机体乏氧状态对膀胱癌全膀胱切除术后患者生存状况的影响
邓助朋
【摘 要】Objective To study the effect of hypoxia on postoperative living conditions of patients with bladder cancer after radical cystectomy .Methods 78 cas of bladder cancer patients treated with total cystectomy were randomly divided into the normoxic group 57 cas and the hypoxia group 21 cas.HIF-1αexpression in biopsy specimens of all patients was detected by immunohistochemical method ,the survival time and hypoxia factors were analyzed by Kaplan Meier .Results The positive rate of HIF-1αexpression in the hypoxia group was 85.7%(18/21),and that of the normoxic group was 57.9%(33/57),the median survival time of the 2 groups were 57.741 months and 77.spectively,there had statistical difference (P<0.05);Survival time in patients with high tumor stage ,higher HIF-1αexpression,hypoxic condition,hemoglobin levels <110 g/L was short(P<0.05 or P<0.01).Conclusion Hypoxia can promote HIF-1αexpression,and reduce survival rate of patients .%目的：探讨机体乏氧状态对膀胱癌全膀胱切除术后患者生
存质量的影响。方法将78例膀胱癌全膀胱切除术患者随机分为机体常氧状态组（常氧组）57例和机体乏氧状态组（乏氧组）21例。采用免疫组化方法检测所有病例的切片标本缺氧诱导因子-1α（ HIF-1α）的表达情况，将患者生存时间与多项乏氧相关因素做Kaplan-Meier分析。结果乏氧组HIF-1α表达阳性率为85．7％（18／21），常氧组HIF-1α表达阳性率为57．9％（33／57）；2组中位生存时间分别为57．741个月和77．544个月，差异有统计学意义（P＜0．05）。肿瘤分期高、HIF-1α高表达、机体乏氧状态、血红蛋白水平＜110 g／L时患者生存时间较短（P＜0．05或P＜0．01）。结论机体乏氧状态可导致肿瘤内部供氧不足，促进HIF-1α表达上升，进而降低患者生存率。
【期刊名称】《实用癌症杂志》鸡肉土豆的做法
【年(卷),期】2015(000)003
【总页数】3页(P374-376)
【关键词】缺氧;膀胱癌;HIF-1α;血红蛋白;预后
【作 者】邓助朋
夏天的阳光【作者单位】529200 广东省台山市人民医院
【正文语种】滑翔伞运动中 文
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【中图分类】肋骨骨折怎么办R737.14
乏氧组HIF-1α表达阳性率为85.7%(18/21)，常氧组HIF-1α表达阳性率为57.9%(33/57)；2组中位生存时间分别为57.741个月和77.544个月，差异有统计学意义(P<0.05)。肿瘤分期高、HIF-1α高表达、机体乏氧状态、血红蛋白水平<110 g/L时患者生存时间较短(P<0.05或P<0.01)。结论 机体乏氧状态可导致肿瘤内部供氧不足，促进HIF-1α表达上升，进而降低患者生存率。
Effect of Hypoxia on Postoperative Living Conditions of Patients with Bladder Cancer
after Radical Cystectomy
DENGZhupeng. TaishanPeople’sHospital,Taishan,529200
【Abstract】 Objective To study the effect of hypoxia on postoperative living condition
s of patients with bladder cancer after radical cystectomy.Methods 78 cas of bladder cancer patients treated with total cystectomy were randomly divided into the normoxic group 57 cas and the hypoxia group 21 cas.HIF-1α expression in biopsy specimens of all patients was detected by immunohistochemical method,the survival time and hypoxia factors were analyzed by Kaplan Meier.Results The positive rate of HIF-1α expression in the hypoxia group was 85.7%(18/21),and that of the normoxic group was 57.9%(33/57),the median survival time of the 2 groups were 57.741 months and 77.spectively,there had statistical difference(P<0.05);Survival time in patients with high tumor stage,higher HIF-1α expression,hypoxic condition,hemoglobin levels<110 g/L was short(P<0.05 orP<0.01).Conclusion Hypoxia can promote HIF-1α expression,and reduce survival rate of patients.
蒙昧的意思
【Key words】 Hypoxia;Bladder cancer;HIF-1α;Hemoglobin;Prognosis
膀胱癌是泌尿系统常见且发病率最高的恶性肿瘤，当膀胱癌患者行根治性膀胱全切术时本身处于贫血、慢性肺疾病(chronic pulmonary dia，CPD)及其他的肺功能不良或异常
天狼国诱发的机体慢性乏氧状态，是否会加重肿瘤内的缺氧，进一步影响预后则难以确定[1-2]。研究发现，肿瘤内乏氧细胞及缺氧环境的存在是导致肿瘤侵袭性、预后差，对化疗、放射性治疗产生抵抗性的重要因素[3]。HIF-1是在缺氧诱导肿瘤基因表达的重要转录因子，进而对肿瘤的预后产生一定的影响。本研究以膀胱癌患者为受试对象，收集病例临床资料并结合其标本的HIF-1表达情况来综合测评机体缺氧状态程度与肿瘤患者预后的关系，现报告如下。
收集2003年1月-2013年12月间于我院泌尿外科行根治性膀胱全切加回肠膀胱尿流改道术的膀胱癌患者78例，其中男性53例，女性25例，年龄37～80岁，平均年龄(58.5±8.6)岁。纳入标准：手术前后未行放、化疗；所有病例经组织病理学确诊并具有完整的随访记录资料；按照膀胱癌的TNM病理分级(2009年)统计：Ⅰ期49例，Ⅱ期21例，Ⅲ期7例，Ⅳ期1例。
机体乏氧状态组(乏氧组)：①有慢性肺部疾病治疗史或病史；②有持续超过3个月的咳嗽、喘息、气促、咳痰等慢性疾病临床表现，经临床辅助资料显示，肺功能检查异常。③具有弥散功能或肺通气障碍；④术前血常规检测平均血红蛋白Hb<110 g/L。机体常氧状态组(常氧组)：①既往无慢性肺部疾病治疗史及病史；②无相应的慢性肺部疾病临床症状；③术前
血常规检测平均血红蛋白Hb≥110 g/L。经统计，78例膀胱癌患者乏氧组21例，常氧组57例。
HIF-1α为兔抗人多克隆抗体，免疫组化SABC试剂盒，DAB显色试剂盒均由武汉博士德公司提供。采用免疫组织学染色，HIF-1α终浓度为1∶60或1∶80，利用PBS缓冲液冲洗数次后DAB显色，苏木精复染细胞核，再用盐酸酒精分化，最后以中性树脂封存，磷酸盐缓冲液作一抗体阴性对照。其他操作方法按照试剂盒说明书进行。
切片染色背景清晰，对比度高，排除坏死切片及出血切片，于高倍镜下(400倍)观察HIF-1α着色情况及染色强度并计数阳性细胞个数，评定标准见表1。本研究设定：HIF-1α(-)为0分，HIF-1α(+)为1～6分[4]。
应用SPSS 19.0统计软件对所有数据输入整理，计量资料应用t检验，计数资料应用χ2检验，Kaplan-Meier法分析各指标因素与生存率的相关性，P<0.05为差异具有统计学意义。
截至2013年12月，78例病患均获随访，平均随访时间为(52.4±23.9)个月，HIF-1α的表达经观察呈棕黄色颗粒染色并在膀胱癌的细胞核上，将所得标本统计后共获得阳性者51例，
阳性率为65.4%。其中乏氧组HIF-1α表达阳性率为85.7%(18/21)，常氧组HIF-1α表达阳性率61.4%(33/57)，2组HIF-1α阳性表达率、临床分期比较有显著差异(P<0.05)，见表2。身边的美
利用Kaplan-Meier曲线分析2组患者生存率，结果(图1)表明，乏氧组与常氧组的中位生存时间分别为57.741个月和77.544个月，2组比较差异具有统计学意义(P=0.034<0.05)。为进一步确定乏氧指标与肿瘤预后的相关性，采用多元回归自变量筛选方法，结果发现，肿瘤分期高、HIF-1α高表达、机体乏氧状态、血红蛋白水平<110 g/L时患者生存时间较短(P<0.05或P<0.01)，见表3。
机体乏氧状态是多种实体瘤中广泛存在的一种现象，是肿瘤微环境的基本特征之一，其本质原因在于肿瘤的高代谢效率及高生长率增加局部氧耗，致使血管内盲端、血栓、癌栓形成并导致肿瘤内血管结构异常，最终因相关转录及信号表达发生改变而影响肿瘤血管的形成[5-6]。膀胱癌同所有实质性肿瘤类似，其生长代谢与转移离不开肿瘤血管的形成，当肿瘤直径、细胞数目达到一定值后必须借助组织中新生血管来提供必需的氧气分子及外排代谢废物[7]。当肿瘤内部微环境缺氧严重时，细胞内多种血管生成相关的信号转导和表达发生复杂的应激反应，诱导血管内皮生长因子(VEGF)大量合成，增加肿瘤内部血液供给，促进肿瘤生长。
研究表明，HIF-1α在肿瘤的形成、发展及转移和扩散过程中起到十分关键的作用，该蛋白是由α和β2种亚基组合而成的异源二聚体，HIF-1α是HIF-1的氧调节单位，可一定程度反映HIF-1的活性。机体处于缺氧状态下，HIF-1α与VEGF基因端点的增强子交互结合，促使VEGF的表达升高，进而促进肿瘤内皮依赖血管的合成并加速肿瘤恶化。这与本研究中HIF-1α在膀胱癌中65.4%的高表达的结论相一致[8]。此外，HIF-1α表达的多少是衡量组织是否缺氧的重要指标。本研究采用免疫组化法检测78例膀胱癌患者的石蜡切片标本中HIF-1α的表达，机体乏氧状态下和常氧状态下其阳性表达率分别为85.7%和61.1%，提示HIF-1α表达与膀胱癌的恶性程度紧密相关，随着恶性程度逐渐增加，HIF-1α表达升高，促进 VEGF应答基因转录加速。慢性肺部疾病，如慢性支气管炎、肺结核、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病等可以较大程度影响肺部的通气和换气，从而降低动脉血氧分压，肺部血流比例失衡，给机体造成全身性低氧血症。本研究另一大特点是在其他停留在影响膀胱癌患者预后单因素分析研究的基础上，进一步研究机体活氧状态下，膀胱癌患者HIF-1α表达异常情况，以期更直观彻底地揭示乏氧因素在膀胱癌患者预后中的地位[9]。我们发现乏氧状态下患者术后生存时间为57.741个月，明显短于正常状态下患者的术后时间，该结果证明HIF-1α的表达情况是预测膀胱癌患者不良生存状况的一个关键指标。此外，贫血是恶性肿瘤患
者常见并发症，机体贫血时血液携带和传递能力减弱，进而导致肿瘤局部乏氧。研究发现肿瘤合并贫血患者的死亡率是非贫血肿瘤患者的4倍，为进一步确定乏氧指标与肿瘤预后的相关性，采用多元回归自变量筛选方法，结果发现，肿瘤分期高、HIF-1α高表达、机体乏氧状态、血红蛋白水平<110 g/L时患者生存时间较短，这一结论与本研究提出的血红蛋白<110 g/L的患者平均生存时间要远远短于血红蛋白≥110 g/L患者的研究结果保持一致[10]。因此，可以认为贫血所致的机体缺氧是膀胱癌患者预后不佳的另一大重要因素。
