设计模板【专家共识】神经外科中枢神经系统...揭阳gdp
神外资讯【中华神外】专栏，今天刊登的是由王宁、曲鑫、周建新等在《中华神经外科杂志》2021年第⼀期专家共识上发表的 “神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识（2021版）”，欢迎阅读。
神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识（2021版）
共同执笔
曲鑫（⾸都医科⼤学宣武医院）、程玮涛（⾸都医科⼤学宣武医院）、徐跃峤（⾸都医科⼤学宣武医院）、胡锦（复旦⼤学附属华⼭医院）、余新光（解放军总医院第⼀医学中⼼）、周建新（⾸都医科⼤学附属北京天坛医院）、王宁（⾸都医科⼤学宣武医院）
⼀、概述
神经外科中枢神经系统感染（neurosurgical central nervous system infections，NCNSIs）是指继发于神经外科疾病或需要由神经外科处理的颅内和椎管内的感染，包括神经外科术后硬膜外脓肿、硬膜下积脓、脑膜炎、脑室炎及脑脓肿，颅脑创伤引起的颅内感染，脑室和腰⼤池外引流术、分流及植⼊物相关的脑膜炎或脑室炎等 [1]。其中细菌性感染是CNSIs的主要类型，因此作为本次共识的重点。困倦
CNSIs分为原发性和继发性感染。原发性CNSIs临床并不多见。继发性CNSIs中以脑脓肿最为典型，曾经是神经外科的常见病，其感染源⼤多来⾃临近颅底结构的组织器官感染，如⿐窦炎、中⽿炎、⽛周脓肿等，⽬前这类感染的发病率呈下降趋势；⽽继发于开放性颅脑损伤、各种原因引起的脑脊液漏、⼈⼯植⼊材料、脑室外引流（external ventricular drains，EVD）术、颅内压探头置⼊及开颅⼿术等引起的细菌性感染，成为NCNSIs的主要类型。
⽬前，NCNSIs的早期确诊有⼀定的困难。⾸先，由于病原学标本，如脑脊液的获取有赖于有创的腰椎穿刺、EVD等操作，且脑脊液的细菌学培养阳性率不⾼；其次，昏迷、发热、颈项强直、⽩细胞增⾼等表现均为⾮特异性；另外，影像学检查依赖于CT或MRI，甚⾄需要增强扫描，这些检查不易捕捉到早期炎性改变的影像学特征，且不便于进⾏连续的影像学评价。因此，亟需对CNSIs的诊断⽅法确定规范的临床路径和标准，以期提⾼早期的确诊率。
江西瑶里古镇NCNSIs的治疗也是临床的难题。⽬前，能够透过⾎脑屏障或在脑脊液中达到较⾼浓度的抗菌药不多，在⽆病原学证据⽀持的情况下，如何经验性应⽤抗菌药也是困扰临床医⽣的问题。近年在神经系统重症感染的患者中，耐药菌较为常见，这使得临床医⽣在使⽤抗菌药时⾯临选择困难。鉴于此，本⽂组织国内神经外科、神经重症、感染科及临床药学等多学科相关专家，在复习国内外⽂献的基础上制定了本共识，以期提⾼这⼀严重疾病的诊断和治疗⽔平，改善患者的预后。
本共识采⽤世界卫⽣组织（WHO）推荐的GRADE（grades of recommendation asssment，development，and evaluation，GRADE）标准，将循证证据等级划分如下：（1）⾼等级：指⾼质量随机对照临床研究、权威指南及系统评价或Meta分析。（2）中等级：指有⼀定研究局限性的随机对照研究（如未隐藏分组、未设盲等）、队列研究或病例对照研究等。（3）低等级：是指病例报告、专家意见等。专家推荐等级如下：（1）强推荐：指该⽅案绝⼤多数患者或患者的家属、医⽣及共识制定者均会采纳。（2）中等推荐：指该⽅案多数相关⼈员会采纳，但仍有部分⼈不采纳，要结合患者的具体情况做出决定。（3）弱推荐：指证据不⾜，需要患者或患者的家属与医⽣共同讨论决定。
⼆、流⾏病学和常见病原菌
神经外科术后的CNSIs感染率为4.6%～25%[2]，占CNSIs的0.8%～7%[3]，但不同医院、不同疾病、不同⼿术⽅式及不同诊断标准的术后CNSIs发⽣率不尽相同。依据不同的⼿术类型，术后脑膜炎的发⽣率为1.5%～8.6%，EVD相关感染的发⽣率达8%～22%[4]，颅脑创伤、腰⼤池外引流术引发CNSIs的发⽣率分别为1.4%、5%[5]。神经外科术后脑膜炎和（或）脑室炎的病死率为3％～33％[6]，即使CNSIs得以治愈，患者⼀般会遗留不同程度的神经功能障碍。
三、临床分类和临床表现
1. 临床分类：CNSIs疾病分类繁多 [7-8]，NCNSIs根据以下情况进⾏分类：（1）根据解剖部位分为脑
炎、脊髓炎、脑脊髓炎（主要侵犯脑和脊髓实质），脑膜炎、脊膜炎和脑脊膜炎（主要侵犯脑和脊髓软膜）、脑膜脑炎（脑实质和脑膜合并受累），脑内脓肿、硬膜外脓肿、硬膜下脓肿及脑室炎。（2）根据病原体分为细菌、真菌、寄⽣⾍感染等。（3）根据发病进程分为急性、亚急性及慢性CNSIs [9]，其中感染病程<2周为急性，2～4周为亚急性，>4周为慢性；慢性脑膜炎是指脑膜炎症状和脑脊液中⽩细胞数增多>4周 [10]。（4）根据感染的严重程度分类，①轻度CNSIs：体温>38℃、头痛、意识清楚、格拉斯哥昏迷评分（GCS）为13～15分或⽆明显的意识变化、颈项强直、脑脊液混浊、脑脊液⽩细
头痛、意识清楚、格拉斯哥昏迷评分（GCS）为13～15分或⽆明显的意识变化、颈项强直、脑脊液混浊、脑脊液⽩细胞计数为（50~500）×10 6/L。②中度CNSIs：体温>39℃、意识障碍、GCS为9～12分或较前下降2分、明显颈项强直、脑脊液混浊、脑脊液⽩细胞计数为（500~1000）×10 6/L，伴全⾝炎性反应。③重度CNSIs：体温>39℃或
<36.0℃、昏迷、GCS≤8分或较前下降2分及有明显的颈项强直；脑脊液为脓性、⽩细胞计数>1000×10 6/L及脑脊液葡萄糖<1mmol/L；头颅CT或MRI显⽰脑室积脓和（或）分隔。
2. 临床症状和体征：（1）临床症状包括，①全⾝感染症状：患者表现为体温升⾼，多呈持续⾼热，常⽤的降温⽅法效果⽋佳，常伴有⼼率和呼吸加快，以及其他全⾝炎症反应。出现⾎压降低或乳酸增
⾼提⽰患者的预后不良 [11]。②颅内压增⾼症状：患者出现头痛、恶⼼呕吐及视盘⽔肿等典型的颅内压升⾼症状。③意识和精神状态改变：多数患者出现新发的烦躁、谵妄、嗜睡、昏睡甚⾄昏迷等进⾏性意识状态下降 [12-13]。⽼年患者更容易出现意识障碍加重 [14]。④伴发症状：颅内感染可以造成患者局部神经功能损伤，出现相对应的症状。部分患者出现癫痫及下丘脑垂体功能降低症状[15-16]。（2）典型体征包括，①脑膜刺激征：感染患者会出现颈强直、克⽒征和布⽒征阳性，但轻症患者可不出现上述体征。克⽒征和布⽒征阳性诊断CNSIs的灵敏度及特异度均较低，故不能以没有典型的神经症状及体征排除CNSIs的诊断 [17-18]。②分流术后感染体征：分流术后感染患者常出现不明原因的发热，脑室-⼼房分流术患者可出现导管相关性⾎流感染的症状及体征；脑室或腰⼤池-腹腔分流术后发⽣分流管腹腔端感染者可伴随腹部压痛、反跳痛等腹膜炎体征，沿分流管⽪下潜⾏部位出现红、肿、局部压痛等，提⽰分流管周围组织感染 [19]。
推荐意见：（1）神经外科术后患者，出现发热、意识⽔平下降以及全⾝感染表现，并排除神经系统之外的感染灶要考虑CNSIs（低等级，弱推荐）。（2）脑室或腰⼤池-腹腔分流术后患者出现分流管⽪下潜⾏部分红、肿、压痛，以及不明原因腹膜炎症状和体征均要⾼度怀疑分流管术后相关感染（中等级，强推荐）。
四、影像学表现
依据感染部位和分期，CNSIs可以有不同的影像学表现，对于临床⾼度怀疑CNSIs的患者，需要采⽤有针对性的影像学检查协助诊断。另外，在整个治疗过程中，需多次进⾏影像学检查，评估治疗的有效性 [20]。脑膜炎患者常规CT表现不明显，部分患者强化后可见脑膜和脑⽪质增强信号，但⽆增强表现也不能排除诊断；脑炎患者MRI早期变化⽐CT更加敏感，故应⾸先考虑⾏MRI检查协助诊断 [21]。脑脓肿患者增强MRI仍然是寻找和定位脑脓肿最敏感的检查，增强CT可以显⽰脓肿典型的环形增强病灶和低密度脓腔 [22]。另外，MRI弥散加权成像（DWI）与表观扩散系数（ADC）对鉴别包膜期脑脓肿与颅内肿瘤坏死囊变的意义较⼤：脑脓肿在DWI上表现为⾼信号，ADC呈低信号；⽽颅内肿瘤坏死囊变区DWI表现为低信号，ADC呈⾼信号 [23]。
CNSIs患者常需要⾏腰椎穿刺，有引发脑疝的风险 [24]，故最好在腰椎穿刺前先⾏头颅CT检查，以明确颅内情况，评估发⽣脑疝的风险。如出现新发的神经功能缺损症状（除外脑神经⿇痹）、新发癫痫及意识障碍加重者需先⾏头颅CT检查，再⾏腰椎穿刺 [25]。
推荐意见：（1）⾼度怀疑颅内感染的患者，推荐⾏CT或MRI检查以协助诊断和治疗（中等级，强推荐）。（2）推荐使⽤增强MRI和DWI序列，协助脑脓肿的鉴别诊断（中等级，强推荐）。（3）对以下⾼度怀疑颅内感染的患者需在腰椎穿刺前⾏头颅CT检查评估发⽣脑疝的风险：在⽔肿⾼峰期出现新发神经功能缺损症状（除外脑神经⿇痹）、新发癫痫、意识障碍加重等（中等级，强推荐）。（4）脑室-腹腔分流术后若患者出现不明原因的腹膜炎症状，可⾏腹部超声和CT检查协助诊断分流管腹腔
端情况（中等级，强推荐）。
五、危险因素
神经重症患者往往病情危重，在住院期间经历多次神经外科⼿术或检查操作，增加了CNSIs的发⽣率。因此，应系统地总结患者的易感因素，有针对性地进⾏技术改进和预防 CNSIs的发⽣。常见易感因素如下。
1. 患者⾃⾝的因素：年龄＞70岁 [26]、合并糖尿病或⾎糖⽔平控制不良、免疫功能低下 [27-28]，GCS＜9分 [29]，以及原发性损伤严重，特别是开放性颅脑损伤 [30]。
2. ⼿术相关因素：污染伤⼝ [31]、⼩脑幕下⼿术 [32]、⼿术时间＞4h、接受≥２次开颅⼿术 [33]及术中出现⼤量失⾎或有植⼊物均明显增加颅内感染的发⽣率 [34]。
3. 术后因素：（1）脑室或腰⼤池引流管放置时间＞5d、留置引流管过程中频繁留取脑脊液标本、引流管⼝出现脑脊液漏、穿刺道出⾎及双侧同时⾏EVD等与引流管相关的因素 [35-39]。（2）术后发⽣伤⼝或引流管脑脊液漏是发⽣颅内感染的独⽴危险因素 [39]。（3）⼿术切⼝出现⽪下积液可增加颅内感染的发⽣率 [40]。
4. 其他因素：近期接受化疗和免疫抑制剂治疗 [41]、术后长期使⽤呼吸机及合并全⾝多器官感染 [42]
、术后长时间接受全肠外营养及合并严重低蛋⽩⾎症 [43]、术后长时间使⽤⼤剂量糖⽪质激素 [44]、在监护室接受神经外科操作 [45-46]、伤⼝护理不当等均明显增加 CNSIs的发⽣率。
伤⼝护理不当等均明显增加 CNSIs的发⽣率。
六、实验室检查
1. ⾎常规检查：⽩细胞计数>10.0×10 9/L，中性粒细胞⽐例>0.8，部分患者⽩细胞计数减少或正常。
2. 脑脊液相关检查：多数CNSIs患者腰椎穿刺开放压>200mmH₂O（1mmH₂O=0.0098kPa） [47]；急性期脑脊液外观呈混浊、黄⾊或典型脓性表现。颅内感染脑脊液的典型表现为⽩细胞计数>1000个/mm³，多核细胞⽐例>0.7。正常脑脊液葡萄糖浓度为2.5～4.5mmol/L，因其受⾎清葡萄糖的影响，是⾎清葡萄糖⽔平的2/3（66%） [48]，所以需同时检测⾎清葡萄糖含量；脑脊液葡萄糖含量低于同期⾎清葡萄糖含量的0.4被认为异常。⾼于每500～800个红细胞中有1个⽩细胞的⽐例提⽰为穿刺引起的出⾎或蛛⽹膜下腔出⾎ [49]。脑脊液细胞数低于1000个/mm³也不能完全排除颅内细菌性感染，需结合危险因素、临床症状和体征以及脑脊液中多核细胞⽐例和葡萄糖等指标综合考虑。
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3. 脑脊液涂⽚和微⽣物培养：若疑似颅内感染时，需要在开始应⽤或更改抗菌药之前、抗菌药处于⾕浓度时收集⾎清和脑脊液样本⾏涂⽚和微⽣物培养；在⾏脑脊液培养的同时，也应该⾏2～4次⾎培养
检查 [50]；若疑似CNSIs时，对切⼝分泌物、引流管头端和取出的分流管等植⼊物要及时⾏涂⽚并送检微⽣物培养。
采集脑脊液标本时，因第1管脑脊液被⽪肤菌群污染的可能性很⼤ [50]，故脑脊液收集要≥2管，可以采⽤3管法。第1管脑脊液⾏⽣化检查，第2管或第3管脑脊液⾏常规检查、微⽣物培养或分⼦⽣物学检测 [50]。对于普通细菌培养，可以留取2ml脑脊液，怀疑为真菌或结核分枝杆菌感染者应留取5~10ml。在送检⾎和脑脊液微⽣物培养的同时要及时送检脑脊液涂⽚，因涂⽚结果回报速度快，以指导治疗⽤药 [50]。采⽤传统的脑脊液培养⽅法阳性率较低，多低于40% [51]，脑脊液培养的阳性依赖于细菌浓度和是否应⽤过抗菌药及培养⽅法等 [52]。若疑似CNSIs患者的⾸次脑脊液培养阴性，建议连续取2～3次脑脊液进⾏培养，同时建议培养≥10d，以除外痤疮丙酸杆菌等 [4]。将脑脊液放置于⼉童专⽤⾎培养瓶有可能提⾼培养的阳性率。
4. 分⼦⽣物学检测⽅法：⽬前，已在临床开展的检测⽅法主要为病原体宏基因组学检测技术，⼜称宏基因组⼆代测序技术（metagenomic next generation quence，mNGS），其是将待测样本的所有DNA或RNA混合测序，并通过将测序数据与病原体数据库进⾏⽐对，从⽽获得病原体的信息。该技术直接检测临床标本，对⼀些病因不明或已使⽤抗感染药物治疗后的感染，仍有⼀定的检测阳性率 [53]。若脑脊液培养阴性，可⾏mNGS检测可能的病原菌 [51]；但因mNGS的背景菌常与某些菌具有⾼度相似性，易出现假阳性结果，需注意鉴别。
5. 感染标志物的检查：包括，（1）降钙素原（PCT）：脑脊液PCT在脑膜炎发作后4h开始升⾼，6h达⾼峰，并持续24h以上，是感染早期诊断的有价值的标志物 [54]，但其截断值⽬前仍有争议。（2）乳酸：因脑脊液乳酸含量不受⾎清浓度的影响，其对CNSIs的诊断可能⽐葡萄糖更有优势 [47]，对其参考值⽬前仍有争议。
推荐意见：（1）疑似CNSIs时，若⽆禁忌证，可进⾏腰椎穿刺测定开放压、进⾏脑脊液的常规和⽣化检查、脑脊液培养，并测定⾎清葡萄糖（⾼等级，强推荐）。（2）疑似CNSIs时，在⾏脑脊液培养的同时进⾏⾎培养，检测脑脊液PCT和乳酸（低等级，弱推荐）。（3）若疑似CNSIs者⾸次脑脊液培养为阴性，建议连续留取2～3次脑脊液进⾏培养，同时建议培养≥10d（⾼等级，强推荐）。（4）若疑似CNSIs，2～3次脑脊液培养阴性，且治疗效果⽋佳，建议⾏脑脊液mNGS检测（中等级，弱推荐）。
星际穿越影评七、CNSIs的诊断
CNSIs的诊断分为临床诊断和病原学确诊。符合下列1~4条为临床诊断 [13,47]，符合1~5条为病原学确诊。
1. 临床表现：包括，（1）全⾝炎性反应：出现发热（体温＞38℃） [４]或低体温（＜36℃），⼼率（＞90次/min）和呼吸频率（＞20次/min）增快等全⾝感染表现。（2）意识和精神状态的改变：出
现嗜睡、昏睡，甚⾄昏迷等意识状态进⾏性下降，以及疲乏、精神萎靡不振、谵妄等。（3）颅内压增⾼的症状和体征：出现头痛头晕、恶⼼呕吐、视盘⽔肿等典型颅内压增⾼的表现。（4）脑膜刺激征：脑膜炎患者会出现颈部抵抗、克⽒征和布⽒征阳性。（5）伴发症状或体征：因感染的机制不同，患者可出现不同的伴发症状或体征，在不同的功能区会出现不同的局灶性功能缺损体征，同时可能会发⽣电解质紊乱、脑积⽔ [55]及垂体功能紊乱等。⾏脑室-腹腔分流术者常伴随腹部压痛、反跳痛等腹膜炎体征。如⾏脑室-胸腔分流术，可出现胸膜炎体征。
２. ⾎液相关检查：⾎常规⽩细胞＞10.0×10 ９/Ｌ，中性粒细胞⽐例＞0.8。
３. 颅内压和脑脊液相关检查：包括，（1）颅内压：多数颅内感染患者腰椎穿刺开放压＞200ｍｍH₂O [47]。（２）脑脊液性状：急性期脑脊液多为浑浊、黄⾊或呈脓性。（3）脑脊液⽩细胞数及⽐例：⽩细胞总数＞100×10 ６/Ｌ，中性粒细胞⽐例＞0.7。（4）脑脊液⽣化：脑脊液中葡萄糖含量降低（＜2.2mmol/Ｌ） [55]，脑脊液葡萄糖含量/⾎清葡萄糖含量＜0.4 [56]。
含量＜0.4 [56]。
画画的英文单词４. 影像学表现：脑膜炎的头颅CT或MRI不具有特异性 [57]，常提⽰脑弥漫性⽔肿、硬膜增厚强化；脑室炎可显⽰脑室系统扩张，或脑室内有液平⾯；典型脑脓肿的CT和MRI增强可显⽰脑内出现典型的环形强化。
5. 脑脊液、切⼝分泌物、引流管、植⼊物及⼿术标本的涂⽚和培养：标本涂⽚、引流管头、植⼊物及脑脊液微⽣物培养阳性，是诊断的⾦标准，但需除外污染和定植。mNGS技术、脑脊液PCT和乳酸的检测能协助诊断。
推荐意见：（1）患者出现发热，颅⾼压症状，脑脊液浑浊或脓性、⽩细胞增多、葡萄糖＜2.2mmol/Ｌ及脑脊液葡萄糖含量/⾎清葡萄糖含量≤0.4，CNSIs临床诊断成⽴（⾼等级，强推荐）。（２）在临床诊断的基础上，出现标本涂⽚、引流管头、植⼊物及脑脊液微⽣物培养阳性（排除污染和定植），CNSIs病原学诊断成⽴（⾼等级，强推荐）。
⼋、治疗
NCNSIs的治疗包括针对病原菌的药物治疗、感染病灶的外科处理、并发症的处理及系统性⽀持治疗。
1. ⽤药原则 [13]：（1）怀疑中枢神经系统细菌性感染时，应在抗菌药使⽤前留取脑脊液、⼿术切⼝分泌物及⾎标本，⾏常规、⽣化、涂⽚、细菌培养及药敏试验；尽早进⾏经验性抗菌治疗 [58-59]。（2）抗菌药⾸选易透过⾎脑屏障的杀菌剂，如头孢曲松、头孢噻肟、美罗培南及万古霉素等。抗菌药根据⾎脑屏障的穿透性［以脑脊液药物浓度的曲线下⾯积（AUC 脑脊液）/⾎清药物浓度的曲线下⾯积（AUC⾎清）进⾏评估，取已知⽆脑膜炎或有脑膜炎时的最⼤值］分类，AUC脑脊液/ＡAUC⾎
清＞50％为穿透性⾼、5％～50％为穿透性中等、＜5％为穿透性低、微量或检测不到为不能穿透 [58,60-66]（表1）。（3）按药效动⼒学/药代动⼒学理论⽤药 [61]，剂量建议按说明书允许的最⼤剂量或按超说明书⽤药 [67]。（4）在经验性治疗48～72h后对治疗的反应性进⾏评估。疗效不佳者，需重新考虑诊断；仍怀疑CNSIs 时，则需考虑调整治疗⽅案，如增加剂量、更换药物、联合⽤药或考虑脑室内注射或腰椎穿刺鞘内注射药物。（5）药物要应⽤⾜够的疗程，具体治疗时间取决于致病菌、感染程度及治疗效果。
表1 常⽤抗菌药的⾎脑屏障穿透性分类
注：ａ、ｂ、ｃ为脑脊液药物浓度的曲线下⾯积与⾎清药物浓度的曲线下⾯积的⽐值
2. 对疑似患者的经验性抗菌药治疗：CNSIs的经验性治疗应考虑患者的年龄、易感因素、可能的致病菌及当地致病微⽣物的体外药敏数据选择药物 [68]。2017年，美国感染病学会指南推荐万古霉素联合抗假单胞菌的头孢菌素（如头孢吡肟、头孢他啶）或碳青霉烯类（美罗培南）作为脑室炎和脑膜炎的经验性治疗药物 [４,69]。万古霉素抗菌谱覆盖⾰兰阳性菌，如葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌等；⽽头孢菌素或碳青霉烯类覆盖需氧的⾰兰阴性菌，故这两类药物联合应⽤能覆盖常见的⾰兰阳性和阴性菌。头孢菌素或碳青霉烯的选择应依赖于当地产超⼴谱β-内酰胺酶细菌的流⾏病学 [68]。对β-内酰胺类抗菌药过敏和有美罗培南禁忌证的脑室炎和脑膜炎患者，建议使⽤氨曲南或环丙沙星以覆盖⾰兰阴性菌。
使⽤万古霉素，肾功能正常者，建议⾸次给药48h后（肾功能不全者，建议⾸次给药72h后）监测⾎清药物⾕浓度，使⾕浓度维持在15～20µg/ml。头孢菌素类药物对⾮炎性或轻度炎性脑膜的透过性很低，在严重炎性脑膜炎时可达15％穿透性。美罗培南在⾮炎性或轻度炎性及严重脑膜炎的透过率分别为4.7％～25％和39％ [70]。经验性抗菌治疗抗菌药的选择见表2，推荐剂量见表3。
表2 中枢神经系统细菌性感染的经验性抗菌药治疗建议[1]
表3 肝肾功能正常患者抗菌药治疗的推荐剂量[4]
推荐意见：（1）经验性抗菌药治疗推荐万古霉素联合抗假单胞菌的头孢菌素或碳青霉烯类（⾼等级，强推荐）。（2）使⽤万古霉素肾功能正常者，建议⾸次给药48h后（肾功能不全者，建议⾸次给药72h后）监测⾎药⾕浓度，使⾕浓度应维持在15～20µg/ml（⾼等级，强推荐）。
3. ⽬标性抗菌药治疗：⼀旦病原学检查明确诊断，应该根据不同病原菌和体外药敏结果选择相应的抗菌药。⽬标性抗菌治疗抗菌药的推荐⽅案见表4。
表4 中枢神经系统感染⽬标性治疗的推荐⽅案[13,58]
（1）⾰兰阳性菌感染：对甲氧西林敏感的⾦黄⾊葡萄球菌引起的感染，可以使⽤氨苄西林/舒巴坦治疗。万古霉素尽管具有不利的药代动⼒学和药效学特征，⽬前仍推荐为耐甲氧西林⾦黄⾊葡萄球菌感
染的⼀线⽤药。根据实际体重计算万古霉素的剂量，对于肥胖、肾功能亢进（肌酐清除率＞130ml/min）者采⽤20～35mg/kg的负荷剂量，随后每次以15～20mg/kg的维持剂量每8⼩时或12⼩时给药1次，使⾎清⾕浓度达到15～20mg/L。利奈唑胺属于⼝恶唑烷酮类抑菌剂，容易穿过⾎脑屏障进⼊脑脊液，AUC脑脊液/AUC⾎清均接近于1 [71-72]，且因其抗菌谱与万古霉素相似，故已成为万古霉素的替代药物 [73]。替考拉宁与万古霉素相⽐，其脑脊液渗透性较差，因此很少⽤于治疗脑膜炎 [70]。在脑膜炎时去甲万古霉素的AUC 脑脊液/AUC⾎清为0.18～0.43 [66]，也可⽤于⾰兰阳性CNSIs的治疗。葡萄球菌引起的脑室炎和脑膜炎患者不能使⽤β-内酰胺类或万古霉素治疗时，可采⽤利奈唑胺、达托霉素或甲氧苄啶磺胺甲⼝恶唑治疗。治疗痤疮丙酸杆菌感染，建议选⽤青霉素Ｇ。如果分离的葡萄球菌对利福平敏感，可以考虑利福平联合其他抗菌药治疗葡萄球菌性脑室炎和脑膜炎；推荐利福平作为联合治疗的⼀部分⽤于有颅内或脊柱植⼊⼈⼯材料的患者，如脑脊液分流或引流术后。
推荐意见：①对甲氧西林敏感的⾦黄⾊葡萄球菌引起的感染，建议采⽤苯唑西林或氨苄西林治疗（中等级，强推荐）。
②对耐甲氧西林⾦黄⾊葡萄球菌引起的感染，建议采⽤万古霉素或利奈唑胺治疗（中等级，强推荐）。③对⾰兰阳性菌引起的感染，不能使⽤β-内酰胺类或万古霉素治疗时，推荐使⽤利奈唑胺、达托霉素或甲氧苄啶磺胺甲⼝恶唑（低等级，强推荐）。
（2）⾰兰阴性菌感染 [68]：治疗第三代头孢菌素敏感的⾰兰阴性杆菌感染，建议使⽤头孢曲松或头孢噻肟；治疗假单胞菌属菌种感染，建议使⽤头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南，替代药物建议使⽤氨曲南或具有体外活性的氟喹诺酮类；治疗产⼴谱β-内酰胺酶的⾰兰阴性杆菌感染，若对碳青霉烯类敏感，建议使⽤美罗培南；治疗不动杆菌属菌感染，建议使⽤美罗培南；对于耐碳青霉烯类菌株，推荐硫酸黏菌素或多黏菌素Ｂ（通过静脉和脑室内给药）；美罗培南为时间依赖性抗菌药，延长输注时间（每次≥3h）可以提⾼治愈率 [74]；亚胺培南因其可降低癫痫发作的阈值⽽增加癫痫的发作风险 [58,67]，应避免应⽤；替加环素是⾸个⽢氨酰环类抗菌药，对⾰兰阳性及阴性菌、厌氧菌等均具有抗菌活性，尤其对多重耐药菌包括产超⼴谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌和耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌均具有良好的抗菌活性 [62]。Sipahi等 [75]报道单⽤或联合应⽤替加环素治疗耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌引起的脑膜炎，治疗成功率为70％。多黏菌素Ｂ静脉应⽤后可导致⾊素沉着，多见于⾯部和颈部，发⽣率为8％~15％ [76-77]，但⾊素沉着不影响治疗效果，⼤部分患者在停药后肤⾊可恢复。对于全⾝⽤药48～72h仍未取得预期效果的耐碳青霉烯类的⾰兰阴性杆菌（特别是不动杆菌属、铜绿假单胞菌及肠杆菌）所致的脑膜炎或脑室炎，可每⽇脑室内或鞘内注射5mg（5万U）多黏菌素Ｂ或12.5万Ｕ多黏菌素甲磺酸盐（约含4.1mg多黏菌素Ｅ） [78]。头孢哌酮不易透过⾎脑屏障，舒巴坦常规剂量在脑脊液中也⽆法达到有效治疗浓度 [79]，但由于舒巴坦对鲍曼不动杆菌有较好的体外抗菌活性，并且随着舒巴坦剂量的增加脑脊液中的浓度也明显增加。因此，由碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌引起的CNSIs可使⽤⾼剂量舒巴坦（8g/d或更⾼剂量） [80]。阿维巴坦较其他β-内酰胺酶有较⾼的⾎脑屏障
穿透率，在兔AUC 脑脊液为AUC ⾎清的38％ [66]。头孢他啶/阿维巴坦在CNSIs中的应⽤仍待进⼀步临床实践。磷霉素是⼀种低分⼦量抗菌素，有较好的⾎脑屏障穿透率，对多种⾰兰阴性和阳性细菌都有杀菌活性，包括多重耐药和泛耐药致病菌 [81]。对泛耐药、全耐药⾰兰阴性菌引起的感染，需联合2种或3种药物进⾏治疗 [82]，见表5 [83]。
表5 泛耐药和全耐药⾰兰阴性杆菌感染的联合⽤药⽅案[83]
推荐意见：①第三、四代头孢菌素、氨曲南、美罗培南、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素及利福平等药物脑脊液中浓度较⾼，可根据致病菌的敏感性选择上述药物（⾼等级，强推荐）。②对泛耐药、全耐药⾰兰阴性杆菌引起的感染，建议联合2种或3种药物进⾏治疗（低等级，强推荐）。③替加环素、多黏菌素等脑脊液穿透能⼒低的抗菌药建议静脉联合鞘内或脑室内注射给药（低等级，强推荐）。
（3）真菌：中枢神经系统念珠菌病有多种治疗⽅案，⽬前推荐两性霉素B脂质体单⽤或联合氟胞嘧啶治疗。氟康唑每⽇400~800mg（6~12mg/kg）单⽤或联合氟胞嘧啶作为次选⽅案，适⽤于两性霉素B不能耐受或病情相对较轻的患者。由于伏⽴康唑在脑脊液中有较⾼浓度，对于光滑念珠菌或克柔念珠菌所致CNSIs的患者，可考虑初始治疗应⽤两性霉素B 联合氟胞嘧啶，病情稳定后改⽤伏⽴康唑维持治疗 [54]。中枢神经系统曲霉菌感染时推荐伏⽴康唑作为主要治疗⽤药，当患者对伏⽴康唑不耐受或治疗⽆反应时，考虑应⽤两性霉素B脂质体或泊沙康唑 [84]。
推荐意见：①中枢神经系统念珠菌感染，推荐两性霉素B脂质体单⽤或联合氟胞嘧啶治疗，其次为氟康唑（中等级，强推荐）。②中枢神经系统曲霉菌感染，推荐使⽤伏⽴康唑治疗，次选两性霉素B脂质体或泊沙康唑（中等级，强推荐）。
（4）脑室内或鞘内注射药物：治疗CNSIs的难点之⼀是由于⾎脑屏障的存在，抗菌药在中枢神经系统内难以达到有效的治疗浓度 [85]，尤其是使⽤免疫抑制和抗炎药物治疗（如糖⽪质激素），进⼀步减少抗菌药进⼊中枢神经系统 [86]。脑室内或鞘内给药，药物直接进⼊脑池及蛛⽹膜下腔，缓慢向脑表⾯弥散，能够达到有效的药物治疗浓度，从⽽提⾼抗菌药的疗效。当静脉⽤药48～72h效果不明显，⽽颅内感染⾮常严重时可以考虑脑室内或鞘内注射抗菌药 [13]。对脑室引流相关的感染建议脑室内注射抗菌药。脑室内或鞘内注射，应选⽤不含防腐成分的抗菌药，所⽤的剂量及浓度应根据
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