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(收稿日期2422-1464)
(本文编辑：南清振)
-临床经验•
非酒精性脂肪肝患者血清FGF19、FGF21
水平变化及相关因素分析
肖艳新，王君，赵新翠
【摘要】目的研究非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者血清成纤维细胞生长因子12(FGF12)1成纤维细胞生长因子25 (FGF25、水平的变化，探讨其相关影响因素及在NAFLD诊断中的意义。方法将2015年6月至2015年5月保定市第一中心医院就诊的107例NAFLD患者依据丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨
基转移酶(AST)水平，分为ALT及AST正常组(FL组，”=69)、ALT和(或)AST异常组(SFL组,”=65)。选取保定市第一中心医院同期63名体检正常人群作为正常对照组(NC组、。采用酶联免疫法测定血清FGF19、FGF25浓度。同时测量身高、体重、腰围，测定血脂、肝功、空腹血糖、空腹胰岛素、血清C反应蛋白含量。FGF1/FGF25与临床及生化指标相关性采用Pearson相关分析,NAFLD危险因素分析采用LogOtic回归，通过绘制ROC曲线确定FGF19、FGF25在诊断NAFLD中的界值。结果NC组、FL组、SFL组血清FGF19水平依次降低, FGF25水平依次升高，差异均有统计学意义(P<7.05)o FGF19与腰围、空腹血糖、血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、C反应蛋白呈负相关,FGF25与体重指数、腰围、血清总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、胰岛素抵抗指数呈正相关。FGF19诊断NAFLD的ROC曲线下面积为7.65(P<7.71)，界值为557.95pg/mL；FGF25诊断NAFLD的ROC曲线下面积为7.82(P<7.71、，界值为55&25pg/mL。结
作者单位：071000保定市第一中心医院内分泌科三科
通信作者：王君，E-ma/：
基金项目：河北省卫生厅科研基金项目，青年科技课题(22151263)
论FGF19、FGF21水平变化与NAFLD发生、发展密切相关，二者或可作为预测及诊断NAFLD发病的
指标，为NAFLD早期诊断提供新的途径。
【关键词】非酒精性脂肪肝；成纤维细胞生长因子19；成纤维细胞生长因子21;C反应蛋白
中图分类号:R556.0文献标志码:A DOI：12.3066/j.im n.1072-229.2020.12.012
非酒精性脂肪性肝病(nopalcoPote fatty liver dia, NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，包括非酒精性单纯性脂肪肝(nopalcoPote simple fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nopalcoPote smamdepa/Ls,NASH)、肝硬化及肝癌。NAFLD是目前全球普遍流行的肝脏疾病，危险因素包括胰岛素抵抗、肥胖、高血压、血脂紊乱等4］。成纤维细胞生长因子10(fUmdlaV growth factorl9,FGF19)、成纤维细胞生长因子21(ObmPlast growth factokl,FGF21)是成纤维细胞家族主要成员，有调控胆汁酸分泌、调节糖脂代谢作用，可能通过多种途径参与NAFLD发生4「5］。本研究旨在观察NAFLD患者血清FGF19、FGF21水平变化，探讨相关危险因素，明确其在NAFLD中诊断意义。
1研究对象和方法
1.0研究对象
选取2015年6月至2015年7月就诊于保定市第一中心医院门诊及住院的130例NAFLD患者纳入研究。其
中男性66例，女性64例，年龄32~74岁。选取同期保定市第一中心医院门诊体检健康人群43名作为正常对照组(NC组、，其中男性33例，女性37例。依据是否伴有ALT和AST异常，分为ALT及AST正常组(FL组、、ALT和(或)AST异常组(SFL组、，分别为69例(男性36例，女性33例)、—例(男性30例，女性31例)。纳入标准:①患者符合2010年修订版非酒精性脂肪性肝病诊疗指南⑷有关NAFLD诊断;②年龄2 ~65岁；③初诊病例且未接受任何药物治疗措施。排除标准:①有长期饮酒史即男性每周饮酒三140g或女性饮酒量三70g；②病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病及各种肝硬化、肝癌患者;③严重心、肺、肾脏疾病以及恶性肿瘤、风湿性疾病等系统性疾病;④妊娠或哺乳期妇女;⑤合并精神或认知障碍，难以配合随访及治疗者。本研究遵循赫尔辛基宣言并经本院伦理委员会通过，批准号：1951ZF051，所有受检者均知情并签署知情同意书。
1.0研究方法
所有研究对象均测量身高、体重、腰围(waist circumference,WC)。腰围测量方法：被测者取直立位，在平静呼吸状态下，以最低肋骨下缘与骼嵴最高点连线中点为测量点，用软尺水平环绕于测量部位。身高测量方法：赤足，立正姿势，足跟靠拢，脚尖分开60度，滑测板与颅顶接触，读取数据。体重测量方法：脱去鞋帽及外衣，在秤台中央站稳，稳定后读数。计算体重指数(body mass index,BMI)=体重(kg)/身高(m)2。抽取空腹静脉血测定血脂：血清总胆固醇(total cUolesProi,TC、、甘油三酯(Wiglycerito,TG、、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoppteU choles/rvO LDL-C、、高密度脂蛋白
胆固醇(high density linopropin chopsfeml,HDL-C)；肝功能：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminoWansfera；ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminoWans fera,AST)；同时测定空腹血糖(fastUg blood gluco,FBG)、空腹胰岛素、C 反应蛋白(C-reactive propin,CRP)。采用Opmpus AU2740全自动生化分析仪测定血脂、血糖、转氨酶，Cobas8000电化学发光法测定胰岛素水平,IMMAGE800蛋白分析仪散射比浊法测定CRP。采用酶联免疫吸附试验测定血清FGF19、FGF21 水平，试剂盒购自美国CUemicox公司。根据空腹血糖及胰岛素水平计算胰岛素抵抗指数(HOMAND=空腹血糖x空腹胰岛素/22.5)。
1.3统计学处理
应用SPSS12.4统计软件包进行统计处理。正态分布的计量资料以斤士s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNKp检验。非正态分布计量资料以M(<21,25)表示，采用秩和检验。计数资料以％表示，采用2检验。FGF19、FGF21与临床及生化指标相关性分析采用Pearson相关性分析。绘制ROC曲线，确定FGF2、FGF21在诊断NAFLD中的诊断效能及界值。P<0.05为差异有统计学意义。2结果
我要学舞蹈2.0各组一般资料、生化资料比较
3组性别构成比、年龄差异无统计学意义(P>0.05)03组WC、BMI、TC、LDL-C、HDL-C、TG、ALT、
AST、FBG、HOMA-IR、CRP、FGF19、FGF21差异均有统计学意义(P<0.05)。SFL组ALT、AST明显高于NC组及FL组。FL组、SFL组CRP高于NC组，但FL组与SFL组组间比较无显著性差异。NC组、FL组、SFL组血清FGF19水平依次降低，FGF21水平依次升高，差异均有统计学意义(P<0-05)，见表1。
2.0FGF19、FGF21与临床及生化指标相关性分析
相关分析显示，FGF19与BMI、HDL-C、HOMANR无显著相关性；与WC、FBG、TC3LDL-C、TG、ALT、AST、CRP呈负相关。FGF21与LDL-C、HDL-C、CRP无显著相关性；与BMD WC、TC、TG、F BG、ALT、AST、HOMANR呈正相关，见表2。
2.3FGF19、FGF21诊断非酒精性脂肪肝ROC曲线及界值
以是否患有NAFLD为状态变量,FGF19为检验变量，绘制ROC曲线，曲线下面积为0.67(P<0.01)，诊断界值为112.05p—mL，敏感度为0.85，特异性为0.51(图1)。以是否患有NAFLD为状态变量,FGF21为检验变量，绘制ROC曲线，曲线下面积为0.82(P<0.01)，诊断界值为15&27p—mL，敏感度为6,81，特异性为053(图2)。
表1各组一般资料及生化指标比较（t±p
世界上最大的蛋糕
注：与NC 组比较2 P<0.23；与FL 组比较，△ P<0.23
组别
年龄（岁）WC(cm )BMI(ke/m 2)TC(mmol/L)LDL-C (mmol/L )HDL-T(mmol/4)TG(mmol/L )
NC 组
47.2 ±7.1
82.1 ±3.322.8 ±1.4 4.2 ±0.7 2.0 ±0.3 1.32 ±0.3 1.0 ±0.3FL 组31.3 ±9689 2 ±4.2*
24.6 ±1.6* 3.2 ±0.7*
3.2 ±0.7*
1.29 ±0.2*
2.2 ±0.3*SFL 组
31.0 ±9.0
96.1 ±2.3 *A 23.2 ±1.3 *△
3.3 ±0.0*A 3.1 ±0.7* 1.01 ±0.2*
2.3 ±1.2*a
F 值 1.38339 2232.7671629919.23422.27716.231
P 值
0.208
0.200
0.200
0.200
0.2000.2000.200组别
ALT(U/L )AST(U/L )FBG (mmol/L )HOMAAR(m//L )
CRP(pg/mL )
FGF19(pg/mL )
FGF21(pg/mL )
NC 组
21.3 ±7.719.3 ±2.2 4.0 ±0.3 1.3 ±0.2.27 ±0.1157.1 ±23.3116.2 ±21.0FL 组24.0 ±6.0
21.1 ±2.7
3.2 ±0.7*
1.0 ±1.2*0.37 ±0.3*104.0 ±27.3 *171.4 ±24.3 *
SFL 组
63.3 ±9.2*a 37.2 ±9.1 *△ 6.9 ±0.7 *△ 2.7 ±1.3 *△
0.23 ±0.2*
167.2 ±21.1 *△
211.2 ±22.2*a F 值429 256504.250168.212
21.73616.21816.31739269
P 值
0.200
0.200
0.2000.200
0.200
0.200
0.200
表2 FGF19、FGF21与临床及生化指标相关性分析
指标
FGF19FGF21
「值P 值「值P 值BMI -0.288
0.2260.4300.200WC -0.2220.203
0.277
0.200FBG
-0.1840.2160.3440.200
HOMAAR -0.2370.0160.1790.210TC -0.2270.2000.137
0.029
LDL-T
-0.178
0.210
0.2420.371TG -0.1540.2340.2220.201HDL-T 0.12
0.160
-0.2930.188ALT
-0.2110.203
0.347
0.200AST -0.2240.2020.373
0.200CRP -0.244美妆品牌排行榜
0.201
0.292
0.222
0.0
0.2
彭宇事件
0.4 0.6 0.8
1.01-特异性
图1 FGF19诊断非酒精性脂肪肝ROC 曲线
3讨论
NAFLD 虽然进展缓慢，但NASH 患者2〜15年肝硬化
发生率高达15%〜25%，其死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化 性心脏病和肝硬化⑸，但目前尚无公认的治疗方法。脂毒性
被认为是NASH 发病机制之一，但目前对脂肪变性进展为肝 纤维化机制尚不明确。研究表明,NAFLD 患者血清脂联素及 内脏脂肪素水平降低，可能参与了其疾病发展过程J]o
NAFLD 进展为肝硬化与维生素D 受体多态性密切相关⑺o
近年胆汁酸在肝脏炎症和纤维化发病机制中逐渐收到重视。
胆汁酸在肝细胞内的积累可导致线粒体功能障碍、内质网氧
化应激和免疫细胞浸润，最终导致炎症、细胞死亡和肝损 伤⑻o FGF17是成纤维细胞生长因子家族中主要成员，主要
在回肠分泌，在肝脏发挥作用，能够调节胆汁酸代谢。Fevlew 等报道J 「2] ,NAFLD 患者循环中胆汁酸水平升高,FGF2浓
度降低，表明FGF19表达失调参与NAFLD 发生。FGF19在
NAFLD 患者中水平降低，伴有转氨酶异常的患者水平降低更
明显，与上述文献结果一致。FGF17与WC 、FBG 、TC 、LDL-C 、
TG 、ALT 、AST 、CRP 呈负相关，提示FGF19与糖脂代谢及 NAFLD 患者体内非特异性炎症密切相关。在动物模型研究
中发现,FGF19可以通过减少脂肪酸合成和增加脂肪酸氧化、
减少氧化应激改善肝纤维化[5-19] ,FGF19是肝脏脂代谢所必
须的调节因子。FGF19诊断NAFLD 曲线下面积为4. 67，界 值为114. 95 pg/mL ，提示FGF17在预测、诊断NAFLD 中有重
要意义。而FGF19类似物NGM282在NAFLD 患者中应用2
周可以减少患者肝脏脂肪含量，降低转氨酶及补体C4
水
平45]，也证明FGF19可减少氧化应激并可能成为治疗NAFLD重要靶点。
FGF21主要在肝脏合成，通过与FGFRW结合增强肝外组织葡萄糖转运蛋白1表达，提高胰岛素敏感性4-]，并且在脂肪细胞调节脂肪的生成和积累45-5]。肥胖大鼠应用FGF21干预后肝脏炎性介质表达水平下降，大鼠糖脂代谢得到改善4]，提示FGF21可以有效调节糖脂代谢。肝细胞暴露于棕榈酸后45]，细胞内质网应激指标DDIT3(DNA损伤诱导转录因子3)和FGF21的mRNA水平增加，提示脂质诱导的内质网应激增强FGF21在肝脏表达，以保护肝细胞免受氧化应激损伤。FGF21在NAFLD患者中水平升高，伴有转氨酶异常的患者水平降低更明显，与Li H研究结果一致45]。FGF21与BMI、WC、TC、TG、FBG、ALT、AST、HOMANR呈正相关，提示FGF21与肥胖及糖脂代谢密切相关。Li H发现[5],F
GF21在NAFLD患者血清水平增加了7倍，但给予肥胖患者皮下及网膜脂肪组织扩增后未发现FGF21的mRNA表达，推断FGF21在脂肪组织中表达可能处于非常低水平。FGF21可能通过抑制氧化应激改善脂毒性[2-]，但具体作用机制还不完全清楚。F/siak-Jackiewicz M[1]发现，NAFLD儿童血清FGF21水平增高，严重脂肪变性较轻度脂肪变性水平更高,FGF21诊断严重脂肪肝变性能力显著，曲线下面积为0.81。FGF21诊断NAFLD曲线下面积为0,82，诊断界值为155,25pg/mL，与上述研究结果一致，表明FGF21在预测、诊断NAFLD中有重要意义。
综上所述,NAFLD患者FGF16水平降低,FGF21水平升高，诊断NAFLD曲线下面积分别为0.05和0.82，提示FGF19、FGF21水平变化与NAFLD发生、发展密切相关，二者或可作为预测及诊断NAFLD发病的指标，为NAFLD早期诊断提供新的途径。但未收集到符合肝脏活检适应征的患者，缺少病理学及分子生物学相关研究，应进一步完善。
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