合并肾囊性病变儿童1型Dent病1例报告
张宏文;苏白鸽;徐可;王芳;刘晓宇;肖慧捷;姚勇
【摘 要】目的 探讨儿童Dent病1型合并肾囊性病变的可能发病原因.方法 回顾1例16岁男性肾囊性病变患儿的临床资料,并复习相关文献.结果 患儿发现蛋白尿、双肾多发囊肿4年,肾功能异常3年,临床主要表现为肾病水平的小分子蛋白尿、高钙尿症、肾功能异常并进行性加重、双肾多发囊肿、低钾血症.肾脏病理为局灶节段性肾小球硬化伴肾小管间质损伤.CLCN5基因突变分析示c.1975 delC(p.R 659 Gfs*7),NPHP相关基因未见突变.诊断为Dent病1型合并肾囊性病变、慢性肾脏病.结论 Dent病1型合并肾囊性病变较为罕见,其确切机制尚不清楚.
【期刊名称】《临床儿科杂志》
陈茶【年(卷),期】2019(037)002
【总页数】3页(P141-143)
【关键词】Dent病;肾囊性病变;低钾血症;儿童
【作 者】黄色b片张宏文;苏白鸽;徐可;王芳;刘晓宇;肖慧捷;姚勇
努比亚人
【作者单位】北京大学第一医院儿科 北京 100034;北京大学第一医院儿科 北京 100034;北京大学第一医院儿科 北京 100034;北京大学第一医院儿科 北京 100034;北京大学第一医院儿科 北京 100034;北京大学第一医院儿科 北京 100034;北京大学第一医院儿科 北京 100034
【正文语种】中 文妈宝男的特征
Dent 病（Dent dia）是一种罕见的X连锁隐性遗传性肾小管疾病，因CLCN5基因（Dent病1型）和OCRL基因（Dent病2型）突变所致[1,2]，临床主要特征为低分子蛋白尿、高钙尿症和肾脏钙化，部分患者可出现肾功能异常或肾衰竭，多见于成年人[3-5]。肾囊性病变是特发性、遗传性、继发性肾皮质或髓质囊性疾病的总称，其中遗传性肾囊性病变主要包括多囊肾（常染色体显性遗传性和常染色体隐性遗传性）、肾单位肾痨（Nephronophthisis，NPHP）[6-8]。Dent病合并肾囊性病变较为罕见。现报告1例合并肾囊性病变的儿童Dent病1型患者，并复习相关文献，探讨儿童Dent病合并肾囊性病变的可能原因。
1 临床资料
男性患儿，16岁，主诉为发现蛋白尿、双肾多发囊肿4年，肾功能异常3年。患儿入院前4年体检时发现尿蛋白阳性，不伴浮肿、少尿、尿色异常。辅助检查：尿常规蛋白++，镜检红细胞阴性；24小时尿蛋白定量78 mg/kg；24小时尿钙定量0.16 mmol/kg；血白蛋白45.0 g/L，总胆固醇4.5 mmol/L，肌酐45.6 mol/L，血钾3.5 mmol/L，血钠145 mmol/L；尿蛋白电泳小分子蛋白58%，中分子蛋白42%；腹部超声示左肾8.3 cm×3.5cm，右肾8.2 cm×3.6cm，右肾可见囊肿；腹部CT示双肾多发囊肿（皮髓交界处），肝脏未见囊肿；外院肾脏活检病理为局灶节段性肾小球硬化（FSGS），伴肾小管间质损害。考虑“Dent病或肾单位肾痨-肾髓质囊性病可能”。给予氢氯噻嗪、辅酶Q10对症处理，期间曾有四肢无力，监测血钾最低2.0 mmol/L，补钾后好转。3年前第1次入住北京大学第一医院儿科肾脏病房。入院体格检查：身高160 cm，体质量67.5 kg，BMI 26.4。实验室检查：尿常规蛋白++～+++，红细胞0～3/HP；24小时尿蛋白定量63 mg/kg；肾早期损伤指标尿微量白蛋白216 mg/L，ɑ1微球蛋白219 mg/L；尿蛋白电泳小分蛋白54%，白蛋白46%；尿钙/肌酐0.26；24小时尿钙定量0.12 mmol/kg；血白蛋白46.0 g/L，总胆固醇4.8 mmol/L，血钾3.1 mmol/L，肌酐98.5 mol/L；矫正肌酐清除率84.8 mL/(min·1.73m2)。根据临床小分子蛋白
尿、高钙尿症、双肾多发囊肿、肾功能异常考虑NPHP可能大，Dent病不除外。遗传性肾小管疾病相关基因二代测序结果显示CLCN5基因c.1975delC（p.R659Gfs*7），NPHP相关基因未见突变，明确诊断Dent病1型，慢性肾脏病3期。给予氢氯噻嗪每日0.5～1 mg/kg分2次口服，并补钾每日2～3 mmol/kg（10%枸橼酸钾）分2次口服。随访近3年，患儿24小时尿钙定量0.12～0.16 mmol/kg，24小时尿蛋白定量36～52 mg/kg，尿蛋白电泳小分蛋白52%～60%，白蛋白40%～48%，肾早期损伤指标尿微量白蛋白128～259 mg/L、ɑ1微球蛋白156～327 mg/L，监测血肌酐108～241 mol/L，血钾2.6～3.9 mmol/L，矫正肌酐清除率30～45 mL/(min·1.73m2)，血红蛋白96～104 g/L。1年前我院行第2次肾脏活检，病理结果为FSGS伴慢性肾小管间质损害。目前主要诊断：Dent病（1型），慢性肾脏病（3期），肾囊性病变，低钾血症，肥胖症。
2 讨论
Dent 病以高钙尿症和低分子蛋白尿为主要临床特点，可以同时有其他多种表现[9]。本例患儿临床表现结合CLCN5基因突变（c.1975delC，p.R659Gfs*7），Dent病1型诊断明确。不典型之处为合并肾囊性病变，因其为双肾多发囊肿，推测本例Dent病与肾囊性病变二者为因果关系而非偶然并存，分析其可能原因如下。
死的组词
首先，长期低钾血症继发肾囊性病变。已知在多种低钾血症性肾脏疾病，如肾小管酸中毒、原发性醛固酮增多症、Liddle综合征、Bartter综合征等，慢性低钾血症可以继发肾囊性病变[10-13]。国外有研究报道，高达44%的原发性醛固酮增多患者可并发肾囊肿[10]，100%肾小管酸中毒可并发肾囊肿且50%为多发肾囊肿[13]；国内也有报道在47例肾囊性病变患儿中，肾小管酸中毒占3例（6.4%）[14]。本患儿12岁以前未监测血钾，虽然临床无低钾血症明显表现，但病初及随访中多次检查均示血钾偏低，不除外长期低钾血症继发双肾多发囊肿可能，但低钾血症继发的多发肾囊肿多见于肾脏髓质[10-13]，而本患儿肾脏多发囊肿皮髓质均可见到，因此不能完全除外其他因素导致的可能。
其次，肾囊性病变是Dent病罕见表现之一。已知NPHP是一组主要累及肾小管间质的常染色隐性遗传的囊性肾脏疾病[15]。如果NPHP同时合并肾外受累表现，约占10%～15%，称之为NPHP相关的纤毛病（NPHP-RC）[16]。近年来有学者提出肾脏纤毛病的术语[17]，指以NPHP、肾脏囊性病变或肾脏囊性发育不良为特征的人类遗传病，除了NPHP-RC，包括常染色体显性遗传性多囊肾、常染色体隐性遗传性多囊肾、结节性硬化症、Lowe综合征等均属此类[18]。特别是研究显示，Lowe综合征具有纤毛病的特性，Lowe综合征患者的细胞和OCRL敲除细胞均显示初级纤毛功能缺陷，斑马鱼Lowe综合征模型也显示纤毛病的特
蜻蜓的蜻征性改变如纤毛缺陷、多种形态和结构异常[19]。已知除了Lowe综合征，OCRL还是Dent病2型的致病基因，而Dent病1型的致病基因为CLCN5，虽然二者致病机制尚不完全明确或相同，但临床表现相似，因此不除外Dent病1型亦属于肾脏纤毛病范畴的可能，进而不除外本患儿肾囊性病变是Dent病罕见表现之一的可能。
最后，Dent病合并其他疾病。本例患儿Dent病诊断明确，临床特征性表现为高钙尿症、小分子蛋白尿，提示Dent病可能，肾脏病理FSGS伴肾小管间质损害也支持诊断[20]，CLCN5基因突变分析证实诊断，但也有以下不典型之处：①双肾多发囊肿，既往Dent病中未见报道。②肾功能异常出现时间早且进展快。已知Dent病进至慢性肾脏病（CKD）或终末期肾脏病（ESRD）多见于成年男性，约占30%～80%[21-23]，而儿童Dent病进展至CKD或者ESRD较为少见，但近年来国外报道越来越多[24-28]，国内也有个例报道[29-30]。本例患儿3年内血肌酐从98.5 mol/L升至241 mol/L，进展速度相对于其他Dent病伴CKD患儿快。文献报道10例5～14.5岁的Dent病患儿，随访最长11年，其中5例进展至轻到中度CKD[31]。③肥胖症。临床大多数Dent病患儿表现为生长发育缓慢，包括身高、体质量，而本例患儿生长发育不但未受影响且合并肥胖症，与多数Dent病患儿不符。故不除外本患儿合并其他疾病特别是NPHP的可能，但NPHP相关基因检测未见异常，当然也有目前
未知基因致病的可能性。
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