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金 姗 张丹参
河北科技大学，化学与制药工程学院，石家庄，050018，中国
【摘要】 目的：探讨利多卡因透皮制剂的研究进展，为制备临床治疗需要的新型、安全、高效的透皮局麻制剂提供参考。方法：检索近年国内外利多卡因透皮制剂的相关文献，综述其透皮制剂的主要剂型及特点。结果：利多卡因透皮制剂可以增加透皮速率，起效快，提高了生物利用度，并减少了不良反应。目前检索到的利多卡因剂型包括乳膏、凝胶剂等传统制剂及微乳剂、微乳凝胶剂、脂质体、醇脂体、喷膜剂、巴布剂、中孔二氧化硅纳米颗粒负载利多卡因等新型载体剂型。结论：随着透皮新剂型新技术研究的发展，利多卡因透皮制剂的各项研究成果有望在今后安全、高效地运用于临床。【关键词】 利多卡因；透皮制剂；研究进展
【中图分类号】 R944 【文献标识码】 A DOI ：10.3969/j.issn.2095-1396.2020.03.003
Rearch Progress of Lidocaine Transdermal Preparations
JIN Shan ，ZHANG Dan-shen
Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang, 050000, China
【ABSTRACT 】 Objective ：To explore the rearch progress of lidocaine transdermal preparations and provide references for the preparation of new ，safe and efficient transdermal local anesthetic preparations required for clinical treatment. Methods ：The relevant literatures of lidocaine transdermal preparations at home and abroad were arched in recent years ，and the main dosage forms and characteristics of the transdermal preparations were reviewed. Results ：Lidocaine transdermal preparations can increa the transdermal rate ，have a rapid ont of action ，improve bioavailability ，and reduce adver reactions. The currently retrieved lidocaine dosage forms include creams ，gels and other traditional preparations and microemulsions ，microemulsion gels ，liposomes ，alcohol liposomes ，film sprays ，cataplasms ，mesoporous silica nanoparticles. The particles are loaded with new carrier dosage forms such as lidocaine. Conclusion ：With the development of new transdermal dosage forms and new technologies ，the rearch results of lidocaine transdermal preparations are expected to be ud safely and efficiently in the future.
【KEY WORDS 】 lidocaine ；transdermal preparation ；
rearch progress
利多卡因透皮制剂的研究进展
基金项目：河北省重点研发计划项目生物医药专项（20372509D ）； 河北省自然科学基金（H2020208032）；河北省高等学校科学技术研究项目（ZD2020117）；河北省中医药管理局中医药科研计划项目（2020268）；中央财政公共卫生专项“中药资源普查项目”（Z135080000022）作者简介：金姗，女，硕士研究生；研究方向：神经药理学；E-mail ：****************
通讯作者：张丹参，女，博士生导师；研究方向：神经药理学；Tel ：+86-0311-********，E-mail ：*******************
局部麻醉药被广泛用于管理与静脉插管，穿刺活检，腰穿和其他术前和术后程序有关的疼痛。虽然皮内浸润麻醉药可提供有效而快速的镇痛作用，但是渗透过程会造成手术部位变形，针头疼痛等其他副作用［1］。因此，需要适当的局部疼痛控制疗法以减轻患者和护理人员的经济和身体负担。
经皮给药是药物经过皮肤吸收的一种给药方式，药物应用于皮肤上后，穿过角质层，通过皮肤扩散，由毛细血管吸收进入体循环。与其他给药方式相比，它具有克服肝脏的首过效应、降低胃肠道不良反应、避免频繁给药、提高患者应用依从性等特点，且能增加药物的作用时间、延长作用效果、降低不
良反应的发生［2-3］。但是，由于皮肤屏障和药物理化性质的影响，大多数药物经皮给药后不能满足临床治疗的要求。因此，如何促进药物经皮吸收是经皮给药的关键。目前，常用方法包括采用物理和化学的方法促进药物吸收，但是利用物理方法来促渗成本高，并且对皮肤有创伤性。而化学促渗剂会破坏皮肤细胞的结构，对小分子药物的透皮速率有一定效果，但对大分子药物则不起作用。经皮给药制剂包括软膏、硬膏、贴片、巴布剂，涂剂和气雾剂等。
利多卡因（lidocaine），为酰胺类局部麻醉药，其作用是能够暂时阻断神经纤维的传导而具有麻醉作用，使疼痛阈值升高，从而缓解局部疼痛。其具有起效快、较高的穿透能力及扩散性、作用时间长，刺激性较小且低毒性等特点，常被临床称为“全能局麻药”［4］。利多卡因常被用于皮肤穿刺性检查、皮肤外科手术以及激光美容等［5］各种医疗手段所引起的皮肤浅表创伤性疼痛的麻醉。但其也具有低溶解性，持续作用时间短，需要反复多次给药等缺点。为解决这些问题，利多卡因的透皮制剂被广泛研究。
1 乳膏剂
复方利多卡因乳膏是已经上市的药物，是由2.5%的利多卡因和2.5%的丙胺卡因通过形成低共熔混合物而制成的水包油型乳膏，是临床常用的表面局部麻醉制剂，近年来被广泛应用于美容整形、皮肤激光手术、气管插管等治疗中。贺亚静［6］等对利多卡因和丙胺卡因同时透皮的规律进行了研究。实
验发现，供试药和对照药透皮8 h接受液中利多卡因的累计透皮率分别为34.53%和32.37%，丙胺卡因为39.55%和37.71%。Emla乳膏人体药学研究显示，两药有5%~10%被吸收进入体内。舒成仁［7］等也进行了类似的实验，研究结果与贺亚静的结果类似。复方利多卡因乳膏运用利多卡因和丙胺卡因形成低共熔混合物而促进透皮效果，其作用机制是药物熔点降低致使热力学活度增加，提高药物的流通量，并降低时滞，有利于更快发挥复方利多卡因乳膏的局部麻醉作用［8］。
2 微乳剂
微乳是一种新型的药物载体，一般是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂组成的一种液-液分散体系，具有提高难溶性药物的溶解度、粒径小、促进药物透皮吸收等特性。利多卡因微乳剂可以增大利多卡因的溶解度、提高释药速率和增大累积释药量，缩短起效时间，并且对皮肤无明显刺激性。罗斌华［9］、季新燕［10］等用油酸乙酯作为油相，吐温-80作为乳化剂，无水乙醇作为助乳化剂，蒸馏水为水相，制备了利多卡因微乳剂。Zhao等［11］制备了利多卡因微乳，利用山羊皮肤进行体外研究，结果表明利多卡因从微乳剂中持续释放长达12 h，而市售软膏则持续5 h。Maulvi等［12］制备了利多卡因-磷酸三钾-微乳复合物，结果显示其能够释放超过12 h，并且可以延长麻醉作用时间，证明了微乳剂在延长局部麻醉中的潜在应用。但是微乳作为经皮给药载体具有黏附性差、皮肤上涂展性差、滞留作用时间短等问题。
3 凝胶剂
六级和考研英语哪个难
将利多卡因制成凝胶剂可使药物均匀地黏附在皮肤表面并能延缓药物释放时间、减慢皮肤对药物的吸收，延长作用时间，同时其有一定润滑作用，毒性较低，麻醉深度较强，作用快而持久。李欣等［13］研究了利多卡因凝胶在手术治疗麦粒肿中的效果，常规麦粒肿手术时间为12~13 min，在应用了利多卡因凝胶后，手术时间缩短了2~3 min，提高了手术效率。有报道称，与局部麻醉药滴眼液相比，在白内障手术中使用2%利多卡因眼用凝胶的麻醉效果更强、更长效［14-15］。此外，利多卡因还具有抗菌作用，包括粪肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等［16］，可以减少眼部手术感染的概率，并且无过敏反应，安全性高。
4 微乳凝胶剂
依据凝胶良好的黏附性，将微乳进一步制备成微乳凝胶，能使药物均匀地黏附在皮肤表面，延缓药物释放时间，减慢皮肤对药物的吸收，延长作用时间，而且，微乳凝胶能够避免因水分易蒸发导致的表面活性剂浓度升高后刺激皮肤的问题，安全性优于微乳剂。因此，将其作为局部麻醉给药制剂具有一定的临床价值。葛敏［17］、谢明华等［18］使用油酸乙酯、吐温-80、无水乙醇、
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卡波姆940制备了利多卡因微乳凝胶剂，并对其透皮吸收特性和皮肤刺激性进行了研究。实验结果表明，微乳凝胶的渗透速率低于微乳，推测可能由于卡波姆940的加入使得黏度增加，药物释放首先从
微乳内相扩散到外相，然后再从凝胶的网络结构中渗透出来，从而导致渗透速度下降。皮肤刺激性实验表明，利多卡因微乳对正常完整皮肤有轻度刺激性，利多卡因微乳凝胶剂对正常完整皮肤没有刺激性，利多卡因微乳及微乳凝胶对破损皮肤均有轻度刺激性。说明将利多卡因制备成微乳凝胶剂可以解决微乳作为经皮给药载体黏附性差、皮肤上涂展性差、滞留作用时间短等问题，并降低对皮肤的刺激性，安全性更高。
5 喷膜剂
喷膜剂是一种集膜剂、喷雾剂、贴剂优点于一身的新型给药系统［19-20］，使药物以雾状喷出而后快速形成通气性良好的膜，既可延长药物停留时间，提高生物利用率，同时又能通过成膜形成物理和生物双重抗菌隔离机制，对患处起抗菌消炎、隔离保护作用。这种剂型方便应用于各个部位的患处，尤其是肘关节、膝关节等不平坦的部位，具有快速起效止痛同时能长效缓释的特点。崔日新［21］制备了利多卡因喷膜剂，并进行了体外透皮实验、皮肤刺激性实验和致敏性实验。实验结果为：药液15 min与原料药水溶液15 min的皮肤透过量和皮肤贮存量差别较小，利多卡因速效的特性被保留，同时成膜后药物在24 h的透过量超过80%，并且可以缓释，缓释过程符合Higuchi释药模型；裸鼠的皮肤刺激性及致敏性实验表明盐酸利多卡因喷雾成膜液对皮肤没有刺激性和致敏性。实验发现利多卡因喷膜剂的稳定性良好，但在储存时应避免高温。
与膜剂、贴剂相比，喷膜剂具有以下优点：①不影响药物的速效功能，使用促渗剂可增加药物的渗透。②含有溶剂，与皮肤更加贴合。③更适用于人体的肘部肩部等灵活的部位。④使用方便。
6 脂质体
忽然下的一场雪
脂质体（liposomes）是由一层或多层磷脂双分子层膜包裹水所组成的微型液囊，粒径一般为10~20 μm。有三种类型的脂质体：多层脂质体、小单层脂质体和大单层脂质体。脂质体具有诸多优点，它与细胞膜具有较强的亲和力，可增加被包裹药物透过细胞的能力；对药物的输送靶向性好，使药物在靶器官和组织的分布显著增加；对药物具有缓释作用，提高药物在局部的浓度，降低药物在血浆中的浓度，从而延长其作用时间并降低毒性作用。冷福建［22］研究了利多卡因脂质体，结果发现将利多卡因制备成脂质体后感觉功能阻滞和运动功能阻滞均较盐酸利多卡因水溶液显著延长，前者最长感觉功能阻滞的时程可持续至少12 h，而后者不超过2 h；且在运动功能恢复后，仍显示一定程度的感觉功能阻滞，对感觉与运动功能的阻滞显示“分离现象”。Leng等［23］制作的固体脂质纳米粒表明，硬膜外麻醉时间超过8 h，利多拉因注射液的作用时间不到2 h。
脂质体由于在制备的过程中易于氧化和水解，脂质体缺乏可靠性和重复性，导致包封的药物容易泄漏。脂质体的代谢产物被发现具有神经毒性作用。而且，脂质体在降解的过程中还可能会发生不可控制的泄漏，这也是卵磷脂脂肪酸发生氧化造成的结果。脂质体的另一局限性是目前生产脂质体的原材料成本很高。这些原因造成了脂质体难以成为一项安全有效的药物载体进入临床。
手挥琵琶
7 醇质体
为克服脂质体稳定性较差的缺点，增加药物的透皮吸收。在普通脂质体的处方中添加高浓度醇制备含醇脂质体，该方法工艺简单，包封率高，适用于多种药物。它是一种新型的囊泡结构并含有一定比例醇的脂质体，由磷脂、胆固醇、醇及水组成。醇质体具有热力学稳定、粒径小、包封率高、透皮性能强、皮肤耐受性能好等特点。因此，用它作为局麻药物的载体，在使用安全的前提下，以便有效增强药物的经皮渗透性，从而起到安全、迅速起效的作用。与普通脂质体相比，显著提高了透皮速率及皮肤滞留药量。透皮机制又不同于传递体及普通脂质体，其透皮机制可能是由于低分子量醇改变了角质层脂质分子的紧密排列，增强其流动性，使药物易于穿透；并且增强了含醇酯质体膜的柔性和流动性，使含醇酯质体在传递过程中易发生变形，从而透过紊乱的角质层［24］。李富利［25］制备了5%利多卡因醇脂体，结果表明，利多卡因醇质体的经皮渗透性显著高于脂质体和醇水溶液，组方中影响醇质体经皮速率的主要因素为乙醇，以及乙醇、蛋黄卵磷脂和皮肤的协同作用。
8 巴布剂
巴布剂又名凝胶膏剂，是指提取物、饮片和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布剂具有药物剂量准确、血药浓度稳定、透皮效果好、耐汗、重复揭贴性好、药量成分可控并具有缓释作用、无刺激、对皮肤生物相容性好等特点，是理想的外用药物传输平台。巴布剂在生产过程中不使用有机溶剂或其它有毒试剂，对环境无污染，质量稳
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定可控。与传统的橡胶膏、软膏、黑膏药等外用膏剂相比，巴布剂具有无残留，不污染衣物，敷贴性、透气性及保湿性好，对皮肤无刺激及致敏性，可反复揭贴等优点。但是巴布剂的研制现在还存在一些问题，国内还缺乏系统性和较深层次的研究，缺乏统一、科学的巴布剂质量检验指标和方法，不同厂家辅料配比和制作工艺各不相同，无一种公认统一的基质制备工艺。
巴布剂在我国现多用于中药制剂，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在1999年批准了5%利多卡因巴布剂用于治疗带状疱疹［26］。Baron研究表明5%利多卡因巴布剂仅有3%±2%会被系统吸收，降低了系统毒性风险和减少了潜在的药物相互作用。沈晨等［27］自制5%利多卡因巴布剂与市售制剂进行对比，结果表明利多卡因巴布剂自制品和市售参比制剂的体外透皮吸收效果基本一致，为今后巴布剂开展临床试验提供数据支持。帅有栋等［28］用利多卡因和中药血竭、乳香、没药、冰片组成复方制备复方乳没利多卡因缓释贴膜，体外可累积24 h。
9 中孔二氧化硅纳米颗粒
纳米颗粒（nanoparticles，NPs）可以增强药物的皮肤渗透，控制和持续释放药物，为皮肤制剂制备提供了革命性的策略。它们可以充当低溶解度药物的媒介，并提高药物安全性和稳定性。通过在适当的位置提供药物储存库，此类制剂具有提供高局部药物浓度而无明显全身分布的潜力。二氧化硅纳米
粒子由于其独特的特性（例如亲水性表面）而引起了人们的关注。有利于延长循环，表面功能化的通用硅烷化学，易于大规模合成，并且生产NP的成本低。它们具有良好的特性，例如较大的表面积（700~1 000 m2·g-1）和孔体积（0.6~ 1 cm3·g-1）以及有序的内部中孔（通常约为2~6.5 nm），可调孔的尺寸（50~200 nm），已经被推荐用作改善水溶性差的分子。药物可以通过氢键与二氧化硅纳米颗粒表面的Si-OH功能相互作用，但是，弱的分子间氢键强度不足以容纳药物，无法持续释放。Shohreh Nafisi等［29］将利多卡因负载到氨基修饰的中孔二氧化硅纳米颗粒（MCM-NH2）上，观察到对官能化二氧化硅更大的利多卡因亲和力。结果表明，从MCM中释放Lido比纯利多卡因要快。MCM-NH2观察到更大的药物释放原因可能与MCM-NH2的正表面电荷有关，由于MCM-NH2之间具有静电相互作用，更有利于带负电荷的皮肤吸收。
10 展望迷迭香怎么养
近年来关于利多卡因透皮制剂的研究取得了一些
成果，相继报道了利多卡因用于消化道内镜检查［30］、小儿手术麻醉［31］、治疗带状疱疹后神经痛［32］等，但均还处于研究阶段，用于临床的制剂还比较局限。如何解决外用制剂中表面活性剂可能引起的毒性反应、如何提高制剂稳定性、更多新适应证等仍还需要进一步探讨。从处方的确立到选择合适的基质，以及为提高药物透皮吸收率进行的促进剂的筛选，最终确认该剂型的适用范围，都是
耗时久且非常严谨的研究。随着外用新剂型新技术研究的发展，利多卡因透皮制剂的各项研究成果有望在今后安全、高效地应用于临床。
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