【化学前沿】上海有机所洪然课题组发表Angew报道吗啡烷骨架的构建及Kopsone的全合成

【化学前沿】上海有机所洪然课题组发表Angew报道吗啡烷⾻架的构建及

Kopsone的全合成

导读

近⽇，上海有机所的洪然研究员课题组在德国应化（Angew. Chem. Int. Ed）上发表⾼⽔平⽂章，报道了他们课题组利

⽤亚硝基的ene反应构建吗啡烷⾻架的⽅法，还研究了反应的机理，并以此完成了天然产物Kopsone的全合成。⽂章的

共同通讯作者还包括上海应⽤技术⼤学的黄莎华副教授和北京⼤学的余志祥教授，其中余志祥教授提供了计算化悟空简笔画 学⽅⾯

的⽀持，⽂章DOI: 10.1002/anie.201706018。

Morphan 吗啡烷，也叫2-氮杂双环[3.3.1]壬烷，⼴泛存在于具有活性的复杂⽣物碱中，也是药物研发中的优势结构，

如图1所⽰，马钱⼦碱和吗啡算是含有这⼀结构的明星分⼦，因此，对于该类结构的构建则显得⾮常重要。

图 1 含有吗啡烷⾻架的代表性天然产物

受到亚硝基的ene反应应⽤的启发，作者希望通过N-酰基的亚硝基化合物的ene反应来构建新的环状⾻架。如图2所

⽰，带有五元环或者六元环的N-羟基酰胺化合物，先在⾼碘酸四正丙基铵做氧化剂的条件下，氧化⽣成N-酰基的亚

硝基化合物，然后分别发⽣分⼦内的ene反应，⽣成2-氮杂双环[3.2.1]⾟烷和吗啡烷⾻架，作者还对吗啡烷中N-羟基

进⾏了⼄酰基保护，得到化合物3a,并由单晶确定了其结构。

图 2 亚硝基ene反户外野餐 应的设计

接着，作者对于底物进⾏了扩展，底物1发⽣亚硝基的ene反应后⼄酰基保护N-羟基得到化合物3，六元环上的R1取

代基包括异丙基、环丙基、苯基等，R1取代基中还可以带有硅保护基、双键、苄基醚、酰胺、酯等鲜桂圆怎么保存 官能团，表现出

了良好的官能团兼容性，⼗⼏个底物也都取得了良好的产率。美中不⾜的是⽣成的环外双键Z，E选择性不⾼，⼤多

都是1:1。对于化合物3d, 其中的优势产物是环外双键呈Z型，并由单晶确定了其结构。

都是1:1。对于化合物3d, 其中的优势产物是环外双键呈Z型，并由单晶确定了其结构。

图 3 底物扩展

除了六元碳环的底物，六元环中带有杂原⼦如氧和氮的重庆避暑 底物也都能以良好的产率发⽣反应，得到杂原⼦的吗啡烷结

构，其中化合物3p由单晶确定了结构。

图 4 杂环底物扩展

为了探究反应机理，作者还进⾏了对照实验，如图5所⽰，对于底物1c, 氧化后发⽣分⼦内的亚硝基ene反应，得到带

有环丙高铁能带多少行李 基的双键，且没有发现环丙烷开环产物。⽽当底物1u中，把双键的取代基换成苯基时，没有合适的烯丙位

氢，ene反应不能发⽣，同样条件下则不能得到⽬标产物。作者也通过计算化学的⽅法，对反应的过渡态进⾏了能量

分析，认为亚硝基ene反应是⼀个分步的过程，可能经过正负离⼦或者双⾃由基中间体，⽽要⽣成化合物2u, 需要经

过⼀个很⾼的能垒去攫取环上的烯丙位氢，因此反应不能发⽣。

图 5 对照实验

最后，作者还将这⼀⽅法⽤于了天然产物Kopsone的全合成，从吗啡烷化合物2m出发，以定量的产率氢化拿掉环外

双键，得到化合物4，手脚冰凉怎么调理女人 TBS保护羟基，接着氮进⾏甲基保护得到化合物6，酮羰基-位甲基化并构型翻转得到化合物

8，脱去TBS保护并还原内酰胺得到化合物10，最后⼀步Swern氧化得到天然产物Kopsone，整体路线产率⾼，且可

8，脱去TBS保护并还原内酰胺得到化合物10，最后⼀步Swern氧化得到天然产物Kopsone，整体路线产率⾼，且可

以⼤量制备。

图 6 Kopsone的全合成

总结：洪然研究员课题组联合黄莎华课题组和余志祥课题组，报道了他们利⽤亚硝基的ene反应构建吗啡烷⾻架的⽅

法，该⽅法条件温和，产率良好，作者还通过计算化学研究了反应的机好看电视剧 理，并以此简洁⾼效地完成了天然产物

Kopsone的全合成。该⽅法对于含有吗啡烷结构⽣物碱及药物的合成具有重要意如何查询违章记录 义。