第十一章非结核分枝杆菌病
【概述】
非结核分枝杆菌病是由除结核分枝杆菌复合群（包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的非结核分枝杆菌(Non-tuberculous mycobecteria,NTM)引起的疾病。非结核分枝杆菌可为致病菌或条件致病菌。迄今为止，共发现172种NTM和13个亚种。近年来，NTM病呈增多趋势，并已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。NTM可以侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官，并可引起全身播散性疾病。NTM肺病最常见，多发生于结构性肺部疾病的基础上，如COPD、支气管扩张症、囊性纤维化、尘肺病、肺结核病和肺泡蛋白沉着症等。播散性NTM病多发生于人免疫缺陷病毒(HIV)感染者及其它原因引起的继发性免疫缺陷。肺外NTM病还见于因消毒不严而引发的院内感染。
新鲜猪肝怎么保存我国NTM感染南方高于北方，沿海高于内地，气候温和地区高于寒冷地区。20年以来我国的NTM肺病疫情有较显著的上升趋势，2010年全国结核病流行病学抽样调查分离的分枝杆菌菌株中，NTM菌菌株占22.9%，明显高于2000年的11.1%及1990年的4.9%。
【病原学】
根据NTM的生长速度，伯杰系统细菌学手册（Bergy’s Manual of Systematic Bacteriology）将其分为慢速生长型和快速生长型(Rapid growing mycobacteria, RGM)，RGM在固体培养基上生长7天之内就能看到菌落。Runyon分类法则将NTM 分为四组，即I组：光产色菌，如堪萨斯分枝杆菌；II组：暗产色菌，如瘰疬分枝杆菌；III组：不产色菌，如鸟分枝杆菌复合群（M.avium complex,MAC）；IV组：快生长菌，如偶然分枝杆菌。
传统的根据生化和鉴别培养基进行菌种鉴定的方法不但耗时，而且不能完全将许多NTM菌种鉴定出来。随着分子生物学的发展，人们发现NTM的16S rRNA 高度保守，如有1％以上的差异即定义为新的NTM菌种。目前已报道的可引起肺部疾病的缓慢生长和快速生长NTM种类见附表。
表11-1可引起肺部疾病的缓慢生长和快速生长非结核分枝杆菌种类
缓慢生长分枝杆菌快速生长分枝杆菌
M．arupen M．abcessus脓肿分枝杆菌
M．asiaticum亚洲分枝杆菌M．alvei河床分枝杆菌
M．avium鸟分枝杆菌M．boenickei
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M．branderi布分枝杆菌M．bollettii
M．celatum隐藏分枝杆菌M．brumae雾分枝杆菌
M．chimaera M．chelonea龟分枝杆菌
M．confluentis汇合分枝杆菌M．florentinum什么是债券基金
M．heckeshornen M．elephantis
M．interjectum插入分枝杆菌M．fortuitum偶然分枝杆菌M．intermedium中间分枝杆菌M．goodii戈地分枝杆菌M．intracellulare胞内分枝杆菌M．holsaticum
M．kansasii堪萨斯分枝杆菌M．mageriten
安全隐患自查报告M．kubicae M．massilien
M．lentiflavum缓黄分枝杆菌M．mucogenicum黏液分枝杆菌M．malmoen玛尔摩分枝杆菌M．peregrinum外来分枝杆菌M．palustre M．phocaicum
M．saskatchewan M．pticum脓毒性分枝杆菌M．scrofulaceum瘰疬分枝杆菌M．thermoresistibl
e耐热分枝杆菌M．shimodei
M．simiae猿猴分枝杆菌
M．szulgai苏尔加分枝杆菌
M．triplex三重分枝杆菌
M．xenopi蟾蜍分枝杆菌
【临床表现】
具有与结核病临床表现相似的全身中毒症状和局部损害表现，主要侵犯肺，在未做菌种鉴定时可被误诊为肺结核病。
搞笑语1.NTM肺病：是一种慢性的肺部疾病，临床症状和体征与肺结核类似，全身中毒症状等较肺结核轻。患者的临床表现差别较大，可重可轻；多数人发病缓慢，常表现为慢性肺部疾病的恶化。胸片显示炎性病灶及单发或多发薄壁空洞，纤维
硬结灶、球形病变及胸膜渗出相对少见。病变多累及上叶的尖段和前段。胸部CT可有结节影、斑片及
小斑片样实变影、空洞(尤其是薄壁空洞)影、支气管扩张、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、胸膜肥厚粘连等表现，且通常以多种形态病变混杂存在。
2.NTM淋巴结炎：多见于儿童，也有成人病例的报道。好发于上颈部和下颌下淋巴结，耳部、腹股沟和腋下淋巴结也可受累，单侧多见，双侧少见。可仅有局部淋巴结受累的表现，无或有轻度压痛，可迅速软化、破溃形成慢性窦道。
3.NTM皮肤病：引起皮肤和皮下组织感染，形成局部脓肿者多为偶然、脓肿和龟分枝杆菌，往往迁延不愈。溃疡分枝杆菌可引起皮肤感染(Bruli溃疡)；海分枝杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病；堪萨斯分枝杆菌、苏加分枝杆菌和嗜血分枝杆菌可引起皮肤播散性和多中心结节病灶。
4.播散性NTM病：主要见于免疫功能受损患者，可有淋巴结病、骨病、肝病、胃肠道疾病、心内膜炎、心包炎和脑膜炎等，其临床表现多种多样，与其他感染不易区别。最常见的症状为不明原因、持续性或间歇性发热，多有进行性的体质量减轻、夜间盗汗；胃肠道症状有轻度腹痛甚至持续性腹痛、不易缓解的腹泻和消化不良等；不少患者可有腹部压痛及肝脾肿大等体征，部分患者可有皮下多发性结节或脓肿。血液、体液、粪便、骨髓、淋巴结穿刺活检物和上消化道内窥镜抽吸液涂片或培养的抗酸染色多为阳性。
5.其他NTM病:NTM可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、骨和骨髓病变，出现相应部位的临床症
状和体征。
【实验室检查】
NTM病的确诊依赖于细菌学检测，标本可来源于患者的痰液、脓液或者胸腹水和脑脊液，亦可通过各种创伤性检查获取标本，例如支气管镜灌洗液，经皮肺穿刺标本等；可以进行抗酸涂片及分枝杆菌培养。抗酸涂片无法区分结核和非结核分枝杆菌，传统的鉴定方法（生化法和鉴别培养基的使用）往往需要较长的时间（6～12周）。目前有一些包括分子生物学在内的鉴定方法，可用于快速诊断。
1.色谱法：不同菌种的NTM具有其独特的细胞成分，通过色谱法检测这些成分来进行菌种鉴定，例如通过气相色谱（gas-liqid chromatography）分离并分析细胞中脂肪酸的指纹图谱或峰的数量、位置、高度；通过高效液相色谱法
(high-performance liquid chromatography,HPLC)直接检测分枝杆菌细胞壁分枝菌酸和对细菌染色体的GC％进行检测。
2.分子生物学方法：细菌基因组DNA中某些序列具有高度保守的种特异性，通过各种方法把序列检测出来就可以进行菌种鉴定。这些序列包括16S rRNA，16S~23S rRNA，IS6110，oxyR，ahpC，rpoB，hsp65等。而方法包括直接测序和在PCR扩增高保守片段后采用核酸探针或基因芯片检测，亦
可进行限制性内切酶消化作用后形成不同的条带，称为PCR-限制性片段长度多态性分析法（PCR-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）或称PCR-限制性核酸内切酶分析(PCR-restriction endonuclea analysis,PRA)法。在这些方法中，16S rRNA测序技术的准确率最高，为99%~100%。
【药物敏感性试验】
由于NTM对常见的抗结核药物大多耐药，一旦确定为NTM病，则不一定需要进行常规的抗结核药物敏感性试验。对于未经治疗的MAC病患者，仅推荐进行克拉霉素敏感性试验。对未经治疗的堪萨斯分枝杆菌病患者，仅需进行利福平药敏试验；对利福平耐药的堪萨斯分枝杆菌分离株，应进行多种抗结核药物的药敏试验，包括利福布汀、乙胺丁醇、异烟肼、克拉霉素、氟喹诺酮类、阿米卡星和磺胺类药物；海分枝杆菌分离株不需要进行常规药敏试验，除非是治疗失败的患者；对于快速生长分枝杆菌(偶然分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌)常规药敏试验应包括阿米卡星、伊米配能(仅限于偶然分枝杆菌)、多西环素、氟喹喏酮类药物、磺胺类药物或复方磺胺甲恶唑、头孢西丁、克拉霉素、利奈唑胺和妥布霉素(仅限于龟分枝杆菌)。
【诊断要点】
⒈NTM肺病：有相似于肺结核的呼吸系统和（或）全身性症状，放射影像学检查发现有空洞性阴影、
多灶性支气管扩张及多发性小结节病变等，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者结合临床表现、放射影像学和其他辅助检查结果可做出NTM肺病的诊断。
（1）痰NTM培养2次均为同一致病菌；
（2）BALF中NTM培养阳性1次，阳性度为(++)以上；
（3）BALF中NTM培养阳性1次，抗酸杆菌涂片阳性度为(++)以上；
（4）经支气管镜或其他途径的肺活组织检查，发现分枝杆菌病的组织病理
学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且NTM培养阳性；
（5）肺活组织检查发现分枝杆菌病的组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性)，并且痰标本和(或)BALF中NTM培养阳性≥1次。
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⒉肺外NTM病具有局部和(或)全身性症状，经相关检查发现有肺外组织、器官病变，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，病变部位组织中NTM培养阳性，即可做出肺外NTM病的诊断。
3.播散性NTM病：具有相关的临床症状，经相关检查发现有肺或肺外组织与器官病变，血培养NTM阳性，和(或)骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物培养NTM阳性。
我的工作
无论NTM肺病，还是肺外NTM病，均需进行NTM菌种鉴定。
【治疗原则及方案】
大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物均耐药，考虑到其临床治疗效果多不确切，临床医生在决定是否治疗时应进行综合判断。对于症状较轻微，胸部影像学表现为病灶较局限，经过动态随访变化不明显，且药敏试验结果为广泛高度耐药，仅依靠目前的药物难以取得理想疗效，或耐受件较差的高龄NTM肺病患者可不给予抗分枝杆菌治疗。
治疗原则：（1）由于NTM的耐药模式可因菌种不同有所差异，所以治疗前进行药物敏感试验仍十分重要。（2）尽管目前难以确定药敏试验结果与临床效果的相关性，但制定NTM病的治疗方案时，仍应尽可能根据药敏试验结果和用药史，选择5～6种药物联合治疗，强化期6～12个月，巩固期12～18个月，在NTM 培养结果阴转后继续治疗12个月以上。（3）不同NTM病的用药种类和疗程可有所不同。（4）不建议对疑似NTM肺病患者进行试验性治疗。（5）对NTM肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。
⒈缓慢生长型NTM病
（1）MAC病
对于肺部有结节性病灶或支气管扩张及不能耐受每日治疗的患者，推荐采用每周3次的治疗方案：每次克拉霉素1000mg(或阿奇霉素500～600mg)、利福平600mg和乙胺丁醇25mg／kg。对于有纤维空洞的MAC肺病或有严重的结节性病灶及支气管扩张症患者，推荐采用每日治疗方案：克拉霉素500～1000 mg/d(体质量<50kg者为500mg/d)或阿奇霉素250～300mg/d、利福平450～600毛笔字怎么练
