• 1312.浙江临床医学2019年10月第21卷第10期
•论著•
黑斯廷斯战役利拉鲁肽对老年2型糖尿病患者糖脂代谢
胰岛功能及骨密度的影响
张晨万海霞孙月飞
【摘要】目的观察利拉鲁肽对老年2型糖尿病患者糖脂代谢、胰岛功能及骨密度的影响。方法60例老年2型糖尿病患者随机分为利拉鲁肽组及二甲双胍组，每组各30例，在治疗前及治疗4周后检测血糖、血脂、胰岛功能、骨密度等相关指标。结果治疗前两组各项指标差异无统计学意义（1>>0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗4周后空腹血糖（FB G)、餐后2h血糖（2h_P G)、糖化血红蛋白（H b A l c)水 平显著下降（P<0.05)，两组间无明显差异（P>0.05)。两组患者胰岛素治疗后总胆固醇（T C)、甘油三酯（T G)、低密度脂蛋白胆固醇(L D L-C)、空腹胰岛素（FIN S)、空腹C肽（FC—P)、胰岛素抵抗指数（HOMA—I R)明显下降，高密度脂蛋白胆固醇（HDL—C)、胰 岛素分泌指数（HOM A-p)明显升高，且利拉鲁肽组对糖脂代谢、胰岛功能相关指标的改善幅度较二甲双胍更为显著，差异具有统计学意义（P<0.05)。利拉鲁肽治疗后较治疗前能显著改善骨密度（B M D)和骨钙素（B G P) (P<0.05)，而二甲
双胍对此无影响。结论对于老 年2型糖尿病患者，使用利拉鲁肽能够有效控制血糖，调节脂代谢，减轻胰岛素抵抗，改善胰岛功能，改善骨密度状态。
【关键词】利拉鲁肽2型糖尿病胰岛功能糖脂代谢骨密度
【A b stract 】Objective To obrve the effects of Liraglutide on gly c olipid metabolism, islet function and bone mineral density in elderly patients with type 2 diabetes mellitus. Methods 60 elderly patients with type 2 diabetes were randomly divided into Liraglutide group and Metfonnin group, with 30 patients in each group. Blood gluco, blood lipids, islet function and bone mineral density were measured before and after 4 weeks of treatment. Results There were no differences between the two groups before treatment. Compared with the baline, FPG, 2h—PG, H bA lc were decread significantly in the two groups ( P<0.05 ) and there was no obvious change between the two groups ( P>0.05 ) . The T C, T G, LDL—C, fasting insulin ( FINS ) , fasting C—peptide ( FC—P ) , insulin resistant index ( H O M A-IR ) were decread in the two groups, and more evidently in the Liraglutide group ( j P<0.05 )•The HDL—Cand insulin cretion index ( HOMA-卩）were significantly incread in the two groups, and more evidently in the Liraglutide group ( P<0.05 ) . The BMD and BGP were significandy improved after the treatment with Liraglutide ( P<0.05 ) , but metformin had no effect. Conclusion For the elderly patients with type 2 diabetes mellitus, Liraglutide can effectively
control blood sugar, regulate lipid metabolism, reduce insulin resistance, improve islet function and improve bone density.
【K ey w o rd s】Liraglutide Type2 diabetes Pancreas islet flinction Glycolipid metabolism Bone mineral density
全球糖尿病患病人数逐年增加，预计2020年全 球糖尿病患者将超过3亿，随着我国老龄化不断加剧，老年2型糖尿病患者逐渐增多[1]。2型糖尿病患者体 内高糖和高脂毒性会加重患者胰岛素抵抗，并且抑制 胰岛P细胞分泌胰岛素，导致胰岛素分泌不足[2]。利拉鲁肽是糖尿病治疗的新型药物，是胰高血糖素样 肽-1 (GLP-1)受体激动剂，能够良好控制血糖、减 轻患者体重、改善胰岛功能的作用[3_5]。但关于利拉 鲁肽对骨密度的影响，目前暂未见相关报道。本研究 观察利拉鲁肽治疗对老年2型糖尿病患者的胰岛功能、糖脂代谢及骨密度的影响，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料选取2016年1月至2018年6月于本 院诊治的60例老年2型糖尿病患者。其中男30例，女30例；年龄60~78岁，平均（66.2±4.6)岁。随机 分为利拉鲁肽组和二甲双胍组，每组各30例，两组患
作者单位：313000浙江省湖州市第一人民医院（张晨孙月飞）
313000浙江省湖州市妇幼保健院（万海霞）者治疗前一般资料差异无统计学意义（P>〇.〇5)，具有 可比性。纳入标准：（1 )符合《中国2型糖尿病指南》的诊断标准[6]，年龄>60岁，并且空腹血糖（FPG) >l l.lmmol/L，糖化血红蛋白（HbAlc)>9%;(2)病 情平稳，无急性、慢性感染;（3 )之前未应用降糖药物；
(4)自愿参加此项研究，依从性良好。本研究经本院 伦理委员会批准，患者签署知情同意书。排除标准:（1 )合并严重的肝脏、心脑血管、造血系统、泌尿系统疾 病或肿瘤患者；（2)合并其他对糖代谢有影响的疾病 如垂体生长激素瘤、皮质醇增多症等患者；（3 )近期 服用过对血糖有影响的药物者；（4)出现糖尿病急性 并发症或合并急、慢性感染者。退出标准：如研究期 间患者出现急性或慢性感染、心脑血管事件、其他严 重的并发症或不良反应则随时退出本项研究。
1.2方法两组患者按照糖尿病饮食处方进食，结合 运动疗法，运动20min/次，3次/d。利拉鲁肽组采用 利拉鲁肽（诺和力，丹麦诺和诺德）治疗，初始剂量为 0.6mg皮下注射1次/d，后逐渐调整剂量为1.2mg皮下 注射1次/d。二甲双胍组采用二甲双胍（格华止，中美 上海施贵宝制药）3~4次/d，口服0.25~0.5g/次。两组
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患者根据测定血糖值（美国强生血糖仪）进行调整药 物剂量，血糖达标标准为空腹血糖（FBG)<7mm
ol/L，餐后2h血糖（2h PG) <10mm〇l/L。治疗时间为4周。
1.3观察指标分别于治疗前、治疗后第2周抽取患 者外周静脉血，测定如下指标：（1)糖脂代谢指标：由本院检验科生化分析仪检测治疗前后患者的FBG, 2hPG，糖化血红蛋白（HbAlc)，总胆固醇（TC)，甘 油三酯（TG)，高、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C、LDL-C)水平。（2)治疗前后体重指数（BMI)的变 化。（3)胰岛功能相关指标：测定空腹胰岛素（FINS)、空腹C肽（FC-P)，稳态模型该评估胰岛素分泌指数 (HOMA-p ) =20xFINS/(FBG-3.5)，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR)=FINS x FBG/2
2.5。（4)骨密度指标：使用双能X线骨密度仪（DXA，美国GE公司）测定 第1腰椎至第4腰椎骨密度（BM D)。采用放免法测血 清骨钙素（BGP)。
1.4统计学方法采用SPSS 18.0统计软件。计量资 料以U±s)表示，组间比较采用f检验，RO.OS为 差异具有统计学意义。
2结果
2.1两组患者治疗前后糖代谢指标和BMI的比较见表1〇
2.2两组患者治疗前后脂代谢水平的比较见表2。
2.3两组患者治疗前后胰岛功能的比较见表3。
2.4两组患者治疗前后骨密度的比较见表4。
表1两组患者治疗前后糖代谢指标和BMI的比较（I
组别
FBG (mmol/L)2hPG (mmol/L)HbAlc (%)BMI
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
利拉鲁肽组11.32 ±3.72 5.69 ±0.96*18.37 ±5.827.64 ± 1.36*10.32 ±1.397.01 ± 1.09*24.9 ± 3.921.5 ±2.3*二甲双胍组11.02 ±4.38 5.82 ±0.79*17.91 ± 5.098.08 ± 1.48*10.41 ± 1.127.17 ±1.07*25.1 ±3.822.3 ±1.9* m0.3320.7520.947 1.259 1.5710.9450.120 3.071 p值0.7410.4550.3480.2130.1220.3490.9040.002
注：与治疗前比较，*P<〇.〇5
表2两组患者治疗前后脂代谢水平的比较（)
TG (mmol/L)TC (mmol/L)HDL-C (mmol/L)LDL-C (mmol/L)
苦参凝胶
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
利拉鲁肽组 2.78 ± 0.96 1.67 ±0.84* 5.86 ±1.35 4.01 ± 0.92* 1.21 ±0.71 1.92 ±0.92* 3.72 ± 0.92 2.17 ±0.77*二甲双胍组 2.68 ± 0.92 1.80 ±0.82* 5.81 ± 1.42 4.78 ±1.02* 1.23 ±0.68 1.68 ±0.93* 3.70 ±0.81 2.75 ± 0.79* m.0.692 2.3670.877 2.943 1.271 2.4790.996 3.104
0.4920.0210.3840.0050.2090.0160.3230.002
注：与治疗前比较，印<〇.〇5
表3两组患者治疗前后胰岛功能的比较（i±s }
组别
束带蛇
FINS (Ill/L)FC-P (jtg/L)HOMA-3HOMA-IR
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
利拉鲁肽组12.87 ±4.3223.32 ± 1.74*0.83 ± 0.25 1.88 ±0.39*28.71 ± 10.8188.32 ± 10.34* 5.62 ±0.88 3.31 ±0.93*二甲双胍组12.96 ±4.5418.85 ±2.11*0.84 ±0.27 1.58 ±0.34*28.56 ± 10.5478.19 ±1
1.86* 5.60 ±0.72 4.22 ±0.96* m0.771 2.8140.912 3.120.975 3.2190.884 2.941 Pdi0.4440.0070.3650.0030.3340.0020.3800.004注：与治疗前比较，*P<〇.〇5
表4两组患者治疗前后骨密度的比较（i±s)
组别
BMD (g/cm2)BGP (ng/L)
治疗前治疗后治疗前治疗后
利拉魯肽组 1.63 ±0.14 2.78 ± 1.07* 5.82 ±0.9216.72 ± 1.82*二甲双胍组 1.64 ±0.13 1.66 ±0.42 5.98 ± 0.92 6.17 ± 1.17
m0.7760.3370.33710.247
p值0.4390.7370.737<0.001
高中数学讲解注：与治疗前比较，印<〇.〇5
2.5不良反应本研究中，利拉鲁肽组出现3例低 血糖反应，二甲双胍组出现2例低血糖反应，均为血 糖
<
3.9mm〇l/L，自行进食缓解。利拉鲁肽组出现恶心、呕吐等胃肠道反应7例，二甲双胍组出现恶心、呕吐 等胃肠道反应5例，未见其他不良事件发生。两组患 者低血糖反应和胃肠道反应发生率差异无统计学意义 (P>0.05 )0
3讨论
机体内GLP-1主要由空肠、回肠和结肠的L细胞 所合成，进餐后食物刺激肠道分泌GLP-1，GLP-1能 够迅速刺激胰岛P细胞合成和分泌胰岛素，同时抑制 胰高血糖素和胃酸分泌、延缓胃肠蠕动及胃排空，增强外周组织对胰岛素敏感性，通过下丘脑抑制摄食中 枢减少进食，具有多方面的调节血糖作用[7—1<)]。糖尿 病患者胰岛素分泌不足，且GLP-1受体下调，GLP-1 作用受抑。利拉鲁肽是目前糖尿病新型GLP-1受体激 动剂，上调GLP-1受体，促进GLP-1作用，促进胰 岛素分泌，降低体重，有效控制糖尿病患者血糖[7]。
关于秋雨的古诗本研究表明，老年2型糖尿病经过利那鲁肽治疗 2周后，患者FBG、2h-PG、HbAlc控制良好，血糖 控制利拉鲁肽组与二甲双胍无明显差异，说明利拉鲁 肽降糖效果与二甲双胍相当。两组患者胰岛素治疗后 TC、TG、LDL-C、FINS、FC-P、BM I和 HOMA-IR明显下降，HDL-C和HOMA-(3明显升高，且利拉鲁肽 组对这些指标的改善幅度较二甲双胍更为显著，提示 对于老年2型糖尿病患者，利拉鲁肽在血
脂代谢、胰 岛功能的改善作用明显优于二甲双胍，这可能跟利拉 鲁肽能够减轻体重、增强胰岛素敏感性、同时促进胰 岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌等作用机理有关，与 其他研究结果一致。本研究显示，利拉鲁肽能够显著
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改善老年2型糖尿病患者骨密度水平，而二甲双胍并 无此作用。有研究显示，利拉鲁肽可以促进去卵巢大 鼠骨合成，防止骨丢失[8]。也有临床研究显示，利拉 鲁肽对体重下降的肥胖妇女能够促进骨形成，减少骨 流失，原因可能是利拉鲁肽可能通过调节肠道钙磷代 谢进而改善骨密度〜。目前此方面报道较少，可以进 一步深人研究明确其可能机制。
本研究观察利拉鲁肽不良反应主要以胃肠道反应 为主，以恶心呕吐症状出现，但随着治疗时间延长大 部分患者不良反应会逐渐减弱。出现恶心呕吐考虑与 利拉鲁肽能够抑制胃排空和胃肠蠕动有关。利拉鲁肽 治疗过程中也会出现低血糖，使用利拉鲁肽应注意监 测血糖并注意调整剂量。
综上所述，对于老年2型糖尿病患者，使用利拉 鲁肽能够有效控制血糖，调节血脂代谢，减轻胰岛素 抵抗，改善胰岛功能，改善骨密度，值得临床推广应用。参考文献
[1]牛婕斐，吴鸿洋，高月琴.利拉鲁肽与心血管获益[J].临床医药
实践,2018,27(7):534-537.
[2 ] Moore KG,Shealy K.Clements JN.LiragiutidefGLP—1 receptor
agonist.for chronic weight loss [j].Expert review o f e ndocrinology
& metabolism,2016,ll(5):373-378.
[3 ] Mann JFE.Orsted DD,Bu JB.Liraglutide and Renal Outcomes
in Type 2 Diabetes REPLY [ J ] .New England and Journal of
medicine, 2017,377(22):2197-2198.
[4 ] Durden E, Lenhart G, Lopez—Gonzalez L, et al. Predictors of
glycemic control and diabetes—related costs among type 2 diabetes
patients initiating therapy with liraglutide in the United States [ J ]-
Journal of medical economics,2016,19(4):403—413.
[5]Toyoda M.Yokoyama H,Abe K,et al.Predictors of respon to
liraglutide in Japane type 2 diabetes [ J ] .Diabetes rearch and
clinical practice,2014,106⑶:451 —457.
[6]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)
[J].中国糖尿病杂志,2014,22(8):2-42.
[7]张萍，潘天荣，钟兴，等.利拉鲁肽联合胰岛素治疗新诊断肥胖
2型糖尿病的临床疗效及安全性观察[J].中国糖尿病杂
志,2014,22(11):974-977.
[8 ] Lu N,Sun H,Yu J,et al.Glucagon—like peptide—1 receptor agonist
Liraglutide has anabolic bone effects in ovariectomized rats without
diabetes [ J ] .Plos One,2015,10(7):e0132744.
[9 ] Iepn EW.Lundgren JR,Hartmann B,et al.GLP—1 Receptor
Agonist Treatment Increas Bone Formation and Prevents Bone
写字课Loss in W eight—Reduced Obe Women [ J ] .Journal of clinical
endocrinology And metabolism,2015,100(8):2909—2917.
(上接第1311页）
最高。该结果与其它研究报道结果均不完全相同[1°]，这可能是由于本研究并未对地区、病变部位及病变程 度等进行全面考虑所致。6项指标联合检测时灵敏度 和特异度均高于单用任何单一指标，灵敏度和特异度 分别为100%和98%。说明血清肿瘤标志物PG I、PG II、PGR、CEA、CA19-9 及 CK-MB 的联合检测更 适合于高危胃癌人群的筛查，可以更有效地预测胃癌 的发生。上述结论与许伟龙等[11]研究一致。在R0C 曲线分析中，联合检测的线下面积最大，为1.000。明显高于PG I、PG n、PGR、CEA、CA19-9 及 CK-MB单项的值（分别为 0.977 , 0.710 , 0.816 , 0.892, 0.897和0.894 )。PG II的线下面积相对最低为0.710, 作为单个检测指标有其临床意义。同时6项指标联合 检测的95%CI也比单项高，为1.000~1.000，说明联 合检测能最大程度地减少漏诊率。因此血清PG I、PG D、PGR、CEA、CA19-9 和 CK-MB 的联合检测更 能提高胃癌的发现率。
招聘原则参考文献
[1] Ferlay J.Soerjomataram I,Dikshit R,et al.Cancer inci dence and
mortality worldwide:sources,methods and major patterns in
红色朗诵稿件GLOBOCAN 2012 [J].IntJCancer, 2015,136 ⑶:E359-E386.[2]余佩武，罗华星.腹腔镜胃癌手术规范化实施的策略与技术
[J].中华消化外科杂志，2015,14⑶:179-182.
[3 ]胡林，李昌荣，李红浪.胃全系膜切除在胃癌根治性手术中的应
用进展[J]•中华消化外科杂志，2015,14⑶:250-252.
[4]吴钢，赵昌杰，姜琦，等.胃癌血清标志物的临床意义及研究进展
[J].中国当代医药，2016,23(14):10-12.
[5 ] O'Kane GM, Bradbury PA, Feld R, et al. Uncommon EGFR
mutations in advanced non—small cell lung cancer [j ] .Lung
Cancer, 2017,109:137-144.
[6]张连美，仲纪祥，孙苏安.E G F R、A L K和K i-67在非小细胞肺
癌中的表达及相关性分析[J].临床肺科杂志,2017,22⑴:4-7. [7]郭秀丽，赵阵，崔培林，等.检测胃蛋白酶原相关指标的血清学
活检方法在胃癌筛查中的临床意义[J].中国医师进修杂
志,2017,40(5):450.
[8 ]朱延红，吴英杰，孟存英，等.PG I、PG II和胃泌素-17在慢性胃
窦部萎缩性胃炎中的诊断价值[J].北京医学，2017,39⑷:412. [9]杨建华，王炳华，林勇，等.血清胃蛋白酶原和胃泌素-17对
萎缩性胃炎及胃癌患者诊断价值[J]•现代检验医学杂
志，2016,31 ⑶:51-54.
[10 ] Qu J,Wang YN,Xu P,et al.Clinical efficacy of icotinib in lung
cancer patients with different EGFR mutation status:a m eta-
analysis [j].Oncotarget,2017,8(20):33961—33971.
[11]许伟龙，南永刚，李林，等.胃蛋白酶原联合多种肿瘤标志物
检测在胃癌早期诊断中的价值[J].现代肿瘤医学,2017,
25(16):2622-2625.
