恶心、呕吐、黏膜炎及脱

发。面红、结膜炎及流泪罕见。该药外渗可致组织损伤，应密切观察。

部分患者应用柔红霉素时输注部位附近可有线状红斑，为局部变态反

应，应与外渗相鉴别。心脏毒性为剂量限制性毒性，可为急性也可为

慢性损伤，与柔红霉素产生自由基氧化损伤有关。急性心脏损伤表现

为ST-T升高和心动过速，出现心包炎者可有一过性射血分数减低。慢

性心脏损伤可表现为难治性充血性心衰，与药物累积剂量有关。一般

认为，阿霉素累积剂量达450～500mg/m、柔红霉素为900～

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1000mg/m、去甲氧柔红霉素为300mg/m及表柔比星达

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900mg/m时，临床出现心脏损伤的风险为1%～10%，心脏放疗及

2

应用环磷酰胺可增加心脏损伤风险。儿童患者建议蒽环类药物总剂量

不超过300mg/m。右雷佐生（dexrazoxane）可抑制铁-蒽环药物复

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合物的心脏毒性作用，建议阿霉素剂量大于350mg/m时即开始应用

2

以保护心肌。

阿霉素（adriamycin，Adr）

即多柔比星（doxorubicin），为血液恶性疾病常用药物，其作用

机制和毒副作用类似柔红霉素，常用于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴独木难支什么意思

瘤及多发性骨髓瘤房屋出租委托书 的治疗。应用剂量依方案不同，可为40～

50mg/m，静注，每周一次，或每天9～10mg/m连用4天。

22形式的英文

4'-去甲氧柔红霉素（4'-demethoxydaunorubicin）

即伊达比星（idarubicin），为柔红霉素衍生物，作用机制及耐药

与柔红霉素类似，同等骨髓抑制剂量下的副作用少于柔红霉素。用于

急性白血病，特别是老年白血病及MDS治疗，常用剂量为每日12～

15mg/m，静注3天。

2

米托蒽醌（mi兼职人员 toxantrone）

是合成蒽醌类药物，抑制拓扑异构酶Ⅱ活性。该药较少产生氧自

由基因而心脏毒性较少。用于急性白血病治疗，米托蒽醌常用剂量为

每天6～12mg/m，连用3天。

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米托蒽醌的毒副作用有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发和尿色变蓝，

心脏毒性较少。

安吖啶（amsacrine，Amsa）

为人工合成氨基吖啶衍生物，通过抑制拓扑异构酶Ⅱ及DNA嵌入

发挥细胞毒作用。用于治疗急性白血病，常用剂量为每日75～

90mg/m，静滴，连用5天。

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安吖啶的骨髓抑制较重，恶心、呕吐、黏膜炎、脱发和腹痛腹泻

较常见，亦可见静脉炎及肝脏损伤。心脏毒性表现为射血分数降低、

心律失常及ECG改变，低钾血症时心脏毒性可增强。因本药遇氯化钠

形成沉淀，故需用葡萄糖溶液配制，输后亦应用葡萄糖溶液冲洗管道

以免发生静脉炎。因含有N，N-二甲基乙酰胺（N，N-

dimethylacetamide）溶媒，安吖啶未稀释前不可使用塑料注射器抽

取。

阿柔比星（aclarubicin）

又称阿克拉霉素，属于蒽环类抗肿瘤药物，为强的DNA嵌合剂，

通过嵌入DNA链阻止拓扑异构酶Ⅱ与DNA结合，生理浓度下可阻止

拓扑异构酶Ⅰ与DNA结合，高浓度时刺激形成共价DNA拓扑异构酶

Ⅰ复合物。阿柔比星用于AML及高危MDS的治疗，常用剂量为每天

5～7mg/m，静滴，连用8天或每天14～25mg/m静滴连用4天。

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本药心脏毒性较少。