852626-89-2
サミドルファン;
分子量: C21H26N2O4
CAS：852626-89-2
摩尔重量370.4421FDA 批准5/28/2021 Lybalvi
▪ALKS 33
▪ALKS-33
▪RDC-0313
▪RDC-0313-00
产品成分
UNII 0AJQ5N56E0
CAS号1204592-75-5
平均重量：504.536 单
同位素：504.210780618
化学式C 25 H 32 N 2 O 9项羽失败的原因
IUPAC名称(1R,9R,10S)-17-(环丙基甲
基)-3,10-dihydroxy-13-oxo-17-azatetracyclo[7.5.3.0^{1,10}.0^{2,7}]heptadeca-
2,4,6-triene-4-carboxamide; (2S)-2-羟基丁二酸
MOA：mu-阿片拮抗剂；δ-阿片类部分激动剂；kappa-阿片类部分激动剂适应症：酒精依赖
新药申请（NDA）：213378
公司：ALKERMES INC www.v/drugsatfda_docs/label/2021/213378s000lbl.pdf www.v/drugsatfda_docs/appletter/2021
/213378Orig1s000,%20Orig2s000ltr.pdf
治疗成人精神分裂症和成人双相I 型障碍的某些方面
LYBALVI 是奥氮平（一种非典型抗精神病药）和samidorphan（如samidorphan L-苹果酸盐）（一种阿片类拮抗剂）的组合。
奥氮平是2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine。奥氮平的分子式为：C 17 H 20 N 4 S，分子量为312.44 g/mol。它是一种黄色结晶粉末，pKa 值为7.80 和5.44。化学结构式为：
Samidorphan L-malate 是morphinan-3-carboxamide, 17-(cyclopropylmethyl)-4, 14-dihydroxy-6-oxo-, (2S)-2-hydroxybutanedioate。L-苹果酸沙米多芬的分子式为C 21 H 26 N 2 O 4 • C 4 H 6 O 5 ，分子量为504.54 g/mol。它是一种白色至灰白色结晶粉末，pKa 值为8.3（胺）和10.1（苯酚）。化学结构式为：
LYBALVI 用于口服给药，可作为薄膜包衣的双层片提供，规格如下：5 毫克/10 毫克、10 毫克/10 毫克、15 毫克/10 毫克和20 毫克/10 毫克的奥氮平和沙米多芬（相当于13.6 毫克的L-苹果酸沙米多芬）。
非活性成分包括胶体二氧化硅、交聚维酮、乳糖一水合物、硬脂酸镁和微晶纤维素。薄膜包衣成分包括羟丙甲纤维素、二氧化钛、甘油三乙酸酯和色素添加剂[氧化铁黄（5毫克/10毫克）；氧化铁黄和氧化铁红(10 mg/10 mg); FD&C 蓝色2 号/靛蓝胭脂红铝色淀（15 毫克/10 毫克）；氧化铁红（20 毫克/10 毫克）]。
▪治疗精神分裂症
▪单独用于短期（急性）或维持治疗双相I 型躁狂或混合发作
▪与丙戊酸盐或锂联合治疗双相I 型障碍的躁狂或混合发作
奥氮平是一种有效的非典型抗精神病药，与其他抗精神病药一样，与体重增加、代谢功能障碍和II 型糖尿病风险增加有关。5 , 6沙米多芬是一种新型阿片拮抗剂，结构与纳曲酮相关，对阿片受体的亲和力更高，对μ-阿片受体的拮抗作用更强，口服生物利用度更高，半衰期更长，使其成为口服给药的有吸引力的候选药物。1 , 5 , 11虽然抗精神病药引起的体重增加尚不完全清楚，但人们认为阿片类药物系统在喂养和代谢中起着关键作用，因此阿片类药物的拮抗作用可能会减轻这些负面影响。沙米多芬已在动物模型和临床试验中显示可改善奥氮平引起的体重增加和代谢功能障碍。5 , 6
沙米多芬于 2021 年5 月28 日首次被FDA 批准为各种与奥氮平的固定剂量复方片剂，目前由Alkermes Inc. 以LYBALVI™ 商标销售11
Samidorphan（INN，USAN）（发育代码名称ALKS-33，RDC-0313），也被称为-3-甲酰氨基-4- hydroxynaltrexone，[2]是一个阿片样物质拮抗剂优先充当拮抗剂的的μ阿片样物质受体（摩尔）。Alkermes正在开发它，用于治疗重度抑郁症和其他可能的精神疾病。[3]
发展
其开发者Alkermes [4] [5]已对沙米多芬治疗酒精中毒和可卡因成瘾进行了研究，显示出与纳曲酮相似的功效，但副作用可能有所减少。微信小程序是什么
然而，它作为组合产品ALKS-5461（丁丙诺啡/samidorphan）的一部分引起了更多关注，其中samidorphan 与混合的MOR 弱部分激动剂和κ-阿片受体 (KOR) 拮抗剂丁丙诺啡组合，作为抗抑郁药。丁丙诺啡在一些人体研究中显示出抗抑郁作用，被认为是因为它对KOR 的拮抗作用，但由于其MOR 激动剂作用和随之而来的滥用潜力，尚未进一步开发用于此应用 . 通过将丁丙诺啡与沙米多芬联合以阻断MOR 激动剂作用，该组合更像是一种选择性KOR 拮抗剂，并且仅产生抗抑郁作用，而没有明显的典型MOR 作用，如欣快感或物质依赖。[6] [7]
沙米多芬也正在与奥氮平联合研究，如ALKS-3831（奥氮平/沙米多芬），用于治疗精神分裂症。[8] 3 期研究发现，与单独使用奥氮平相比，在奥氮平中添加沙米多芬可显着降低体重增加。[9]该组合目前正在接受美国食品和药物管理局的审查审批。[10]
药理医德考评
药效学
已知的沙米多芬对阿片受体的活性特征如下：[11] [12]
▪μ-阿片受体（K i = 0.052 nM；EC 50 = N/A；E max = 3.8%；IC 50 = 0.88 nM；I max = 92%）
▪κ-阿片受体（K i = 0.23 nM；EC 50 = 3.3 nM；E max = 36%；IC 50 = 38 nM；I max = 57%）▪δ-阿片受体（K i = 2.6 nM；EC 50 = 1.5 nM；E max = 35%；IC 50 = 6.9 nM；I max = 56%）
因此，samidorphan 主要是 MOR的拮抗剂或极弱的部分激动剂。[11] [12]根据其体外特征，已观察到沙米多芬会产生一些可能与KOR 激活一致的副作用，例如嗜睡、镇静、头晕和幻觉，这些副作用在一些患者的临床试验中测试的剂量。[13]
同专利
WO2006052710A1。
3-Carboxyamido-4-hvdroxy-naltrexone 衍生物3 的合成
(A)3-羧基-纳曲酮2的合成[029]纳曲酮的三氟甲磺酸酯11根据Wentland等人的方法制备。(Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 183-187 (2000))，并且通过Wentland等人描述的方法制备甲酰胺2。[(Bioorg. Med. Chem. Lett. ϋ, 623-626 (2001); and Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1717-1721 (2001)] 涉及在三氟甲磺酸酯11
存在下Pd 催化的羰基化氨和Pd(O) 配体、DPPF（[l,l'-双（二苯基膦基）二茂铁]）和DMSO。（B）合成3-Carboxyamido-4-hydroxy-naltrexone 衍生物3[030] 锌粉（26 (mg, 0.40 mmol) 分批加入 2 (50 mg, 0.14 mmol) 在HCl (37%, 0.2 mL) 和AcOH (2 mL) 中的溶液中。再加热回流15 分钟后，通过加入冰/水(10 mL) 冷却反应并用NH 碱化(pH = 9)3 /H 2 O，溶液用EtOAc(3×10mL)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法(SiO 2、CH 2 Cl 2、CH 3 OH:NH 3 /H 2 O = 15:1:0.01)纯化残余物以得到呈泡沫状的化合物3(25mg，50％)。 1 H NMR (CDCl3) δ13.28(s, 1H, 4-OH), 7.15(d, 1H, J=8.1, H-2), 6.47(d, 1H, J=8.4, H-1), 6.10 (br, IH, NH), 4.35(br, IH, NH), 4.04(dd,1H, J=I.8, 13.5, H-5), 3.11(d, IH, J=6), 2.99( d , IH, J=5.7), 2.94( s, IH), 2.86( d, IH, J= 6), 2.84-2.75(m, 2H), 2.65-2.61(m, 2H), 2.17-2.05(m, IH)、1.89-1.84(m, 2H)、0.85(m, IH)、0.56-0.50(m, 2H)、0.13-0.09(m, 2H)。[α]D 25 = -98.4°（c=0.6，CH 2 Cl 2）。MS m/z (ESI) 371(MH + )。
纸
生物组织。医学。化学莱特。2000 , 10 , 183-187。
/science/article/abs/pii/S0960894X99006708
抽象的
生物的多样性评估了一系列环佐辛类似物的阿片类药物结合亲和力，其中环佐辛的原型8-OH 取代基被氨基和取代氨基取代。对于μ 和κ阿片受体，具有(2 R ,6 R ,11 R )-构型的仲胺衍生物具有最高的亲和力。大多数目标是使用Pd 催化的胺化程序从环佐辛的三氟甲磺酸酯或其对映异构体有效合成的。
纸
生物组织。医学。化学莱特。2001年11 月1717-1721 年。
/science/article/abs/pii/S0960894X01002785
抽象的
为了响应在一系列新型环唑辛类似物中观察到的对阿片受体的意外高亲和力，其中原型8-OH 被羧酰胺基团取代，我们制备了相应的3-CONH 2 吗啡和纳曲酮类似物。观察到对μ 阿片受体的高亲和力（K i =34 和 1.7 nM），但是，新靶标的效力分别比吗啡和纳曲酮低39 和11 倍。
种子怎么画
抽象的
已在一系列新型的吗啡和纳曲酮3-羧酰胺类似物中鉴定出与μ 阿片受体的高亲和力结合。
参考
1.^ Turncliff R、DiPetrillo L、Silverman B、Ehrich E（2015 年2 月）。“萨米多芬（一种新型阿
片类拮抗剂）在健康志愿者中的单剂量和多剂量药代动力学”。临床治疗学。37 (2): 338–48。doi：
10.1016/j.clinthera.2014.10.001。PMID 25456560。
2.^ Wentland MP, Lu Q, Lou R, Bu Y, Knapp BI, Bidlack, JM（2005 年4 月）。“纳曲酮的高效4-
羟基类似物的合成和阿片受体结合特性”。生物有机和药物化学快报。15 (8): 2107–10。doi：
10.1016/j.bmcl.2005.02.032。PMID 15808478。
妻子和她的学生
3.^“萨米多芬”。阿迪斯洞察力。Springer Nature Switzerland AG。
4.^ Hillemacher T、Heberlein A、Muschler MA、Bleich S、Frieling H（2011 年8 月）。“用于
酒精依赖的阿片类调节剂”。试验药品的专家意见。20 (8): 1073–86。doi：
10.1517/13543784.2011.592139。PMID 21651459。
5.^临床试验编号NCT01366001，用于“ALK33BUP-101：ALKS 33-BUP 单独给药和与可卡因共
同给药时的安全性和药效学效应”，位于v
电脑斗地主6.^“在1/2 期研究中发现ALKS 5461 药物可减轻抑郁症状”。
7.^“调查性ALKS 5461 渠道‘鸦片疗法’治疗抑郁症”。
8.^ LaMattina J（2013 年1 月15 日）。“Alkermes 的抗精神病药ALKS-3831 会成为另一种
诱因吗？”. 福布斯。
9.^ Correll, Christoph U.; 新人，John W.；西尔弗曼，伯纳德；迪佩特里罗，劳伦；格雷厄姆，克
里斯汀；江莹；杜阳春；西蒙斯，亚当；霍普金森，克雷格；麦克唐纳，大卫；Kahn, René S.
(2020-08-14)。“奥氮平联合沙米多芬对精神分裂症体重增加的影响：一项为期24 周的第3 期研究”。美国精神病学杂志。177 (12): 1168–1178。doi：
10.1176/appi.ajp.2020.19121279。ISSN 0002-953X。
10.^“FDA 小组：奥氮平组合的一些风险是可以的，但体重增加较我是幸福的
少”。。2020-10-09。检索2021-01-23。
11.^ 跳转至：a b Linda P. Dwoskin（2014 年1 月29 日）。治疗精神兴奋剂滥用的新兴靶点和
疗法。爱思唯尔科学。第398-399、402-403 页。ISBN 978-0-12-420177-4。
12.^ 跳转至：a b Wentland MP、Lou R、Lu Q、Bu Y、Denhardt C、Jin J 等。（2009 年4 月）。“阿
片受体新型高亲和力配体的合成”。生物有机和药物化学快报。19 (8): 2289-94。doi：
10.1016/j.bmcl.2009.02.078。PMC 2791460。PMID 19282177。
13.^ McElroy SL、Guerdjikova AI、Blom TJ、Crow SJ、Memisoglu A、Silverman BL、Ehrich EW
（2013 年 4 月）。“针对暴食症的新型阿片受体拮抗剂ALKS-33 的安慰剂对照试验研究”。国际饮食失调杂志。46 (3): 239–45。doi：10.1002/eat.22114。PMID 23381803。
外部链接
▪丁丙诺啡/samidorphan (ALKS-5461 – AdisInsight
▪奥氮平/沙米多芬(ALKS-3831) – AdisInsight
