2023年4月17日发(作者：邀请函格式)超抗原及其应用研究进展
李秀景;尹俭俭;向冬喜;陈娜娜;郑丛龙
【摘 要】超抗原是一种功能非常活跃的蛋白质分子,能够刺激大量的T、B淋巴细
胞活化,增强T、B淋巴细胞参与的免疫反应,从而增强机体的免疫力,因此超抗原的
应用受到越来越多的关注,超抗原的免疫佐剂作用、提升细胞数量、尤其是超抗原
疫苗的应用和抗肿瘤研究.本文主要综述了超抗原在应用方面的研究进
展.%Superantigen is a very active protein molecules. It can stimulate and
activate a lot of T lymphocytes and B lymphocytes, and enhance the
immune respon that T lymphocytes and B lymphocytes involve in, so as
to increa the body's immunity. So people pay more and more attention
on the application of superantigens, they have the effect of immune
adjuvant and can promote the number of cells, especially the application
of superantigen vaccine and antitumor. This paper mainly summarized the
advances in the application rearch of superantigens.
【期刊名称】《大连医科大学学报》
【年(卷),期】2013(035)001
【总页数】3页(P84-86)
【关键词】超抗原;超抗原疫苗;应用研究
【作 者】李秀景;尹俭俭;向冬喜;陈娜娜;郑丛龙
【作者单位】大连大学医学院病原生物学教研室,辽宁大连116622
【正文语种】中 文
【中图分类】R392.9
超抗原是20世纪 60 年代末，Bergdoll 等首先在金黄色葡萄球菌中发现，到
1989 年，Marrack 等才首次提出了超抗原的概念。乌龟的寿命一般多少年
超抗原是功能非常活跃的蛋白
质分子，不需要抗原呈递细胞的处理，没有MHC的限制，具有强大的刺激T、B
淋巴细胞活化的能力，其激活T细胞的效率是普通抗原的数千倍至数十万倍，大
约可激活机体20%的T 淋巴细胞。
根据产生超抗原的病原体的不同，超抗原分为细菌性超抗原和病毒性超抗原。细菌
性超抗原有金黄色葡萄球菌产生的葡萄球菌肠毒素、化脓性链球菌产生的致热外毒
素 A, C, G2M 和链球菌丝裂原外毒素 1, 2(SMEZ1, 2)等；病毒性超抗原有小鼠乳
腺病毒产生的次要淋巴细胞刺激抗原、EB病毒产生的超抗原成分，近期发现扎伊
尔埃博拉病毒也产生超抗原成分[1]。根据超抗原作用的细胞种类不同，超抗原分
为T细胞超抗原和B细胞超抗原。T细胞超抗原有葡萄球菌肠毒素、A族链球菌
M蛋白、致热外毒素A,C,G2M和链球菌丝裂原外毒素1,2等。B细胞超抗原是一
种新发现的超抗原，能与某些B细胞亚群的B细胞受体(B cell receptor, BCR)结
合，刺激B细胞增殖；B细胞超抗原包括人类肠道相关涎蛋白Fv 蛋白，人类白细
胞分化抗原CD4、CD5和引起冷凝集素的红细胞膜抗原、葡萄球菌肠毒素D和人
类免疫缺陷病毒的外膜糖蛋白gp120 等。
2.1 超抗原激活T细胞
超抗原具有强大的刺激能力，能在较低的浓度下即可刺激大量表达T细胞受体(T
cell receptor,TCR) V序列的T细胞增殖。与普通抗原相比，超抗原无需抗原提
呈细胞(antigen prenting cells,APC)的处理，以完整的形式直接与APC的主要
组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)Ⅱ类分子的抗原结
合沟槽外侧结合形成配体；然后该配体与T细胞受体的V区结合形成TCR V-
超抗原-MHC II类分子复合物激活T细胞且T细胞的激活频率很高。TCR V基因
共有64个片段，并分为24型。一种超抗原分子通常特异性地结合某些V型，
Keun Seok Seo等[2]利用荧光fca和fob的区别
实时定量PCR测得葡萄球菌肠毒素A、B、
C1(staphylococcal enterotoxin A、B、C1, SEA、B、C1)等特异性结合一种或几
种V型，从而激活T细胞；如SEA能够结合V1、5、6、7、15、16、18、21、
22、24。
2.2 超抗原激活B细胞
B细胞抗原受体或抗体识别普通抗原需要VH、D、JH、VL、JL 等片段形成相应于
抗原决定簇的对位，涉及决定簇互补区CDR1、CDR2，尤其是CDR3 的参与。B
细胞超抗原的识别模式不同于普通抗原识别模式，B细胞超抗原的识别仅取决于
BCR 或抗体分子上某一或某几个家族的VH片段，与D、JH、JL等片段无关。现
已证实，葡萄球菌A蛋白和人类免疫缺陷病毒的外膜糖蛋白gp120等B细胞超抗
原特异识别VH 3[3-4]，葡萄球菌肠毒素D特异识别VH 4[5] 。
B细胞超抗原在结构上与非胸腺依赖性抗原相似，具有重复出现的结构, 通过该结
构B细胞超抗原桥联BCR从而激活B细胞, 如人类肠道相关涎蛋白Fv 蛋白有 6
个 Fab 结合部位,葡萄球菌A蛋白有 2 个或 2 个以上的VH 3Fab 结合部位, 人类
免疫缺陷病毒的外膜糖蛋白gp120 则聚集在病毒体或感染细胞膜上[6]。但B细胞
超抗原激活相应B细胞仍需T细胞或其他的辅助信号的辅助。Domiati-Saad等[5]
研究发现，在有T细胞的混合培养中, 葡萄球菌肠毒素D可致多克隆 B 细胞增殖、
分化和分泌免疫球蛋白，反之则不能，说明葡萄球菌肠毒D诱导 B 细胞增殖分化
呈T细胞依赖性。葡萄球菌A蛋白在体外刺激人B细胞时，必须加入IL-2或其他
细胞因子才能刺激B细胞活化[3]。
3.1 超抗原的免疫佐剂作用
免疫佐剂又称非特异性免疫增生剂，免疫佐剂本身不具抗原性，但同抗原一起或预
先注射到机体内能增强免疫原性或改变免疫反应类型。抗原物质混合免疫佐剂注入
机体后，改变了抗原的物理性状，使抗原物质缓慢地释放，延长了抗原的作用时间。
免疫佐剂能刺激吞噬细胞对抗原的处理，提高机体初次和再次免疫应答的抗体滴度。
目前乙肝病毒慢性感染的治疗成为人们关注的焦点，有学者选用超抗原中的SEA
作为乙肝DNA疫苗的免疫佐剂并得到较好的结果[7]。该学者构建了227位氨基
酸突变的SEA(D227A)真核表达载体(pmSEA)与乙肝DNA 疫苗肌肉注射免疫小鼠，
证实pmSEA可明显提高机体对乙肝DNA疫苗的免疫应答。
3.2 超抗原提升白细胞数量的作用
合理应用超抗原制剂，可提升正在进行放、化疗肿瘤患者外周血白细胞的数量[8]。
放疗和化疗在肿瘤的治疗过程中(尤其是恶性肿瘤)起着重要的作用，大多数肿瘤患
者在病程的不同时期因不同目的会接受放疗或化疗。临床证明：放疗和化疗在抑制
或杀伤肿瘤细胞的同时，对机体的正常细胞也有毒害作用，尤其是分裂、增殖比较
快的细胞如骨髓造血细胞、胃肠道粘膜上皮细胞等。放化疗对骨髓造血细胞的毒害
表现为骨髓抑制，引起白细胞降低和免疫功能低下等，严重影响患者的生存质量。
目前的升白细胞药物的持续时间短，一般24 h后就会逐渐降低，超抗原在注射
24 h后才产生最大效应并能持续48甚至72 h才逐渐减低。现有实验[8]证明：超
抗原口服液剂量在1～10 ng/mL时，就能刺激T细胞增殖达到最大应答反应；4
ng/mL以上可促进小鼠体内白细胞显著提高；5 ng/mL以上可使小鼠脾脏细胞和
人外周血淋巴细胞增殖。且临床实验中使用超抗原制剂的放化疗患者的外周血白细
胞显著提高，免疫功能增强。
3.3 超抗原抗肿瘤作用
超抗原可以大量激活细胞毒性T淋巴细胞和NK 细胞, 从而增强细胞毒性 T 淋巴细
胞和NK细胞参与的免疫细胞介导的杀伤肿瘤细胞的活性，快速地增强了免疫反应，
从而提高机体免疫力，在治疗肿瘤方面得到了不错的疗效。有实验证明：经超抗原
活化的淋巴细胞能明显抑制喉癌细胞的生长，实验组用SEA激活的淋巴细胞对人
喉鳞癌 Hep-2细胞的生长具有明显的抑制作用，抑制率为 42.68%，高于对照组
4.82% (P<0.01)；并且不同浓度的SEA对喉癌细胞的生长均有抑制作用，当浓度
为1 g/mL、培养72 h时其抑制率达到最高即82.83%[9]。已用于临床的高聚金
葡素，是从金黄色葡萄球菌变异株的代谢产物中提取的超抗原物质——金黄色葡
萄球菌C型肠毒素，主要用于治疗恶性肿瘤、病毒感性疾病及癌性胸腹水；朱慧
华等[10]经临床疗效观察：将高聚金葡素与吡柔比星联合进行膀胱灌注化疗，用于
预防浅表性膀胱癌的复发,其疗效优于单独用吡柔比星或高聚金葡素, 并且联合应用
提高了患者对化疗的耐受性。但是，当超抗原的用量掌握不准确时，就可能使机体
的免疫调节功能发生紊乱，导致一些急慢性疾病的发生[11]。因此，探究一种安全
有效的超抗原抗肿瘤的方法成为了超抗原抗肿瘤研究的热点，人们便提出了超抗原
疫苗的设想。
3.4 超抗原疫苗
设想超抗原疫苗能够失去或降低天然超抗原的毒性作用，但其还能刺激产生与天然
超抗原结合并具有保护作用的特异性抗体。通过诱变或修饰超抗原分子，降低超抗
原分子与 MHCⅡ类分子和 TCR V区的亲和力，改变了超抗原分子对 T细胞的刺
激效应，不再以超抗原而以普遍抗原的方式诱导对T、B细胞的刺激山茶花的诗句
，并产生抗体
[12]。有学者证实，超抗原SEA的突变体SEA-H61D在极低浓度时能够明显抑制
肿瘤细胞的生长，且当给予肿瘤患者125～500 g/kg SEA-H61D时能大量激活
CD4+ 和CD8+，T 细胞从而抑制肿瘤的生长[13]。还有学者证实，超抗原SEC2
突变后的SAM-1在体外能够抑制H22和Hepal-6肿瘤细胞的生长，在体内能够
抑制结肠癌-26固体瘤的生长，且与天然的SEC2相比SAM-1的毒性减低[14]。
还可以将超抗原基因与肿瘤标志物的基因进行重组制得超抗原疫苗，有研究者，将
227位氨基酸突变SEA (D227A)和CD80分子跨膜区序列基因重组，成功设计了
特异性表达于肝癌细胞膜的减毒超抗原疫苗，并用RT-PCR和间接免疫荧光技术
证实SEA表达于人肝癌细胞HepG2细胞表面，HepG2-SEA强烈刺激产生特异性
CTL且增强CTL对HepG2细胞毒性杀伤作用[15]。也可将单克隆抗体与超抗原耦
合，有研究证实：BDI-1单克隆抗体与SEA的耦合蛋白通过上调Bax蛋白和下调
Bcl-2蛋白，增加人膀胱癌细胞BIU-87的凋亡，从而起到抗肿瘤作用[16]。
超抗原非特异性激活多克隆T、B细胞，可增强机体免疫力，但在超抗原应用中可
能会产生免疫活化后的免疫抑制作用等副作用，引起一些自身免疫性疾病，因此避
免超抗原自身毒性问题成为超抗原疫苗应用中的关键。随着对超抗原构效关系研究
的不断深入，通过对其结构进行修饰保留其强大的免疫活化作用并消除其副作用，
构建安全有效的超抗原疫苗成为现在研究的热点与难点。近期，Radcliff FJ等[17]
通过overlap PCR使链球菌丝裂原外毒素Z-2的TCR结合位点发生突变，获得的
一种疫苗载体M1，将M1与卵白蛋白结合后免疫缺乏MHC II类分子的小鼠，产
生了高水平的抗卵白蛋白的免疫球蛋白IgG，并且其效价是对照组的1 000～10
000倍。以超抗原为载体的超抗原疫苗，可增强机体对抗原的免疫应答，将对肿
瘤、艾滋病、乙肝等慢性疑难疾病的治疗有重要的意义。
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