免疫组化技术在甲状腺液基细胞学诊断为m类-意义不明确细胞非
典型病变中的应用价值
张永生1王萍萍2，高萍1张立平、，李强4
TTe applicatioe value of immunohisychemio V he diagnosis ot hyoid fluid bad cy-toloon as class m atypical lesioas with uecleer significaace
ZHANG Youdskepy1,WANG Pinuniny2,GAO Piny1,ZHANG Lipiny1,LI Qiany2
1Departmenh of Pathologn;2Departmeni cf Brenst nd Thyroia,CRzhao Central Hospital,bhangong Rizhao276300,China.
【Abstract】Objective:To investigate the applicahon value of immunohisSchemistm in the diagnosis of thyroid flu
id bad cyslogy as class m atypical lesions with unclear significance.Methods：96cas of thyroid fine needle aspi-
办事处人员
rahon liquid-bad cyslogy were lected for diagnosis of class m atypical cell lesions with unclear significance.All
the lected cas were diagnod bp operahon.After the cell smear was comp/sd,the cell bloch was make with the
remaining liquik bad prevatSn solution.The posSperahve patPolovicgl specimen and cell bloch were ctioned
and immunoXisSchemicai detection of CK16)Ga/ctin-3,HBME-1and TPO were carried out.According to the his-
topatPolovicgl results,the lected cas were divided into thyroid papb/m gvxp and benign group.The expression of
four Uinds of axtikobics in two groups in cell bloch immunoPisSchemicci staining and compamtive analysis.The con
sistency of cell bloch and hismpathoPgp in inimunobisSchemisWy was veri/ed.ResUts:In96cas of thyroid fine
needle aspimhon with liquik bad cyslogy.13cas failed to make wax bloch due to the small amount of remaining
cells,end78cas were divided into thyroid cancer group and benign group according to hismioxical diagnosis.The
expression rate of CK19,GaPctin-3and HBME-1in thyroid cancer group was significantly higher than that in be
nign group(all P二2.400).The expression rate of TPO in benign group was significanhy higher than that in thyroid
cancer group(P=2.002).The diRevnce was stahsticahy significant(P<2.25).The four inimunoPisSchemicai
marUers have high nsitivity,ecceracy and specificity in the diagnosis of thyroid cancer.The expression of CK19,Gc-
lectin-3,HBME-1and TPO in thyroid cancer cell bloch was the same as that in posSperahve hismpathoPxp with
no stahshcU diRevnce(P>0.45).Conclusion:The app/cahon value of cell bloch inimunobisSchemisWy in the di
agnosis of thyroid fine needle aspimhon fluid bad cyslogy as class m-atypical lesions with unclear significance is
Xrger.The coincidence rate between the results and the posSperahve hisSpathoPgp is high.It can improve the acce-
racy of cyslogicai diagnosis.
【Key woat t thyroid,puncture:liquik-bad cyslogy,Bethesha reporting system,immunohisSchemistm,diagnosis
and diRerenhai diagnosis
Mobern Oncology2021,29(11)：1873-1372
【摘要】目的：探讨利用免疫组化技术在甲状腺液基细胞学诊断为m类-意义不明确细胞非典型病变中的
应用价值。方法：选取96例甲状腺细针穿刺液基细胞学诊断为m类-意义不明确细胞非典型病变病例，所选
病例均通过手术获得术后组织病理诊断结果，细胞涂片完成后利用剩余液基保存液制作细胞块，将术后组织
病理与细胞块同时进行CK19、GaPcgn-3、HBME-1、TPO四种抗体免疫组织化学检测。依据组织病理结果
将选取病例分为甲状腺乳头状癌组和良性组，分析两组中四种抗体在细胞块免疫组化染色中的表达情况，并
进行对比分析，以验证在免疫组化中细胞块与组织病理表达的一致性。结果：选取的96例甲状腺细针穿刺液
基细胞学m类病例，其中13例因剩余细胞量少蜡块制作不成功,78例细胞块制作成功的病例依据组织学诊
断分为甲状腺癌组及良性组。甲状腺癌组中CK19、GaPctin-3、HBME-1表达率明显高于良性组(P均=2.500),
而TPO在良性组中的表达率明显高于甲状腺癌组(P=0.400)，差异均具有统计学意义(P<0.45)，四种免疫
科技改变生活组化标记物诊断甲状腺癌均具有较高的敏感性、准确性和特异性。甲状腺癌组中免疫组化结果对比分析
【收稿日期】2222-12-15
【修回日期】2225-23-15
【作者单位】、日照市中心医院病理科；乳腺甲状腺科，山东日照076802
【作者简介】张永生（1979-），男，山东日照人，副主任医师，主要从事甲状腺肿瘤的诊断及研究。E-mail：
CK19、GaOctiu-3、HBME-1、TPO在细胞块与组织病理中的表达一致，无统计学差异（P>2.05）°结论：细胞块免疫组化在甲状腺细针穿刺液基细胞学诊断为皿类-意义不明确细胞非典型病变中应用价值较大，其结果与术后组织病理符合率高，能提高细胞学诊断的准确率。
【关键词】甲状腺；穿刺；液基细胞学;Bethesda报告系统；免疫组织化学；诊断与鉴别诊断
【中图分类号】R730.4【文献标识码】A DOI：12.3969/j.iwx.1672-4996.222511.210
【文章编号】1672-4996-（2021）11-1875-25
甲状腺结节的发病率逐年升高，超声等影像检查技术的发展使越来越多的甲状腺结节被发现，其中恶性结节占比高达5%-15%，甲状腺乳头状癌为最常见类型，甲状腺穿刺细胞已成为甲状腺结节术前筛查的重要手段「一3。依据甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统分类中示V类-可疑恶性肿瘤及P类-恶性肿瘤均具有手术指征，能进行及早的治疗，而皿类-意义不明确的细胞非典型病变的患者中存有一部分甲状腺癌和SEAGROVE-GUFFEY MA 等⑷学者研究发现细胞学诊断为皿类的患者中经过综合评估后进行手术者有超过1/3的患者被诊断为甲状腺癌，这部分患者医嘱多为随访并重复细针穿刺，可能会延误病情，造成肿瘤的转移。液基细胞学制片较传统涂片背景干净，核结构清晰，虽然细胞学诊断已经有了较大进步，但是细胞学诊断为皿类-意义不明确的病例依旧是细胞诊断工作中的难点，如何准确筛选出细胞学皿类诊断中的恶性结节就显得尤为重要。目前，文献中对于细胞学诊断为皿类的病例利用细胞块技术进行免疫组织化学标记用以明确诊断的报道较少。本实验选取了我院在超声引导下甲状腺结节细针穿刺细胞学诊断为皿类-意义不明确的细胞非典型病变的病例制作细胞块，并进行免疫组化标记，检测结果与术后组织病理进行对比分析，以探讨细胞块免疫组织化学检测在细胞学诊断为皿类-意义不明确的细胞非典型病变中的应用价值。
狐狸的拼音怎么写1材料与方法
13标本来源
选取2218年21月至2024年21月我院超声引导下甲状腺结节细针穿刺细胞学病例96例，纳入标准:①所选病例细胞学诊断均为皿类-意义不明确的细胞非典型病变;②所选病例均已行手术切除且进行术后组织病理学检测;③所选病例均采用液基细胞保存液处理标本。其中男性32例，女性62例，男女之比为558；最大年龄68岁，最小年龄24岁冲位年龄45岁。本研究经日照市中心医院医学伦理委员会批准（批准文号：20182105），标本使用均经患者及其近亲属知情同意。
13主要试剂
液基细胞保存液购自泰普生物科学（中国）有限公司；CK19、GaOctin-3、HBME-1、TPO均使用即用型鼠抗人单克隆抗体，抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公司；免疫组织化学染色使用罗氏BexchMark GX自动免疫组化染色机进行检测。
1.3制作方法
将制作细胞涂片后剩余的甲状腺穿刺液基细胞保存液样本在旋涡混合器混匀34s t在离心管中加入4mL梯度离心液T将剩余样本全部倒入离心管中T加入6mL鸡蛋清T 将离心管放入离心机以6002r/miu离心12minT•吸取上清液后震荡混匀32s t直接加入无水乙醇3i L t将离心管放入离心机以6200r/miu离心12m
in T吸取上清液后加入中性福尔马林3i L t细胞块经过常规取材、脱水机处理后制作成蜡块t将细胞块与术后组织病理同时进行CK19、GXee-ou-3、HBME- 1、TPO免疫组织化学染色。
13结果判定
细胞学判定依据甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统分类。I类-标本无法诊断或不满意；U类-良性滤泡性结节；皿类-意义不明确的细胞非典型病变；IV类-滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤；V类-可疑恶性肿瘤；P类-恶性肿瘤。由两名主治医师以上职称的病理诊断医师对细胞学涂片做出诊断，选取细胞学诊断为皿类-意义不明确的细胞非典型病变的病例。
13.2免疫组化判定CK19免疫组化阳性部位定位于细胞质.Galectm-3免疫组化阳性部位定位于细胞质/细胞核, HBME-1免疫组化阳性部位定位于细胞质,TPO免疫组化阳性部位定位于细胞质。依据染色强度进行结果判读:①无着色为2分;②淡黄色为1分;③棕黄色为6分;④棕褐色为3分。依据得分判读4分为阴性;1分为弱阳性;2分为中度阳性;3分为强阳性。以两项得分相乘$1分判读为阳性。
13统计学方法
所有数据均采用SPSS24.2软件进行统计学分析处理，计数资料以百分比表示，组间比较行X6检验，以P<2.05表示差异有统计学意义。
2结果
选取甲状腺结节细针穿刺细胞学诊断为皿类-意义不明确的细胞非典型病变病例96例（图2，选取样本均制作细胞块且制作常规HE切片一张，依据HE切片可满足诊断需要的细胞$5个并且能连续切片5张以上为标准来判断细胞块制作成功与否。依据标准78例细胞块制作成功，剩余 13例因细胞量不达标判定为细胞块制作不成功。制作成功 的细胞块与术后组织病理蜡块切片利用罗氏自动免疫组化机进行CK19（图6-3）5GalecSu-3、HBME-1、TPO染色°2.3细胞块表达情况
依据组织学诊断对细胞块制作成功的73例病例进行分 组，分为甲状腺癌组和良性组。按照CK19、GXectm-3、HBME-1阳性及TPO阴性为支持甲状腺癌诊断的表达结果，采取CK19、GaOctiu-3、HBME-1、TP0中有三个抗体表达结果支持甲状腺癌即作为细胞块免疫组化诊断标准。各组中各个抗体表达情况见表、，甲状腺细针穿刺细胞块中CK19、GaOctiu-3、HBME-1阳性表达在甲状腺癌组中显著高于良性组，而TPO阳性表达显著低于良性组，差异均具有统计学意义（P均=0.002）°
2.2免疫组化标记物诊断甲状腺癌的敏感性、准确性与特异性比较
观察比较细胞学检查联合免疫组化诊断甲状腺癌的敏感性、准确性、特异性。敏感性=真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）x102%；准确性=（真阳性例数+真阴性例
结婚新娘数）/总例数X104%；特异性=真阴性例数/（真阴性例数+假阳性例数）X104%。由表2可以看出，单个免疫组化标记物CKlO.Galectin-3.HBME-）TPO与联合标记对比差异均无统计学意义（P〉4.45）。
图1甲状腺穿刺液基细胞制片
BetSesUa报告系统分类皿类-意义不明确的细胞非典型病变(巴氏染色xl04)o
Fig.1LipuiP bak cell ction of thyroid puncture BetSesUa npoU system classification M-cellular atypical lesions witS unclear significance(Pap staining x84).
斗八*
图2甲状腺穿刺液基细胞块切片甲状腺癌细胞CK19阳性(Roche Benchmark GX x84)
Fig.2Lipuid bak cell bloch ction of thyroid puncture：epithekuni were CK17positive(Rocia Benchmark GX x84)图3甲状腺乳头状癌组织切片甲状腺癌细胞CK17阳性（Roche Benchmark GX x84）
Fig.3Tissue ction of thyroid papiCan carcinoma,epithekuni were CK17positive（Roche Benchmark GX x84）
2.2甲状腺癌组中细胞块与术后病理免疫组化对比
本实验制作细胞块并进行免疫组织化学染色验证在细胞学m类诊断中的价值，目的在于区分细胞学m类诊断中的甲状腺癌。将组织学确诊为甲状腺癌的细胞蜡块与术后组织蜡块进行免疫组化表达率对比（表3），结果显示细胞块的免疫组化结果与术后组织病理一致，无统计学差异（p> 4.45）。
3讨论
随着甲状腺癌筛查工作的普及以及影像技术的不断改进，甲状腺癌发病的诊断率有逐年增高的趋势，像辐射、碘摄入量、体重、胰岛素抵抗、饮食、环境污染、家族遗传等危险因素都被证实与甲状腺癌发病率增加有关⑸。甲状腺解剖结构复杂，与喉下部及气管颈部毗邻，其周围血管、神经丰富且有内分泌器官甲状旁腺，如发生恶性肿瘤易造成严重后果。虽然大多甲状腺癌预后良好，但仍存在一定比例的甲状腺腺外侵犯，据统计其在分化型甲状腺癌中的发生率为5%-34%⑹。故早期诊断和治疗益于更好的预后和更高的存活率。
表1CK8'Galectin-3、HBME-1、TPO在两组中的表达
Tab.1Expression of CK19,Galectin-3,HBME-1anh TPO m tSv two gnnps
CK17Positive Galectin-3Positive HBME-1Positive TPO Positive Group n
Pos/U e Ngativ e rate(%)Pos/U e NagLU e rate(%)Pos/U e Ngativ e rate(%)Pos/U e Ngativ e rate(%)
Thyroid cancer group27 Benign gnnp51 X2
P 27197.3
345 5.2
70253
4.004
252 2.6
249 3.2
70345建设中国特色社会主义总依据
00000
23455.0
4477.3
49.253
00000
122 3.2
47492.0
55.357
00000
表2免疫组化标记物诊断甲状腺癌的敏感性、准确性与特异性比较%
Tab.0Comparison of nsitivity,accuracy anh specificity of immunodis-tochenical marker-in tSv hiagnosiz of tSynid carcinoma% Marker-Sensitivity Accuracy Specificity
CK1997.3940994.1
Galectin-394.1940997.1
HBME-155.0900092.2
TPO97.393.292.0
Joint marking92.697.393.2
液基细胞制片技术在宫颈涂片中已广泛成熟应用：7-5]，近年来在甲状腺穿刺涂片中也逐渐被推广A8]。液基细胞沉降型制片技术能及时的将穿刺抽吸物放入细胞保存液中，使细胞停留在初始离体状态，消化掉血细胞等干扰因素，最大限度的保留细胞形态，且细胞均匀平铺、背景干净、核结构清晰利于观察，与传统涂片相比已对细胞学诊断有了实质的帮助。但是仅仅依靠细胞学涂片做出诊断有其局限性，如果甲状腺结节伴纤维化、钙化或者囊性变便会造成穿刺标本中有诊断价值的细胞量少，细胞不典型，给诊断造成困难，同时甲状腺癌的核特征在一些良性病变中也常存在,
从细胞
形态上有时很难将癌与腺瘤性结节区分开。文献中利用细张数有限，而利用细胞学涂片剩余液基保存液制作细胞块，胞学涂片做免疫组化用以明确诊断的文章并不少见，但涂片可多次复制切片，便于对同一标本进行多种辅助检测°
表3甲状腺癌中细胞块与术后病理免疫组化对比
Tak.7Comparison of the expression of cell block ank postoperative yathology in immunoVistochemistp in thyroid carcinoma
Group)
CK19Poininee
r rate(%)
Galectin-3Poininee
-rate(%)
HBME-1Poininee
a rate-%)
TPO Poininee
rate-%) Poininee Neeaine Poininee Neeaine Positive Negatie Poininee Neeainee
Cell block2726196.7254922643435.2126 3.9 Poiiopeeaineepaihoaoey2726196.725492262433329126 3.9
x622222222227.19422222
P 1.90759077.6355907
注：术后病理免疫组化中不支持甲状腺癌诊断的病例经与细胞块免疫组化对比均为相同病例。
Noto:The cas that do not suppok the diagnosis of PTC in postoperaOve patyological immunoVistochemist/are the same as tho in cell block immunoVis-ioahemniiey2
依据甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统分类中示诊断为V类及P类的病例具有手术指征，能进行及
早的治疗，而细胞学诊断为皿类-意义不明确的细胞非典型病变则为排除性诊断，已有研究证实这部分病变高于目前已知的预期恶性率，临床处理多为随访并重复细针穿刺，使临床工作变得被动，一方面没有确切的手术指征进行手术，另一方面随访不确定性较大，且在随访过程中的重复检查也会耗费患者大量时间及经济支出，并加重其心里负担，可能会延误病情，造成肿瘤的转移。PADMANABHAN V等报道过在实际工作中发现对于细胞量充足、良性病变的标本诊断一致性高，而对于诊断证据不足的皿类不典型诊断病理医师之间结果重复性差，诊断难度高，这可能与病变小、病变伴纤维增生、钙化及囊肿样变等原因造成的穿刺标本中病变细胞量少，缺乏诊断可疑恶性及恶性的证据有关。KIM SJ等J14]研究发现在细胞学诊断为皿类的病例中因核的非典型性而造成漏诊的发生率最高，这部分恶性结节常常被隐藏在皿类不典型病变诊断中，这就使进一步准确筛查隐藏在皿类诊断中的恶性结节显得尤为重要。将细胞学标本制作成细胞块并进行免疫组化检测可使诊断依据更充分，增加病理医师的诊断信心，减少漏诊的发生。
CK19是细胞角蛋白家族中负责上皮细胞结构完整性的最小成员，通常用于腺癌的诊断;GXectm-3是一种凝集素家族蛋白，在半乳凝集素家族中是唯一的嵌合类型，是肿瘤恶化程度的参考指标;HBME-1是一种位于间皮细胞微绒毛中的表面抗原，正常腺上皮一般不表达;TPO为参与甲状腺激素合成的关键酶，在正常及甲状腺良性肿瘤中高表达，在甲状腺恶性肿瘤中少有表达〔一55。包括TASTEKIA E 等很多研究者针对CK19、GaOctiu-3、HBME-1、TPO等抗体在甲状腺乳头状癌中的标记作用的敏感性
、特异性等性能的研究已达成广泛共识，CK19、GaOctiu-3、HBME-1标记物的存在及TPO标记物的缺失为支持甲状腺癌诊断的表达结果皿」，但每一种标记物都有其局限性，无法单独用于鉴别诊断，联合应用是目前最有价值、最经济实用的方案。依据甲状腺癌免疫组化共识CK19、GaOctiu-35HBME-1、TPO 中有三个抗体表达结果支持甲状腺癌即作为细胞块免疫组化诊断标准，这个共识在甲状腺结节术后标本中的辅助诊断作用得到广泛认可，但在甲状腺穿刺标本细胞块中应用较少。有报道针对所有穿刺标本均进行细胞块免疫组化染色，这对于诊断明确的良性和恶性病变属重复检查，且等待时间长、花费高，本报道仅针对细胞学诊断为皿类-意义不明确的细胞非典型病变的病例，这部分病例细胞学不能明确诊断，制作细胞块并进行免疫组化检测可帮助明确诊断，提高术前诊断准确率。
本实验通过研究甲状腺穿刺细胞制作细胞块并进行免疫组化染色在细胞学诊断为皿类-意义不明确的细胞非典型病变的病例中的诊断价值，目的在于发现细胞学皿类诊断中隐藏的甲状腺癌。首先依据组织学诊断对制作成功的78例细胞块进行分组，分为甲状腺癌组和良性组。实验发现甲状腺癌组中CK19、Gamctiu-3、HBME-、高表达,TPO低表 达，四种抗体在两组中进行对比分析，差异均具有统计学意义(P<2.05)，同时发现甲状腺癌细胞块免疫组化结果与术后组织病理一致性高，无统计学差异(P>2.05)，提示通过对甲状腺细胞学诊断为皿类的病例应用细胞块免疫组化技术，可以提高甲状腺结节术前诊断的准确率。
细胞学诊断为皿类-意义不明确的细胞非典型病变是因诊断依据不足，故无法做出确定性的诊断。细针
穿刺标本细胞量较少，且细胞学涂片做出诊断时诊断医师的主观性较强，漏诊率高，仅仅依靠细胞学涂片无法对皿类病例的良恶性进行准确鉴别。怎样利用有限的细胞做出准确诊断就显得尤为重要。虽然现阶段BRAF基因等分子检测及应用日益广泛皿一20，但是其检测价格昂贵，等待时间长，对标本要求较高，而免疫组化技术成熟，对标本要求低，且操作简便，大多医院都能开展。此方法将穿刺细胞的标本制作成细胞块并进行免疫组化标记可在细胞学筛查阶段即给予尽可能确定性的诊断，进一步区分皿类-意义不明确的细胞非典型病变的良恶性，为临床提供准确的术前诊断，既减少了不必要的手术，也减少了恶性结节的漏诊。
综上所述，制作细胞块进行免疫组化检测能提高甲状腺细针穿刺细胞学的诊断正确率，尤其是皿类-意义不明确的 细胞非典型病变的诊断准确率。甲状腺疾病发病率逐年升高，与十年前相比增长了近4倍，由于纳入病例的人群不同及采样条件、检测方法的限制，实验可能存在偏差，仍需要更多样本及进一步的研究探讨。
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(编校：张西敏)
