DOI：10.3369/j.issn・1673-5323.2021.01.011•综述.
中性粒细胞功能障碍性疾病研究进展
徐雨婷胡群
中性粒细胞是血液中含量最丰富的白细胞，先天免疫的主要部分，是宿主抵御微生物入侵的第一道防线，由髓系干细胞分化而来，经历原粒细胞、早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状中性粒细胞和分叶核中性粒细胞等成熟过程，这个过程大概需要10~10d7]o中性粒细胞的主要功能是杀死入侵细菌和调节炎症反应，避免细菌及炎症反应损伤机体组织。反应过程包括中性粒细胞表面糖蛋白与内皮细胞选择素相互作用，导致滚动附着和边集，中性粒细胞通过表面整合素与内皮细胞黏附分子结合后紧密黏附于血管内皮细胞，在趋化因子作用下，中性粒细胞发生骨架蛋白重构，并向组织感染部位移动，在胞内氧依赖性（呼吸爆发）和氧非依赖性杀伤机制下发挥吞噬和杀菌作用7O]o这些相互作用和/或黏附趋化及呼吸爆发缺陷会导致中性粒细胞无法迁移到感染部位，也就无法发挥杀菌作用，从而出现一系列临床相关综合征。通常在婴儿期或儿童期出现复发和/或难以治疗的感染，涉及皮肤、肺、淋巴结等多个部位，病原微生物包括细菌、真菌、病毒等o中性粒细胞功能障碍是一组疾病的总称，该组疾病的诊断治疗存在一些问题，给临床工作带来了极大的挑战，本文对几种常见中性粒细胞疾病做一概述。
1中性粒细胞黏附与趋化障碍中性粒细胞黏附于内皮细胞及组织基质对于它们从血管内迁移到感染部位是
必不可少的。中性粒细胞黏附与趋化障碍包括白细胞黏附缺陷、局限性青少年牙周炎、高免疫球蛋白E综合征等。
69白细胞黏附缺陷t lenUocyio ylhoioo de/ciency丄AD）一组常染色体隐性遗传疾病，根据其发现时间顺序命名为LAD-TLADD T LADDII 三型（详见表1）7O]，该病主要特征是缺乏细胞表面黏附分子，导致中性粒细胞与血管内皮细胞及其细胞外基质之间黏附障碍，无法从血管内迁移到炎症部位发挥其正常抗炎杀菌作用。02整合素家族是一类非常重要的细胞黏附分子，包括:CDllo/LDlO （LfAA；淋巴细胞功能抗原）、CDnb/CD18（MacA）和CDl1e/CD6（pl50,95）o
LADS主要是因为02整合素家族共同链CD15突变所致，是最常见的白细胞黏附缺陷疾病，患者不仅白细胞功能障碍，体内自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞活性也明显低下。皮肤、肺部及牙周容易反复发生感染，新生儿脐带延迟脱落和严重脐炎往往是最早出现的临床表现，感染多由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和克雷伯氏菌引起7]，常见溃疡愈合不良，多位于肛周及脐周部位，感染部位脓液形成较差是其特征性表现。实验室检查可见外周血白细胞增多，流式细胞术检测粒细胞表面CD15表达下降。局限于皮肤和黏膜表面的反复感染是本病特征性的临床表现，依靠临床表现很难诊断该病，确诊需行CD6基因突变筛查，可检测到ITGB2位点突变,CD6的表达并不总是与基因突变相关，有时甚至是正常的，建议联合评估CD15和CDllo分子水平以解决这一问题7]。LADD患者需要预防性使用抗生素，重度LADD可以行造血干细胞移植（hematopoietic stem col i tue—p/nimPto—HSCT），静脉注
射免疫球蛋白可以减少部分患者感染的频率以及促进伤口愈合7]o LADD患者临床严重程度与CD15缺乏的程度有相关性，重度（CD15正常表达率＜2%）患者很可能在儿童期死于感染，而中度（CD15表达率为2%-10%）患者可以存活至成年7]，但需要良好的支持性护理，包括预防性抗生素使用和严格的口腔卫生。
作者单位：430632武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童血液科通讯作者：胡群,Emait:qun?u/
表6白细胞黏附缺陷（LAD）
LAD分型流行病学突变位点相关基因功能临床表现实验室诊断
LAD2V超过数百例VTGB2编码02整合素的CD4亚单
满脑肥肠位，导致黏附、趋化和中性粒细
胞活化受损皮肤感染、软组织脓肿、
脐带延迟分离、脐炎、牙
周病
流式细胞术检测CD11/LD4
表达下降，LFA2、P45.95a
MACD分子缺乏
LAD DI不超过15例SLC37C1编码GDP-岩藻糖转运蛋白2导
致岩藻糖化蛋白表达受损，包括
选择素的SLeX配体类似LAD G严重程度较
轻，发育迟缓，身材矮小
减肥食物排行榜流式细胞术检测白细胞
CD15s（SLeX）表达下降
LADDII不超过25例FERMT3编码kinklinA，导致整合素激活
缺陷，白细胞和血小板粘附受损同LADD，有出血倾向Kinkin-a下降，血小板聚集功
能缺陷
UADN I因岩藻糖膜转运蛋白突变，导致细胞表面岩藻糖化多糖表达缺失，岩藻糖化蛋白在中性粒细胞与内皮细胞粘附的早期阶段起重要作用，这种疾病也被称为先天性糖基化障碍Ha o LAD II患者感染部位脓液形成较差，感染程度较LADD低，特征临床表现是智力低下、身材矮小⑷，偶有病例出现孟买（HH）血型。实验室检查也有白细胞增高。流式细胞术检测中性粒细胞表面CD16）表达及SLC35C1突变可确诊。由于该病病例较少，没有标准的治疗方案，主要治疗目标是控制感染，口服岩藻糖治疗对部分UADD I患者是有益的。随着年龄的增长丄ADD I患者细菌感染的频率和严重程度降低1但牙周炎和智力低下合并癫痫的情况更加突出⑴。
LAD III是由于调节整合素激活的造血蛋白kmOlm-C的突变，导致G蛋白偶联受体下游多种整合素的激活缺陷，但白细胞表面整合素表达正常⑵，临床表现类似UADN1根据临床表现及检测到FERMT3基因突变可诊断该病。骨髓移植是有效的治疗方法。
1.0局限性青少年牙周炎（loculized juvemia pekoUoutitis：LLP）病因不明，非常罕见，在儿童和青少年中表现为慢性复发性牙周感染和严重的牙槽骨丢失，与体外中性粒细胞趋化功能缺陷有关⑵。LJP的诊断依赖于其特征性临床表现（反复牙周感染），除牙周感染外没有其它感染存在，实验室检查示中性粒细胞计数和形态正常，氧化呼吸爆发正常。口腔及牙齿护理非常重要，局部手术也是重要的治疗手段。
38高免疫球蛋白E综合征（hypekmmunouloUulik E sypkromv,HITS）又称Jod综合征，是一种主要由STAA3基因显性负性突变引起的常染色体显性遗传免疫缺陷疾病⑼，患者血清IgE水平升高（Ue.>=2000IV/mL），中性粒细胞趋化功能存在严重的缺陷，这种缺陷与血清IgE的波动无关，罕见的HIT-是由DOCK9或TYK4的常染色体隐性突变引起的［2］o
患者既可表现为湿疹样皮疹、皮肤脓肿（冷脓肿）、反复的鼻窦肺部感染、粘膜皮肤念珠菌病和恶性肿瘤等免疫学相关症状，也可表现为颅面部、肌肉骨骼、牙齿和血管出现异常等非免疫学症状。湿疹样皮损通常始于新生儿期1肺部感染多由金黄色葡萄球菌引起，反复发生容易形成支气管扩张及肺囊肿［14］，一旦出现实质性肺损伤，患者极易继发铜绿假单胞菌等难治性机会性致病菌感染，是患者死亡的主要原因［I1］o面部特征有额头和下巴突出，皮肤粗糙，面部不对称等。肌肉骨骼异常包括高伸展性、脊柱侧凸、轻微创伤骨折和骨量减少。乳牙剥离失败、口腔异常。血管异常包括动脉瘤、中型动脉扩张和弯曲，以及腔隙性梗死U1N2］o实验室检查可见血清IgE升高，基因检测可发现STAT3突变，少数可有DOCK突变。反复感染、皮疹、病理性骨折、特征性面部等临床表现及血清IgE水平达到2000IU/mU以上可临床诊断该病，检测到STAT3基因突变有助于确诊该病。主要治疗目标是积极控制皮肤、鼻窦、肺部感染,ST47T基因突变引起的HITS一般可以存活至成年以后，不推荐造血干细胞移植,DOCK9基因突变引起的HIES通常进展缓慢，死亡率较高，静脉注射免疫球蛋白可能是有效的［13］。
5中性粒细胞摄取和脱颗粒障碍吞噬细胞吞噬微生物后形成吞噬体，吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，溶酶体内的溶菌酶、杀菌素、酸性水解酶、
乳铁蛋白等发挥杀菌作用。中性粒细胞摄取和脱颗粒障碍包括中性粒细胞特异性颗粒缺乏症及
C h o；diab-HipasPi综合征。
4.9中性粒细胞特异性颗粒缺乏症(nentuphii speciUc pranuio deficiency,SGD)SGD是一组非常罕见的疾病，主要特征是中性粒细胞缺乏特异性颗粒，出现典型的形态异常的双叶核，缺乏许多重要的杀菌颗粒蛋白，表现出相对严重的趋化缺陷74]o SGD患者表现为反复发作且难以治疗的感染，主要累及皮肤和肺部，病原菌包括金黄色葡萄球菌、革兰阴性肠道菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌等。实验室检查没有发现中性粒细胞特殊颗粒，结合临床表现可诊断为SGD o治疗多采用预防性抗生素，针对感染需要及时以及长期治疗7]o
4.4Che'dmh-Hmashl综合征(Che'bmO-Hmashi syndume,CHS)CHS又名先天性白细胞颗粒异常综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于溶酶体膜缺陷导致中性粒细胞吞噬功能破坏而引起的全身免疫缺陷性疾病。该综合征是由CHSl/Lye突变引起的，CHSl/Lye蛋白调节溶酶体相关细胞器的大小和运动，尽管其机制尚不明确75]o
CHS患者皮肤和肺部极易反复感染金黄色葡萄球菌，牙周炎及牙龈炎多见，此外患者也会出现眼球震颤、色素减退(眼睛色素改变导致光敏和视力下降，皮肤白化病)、出血倾向(血小板缺陷导致的瘀伤和粘膜出血)、神经系统进行性受累(共济失调、感觉缺陷和进行性神经退化)等临床特征75]。早期没有死于细菌感染的CHS患者随后会发展成淋巴组织细胞浸润到全身主要器官，被称为“加速期”，即噬血细胞淋巴组织细胞增多症(PemopPapocytic histiocytosis,HLH)，表现为发热、淋巴结和肝脾肿大，并有肝功能障碍、细胞减少和出血的迹象，死亡率极高少02。实验室检查可见外周血及骨髓中性粒细胞内有巨大的溶酶体颗粒，瑞氏染色呈灰绿色，颗粒呈过氧化物酶强阳性，中性粒细胞和单核细胞的趋化功能降低，NK细胞和细胞毒T细胞的杀伤功能下降或缺失，B细胞功能正常。根据患者反复化脓性感染病史，皮肤色素减退，伴有肝脾淋巴结肿大，外周血及骨髓中性粒细胞内有巨大的溶酶体颗粒等可诊断该病。本病目前尚无有效治疗，控制感染及防治出血是主要的治疗措施。大剂量Y干扰素可改善NK细胞杀伤功能，提高免疫力，粒细胞集落刺激因子(GOSF)可用于改善或纠正中性粒细胞减少症和减少感染73]。HSCT仅能改善血液系统及免疫系统缺陷，但不能阻止神经系统退行性变，也不能改变色素减退。对患有共济失调和其他神经系统并发症的可予以康复治疗，戴太阳镜保护眼睛免受紫外线照射。基因治疗可能是未来的方向。整体预后较差，多数在婴儿期因感染死亡，即使成功进行了HSCT，患儿仍会出现神经系统受累，可出现认知障碍、周围神经病变、共济失调、帕金森病等72]o存活至成年时期也会因HLH造成多器官衰竭，从而死亡。
3中性粒细胞氧化代谢紊乱活性氧在中性粒细胞杀灭病原微生物中起着重要作用。活性氧主要来源于吞噬细胞呼吸爆发，该过程在吞噬作用或可溶性炎症刺激时被激活7-]o中性粒细胞氧化代谢紊乱包括慢性肉芽肿病、粒细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症、粒细胞髓过氧化物酶缺乏症等。
3.9慢性肉芽肿病(chronic pranolomatoos dia, CGD)一组由吞噬细胞烟酰胺二核苷酸磷酸(nicoPn-aimbo adenme dinncleotibo phosphate,NAPDH)氧化酶复合物缺陷引起的遗传性疾病,nadph氧化酶是中性粒细胞呼吸爆发的主要酶复合物，呼吸爆发产生的超氧化物转化为活性氧，是重要的杀菌剂。nadph氧化酶也影响参与先天免疫和获得性免疫的细胞通路，所以CGD患者会有炎症性肉芽肿及炎性并发症表现，但具体机制仍不清楚79]o NADPH 氧化酶复合物由5个亚基组成，分别为：CMP基因(位于X染色体上)编码的gpP1Oco,CYBA基因编码的p24p/o、NCF1基因编码的p47pPon、NCF4基因编码的ph7pPon和NCF4基因编码的h44P pp72]。这些突变会导致NADPH氧化酶活性完全降低，无法有效发挥氧化杀菌作用，其中四个核心亚单位(gp91pPon、p47C/0
、p67C/0、p22C/0)的突变会出现典型的CGD。据估计,CGD的发病率约为每24万活产儿中就有1例，它是最常见的中性粒细胞功能遗传性疾病7]o [phox:phapocyto oxibaso，吞噬细胞氧化酶]
王睿博
典型CGD患者通常在婴儿期或儿童早期出现反复感染，主要累及皮肤、肺和淋巴结，偶可致肝脓肿，骨髓炎。慢性炎症性肉芽肿可阻塞胃出口或尿路，导致尿路梗阻和胃梗阻，最常见的炎性并发症是
胃肠道疾病1容易累及肛门和直肠，表现类似克罗恩病，也可以出现具有自身免疫特征的异常炎症，包括盘状狼疮样皮肤病变。CGD的一种独特表现是吸入覆盖物或其他腐烂的有机物(如盆栽土壤、干草和树叶)引起的急性肺炎。感染的病原体以金黄色葡萄球菌最常见，其次为大肠杆菌、绿脓杆菌等U，2565]。外周血中性粒细胞亚硝基蓝四氮唑试验(nitmUluv tetrazolium test；NBT)是一种经典的实验室检测方法，流式细胞术可以检测出活化的中性粒细胞氧化二氢罗丹明123(dmydmrhodamioe,DHR)，呼吸爆发试验可帮助诊断该病。呼吸爆发是指当中性粒细胞被激活后，其代谢改变，氧消耗量急剧上升，可达正常的5-25倍，且耗时短(约25秒)[2]o 依据患儿有反复细菌、真菌等感染病史，肉芽肿形成，中性粒细胞呼吸爆发实验异常即可诊断。甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(磺胺过敏者可用双氯西林)和伊曲康唑作为抗生素预防，以降低细菌和真菌感染的发生率是主要的治疗方法，侵袭性曲霉菌感染是该病患者死亡的主要原因，但新型唑类抗真菌药物的出现极大地改善了患者的预后。干扰素Y可以增强非氧化性吞噬细胞功能，减少CGD患者的感染并发症。炎性并发症和炎症性肉芽肿可用皮质类固醇治疗，但需注意激素副作用。造血干细胞移植也可用于治疗有严重或难治性感染或胃肠道疾病的特殊病例。
3.0粒细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症(nedtmphii glucaA-chosphate dehydmuena deficienca)患者中性粒细胞内葡萄糖6-磷酸脱氢酶(gluco A-pPospPa-e dehydmuena)G6PD)活性明显降低，导致中性粒细胞氧化代谢障碍，自幼反复出现感染。白细胞和红细胞G6PD由同一基因编码，绝大多数遗
传性G6PD缺乏症患者的唯一症状是由氧化应激引发的红细胞溶血匕4，这是因为G6PD突变产生的作用对寿命较短的中性粒细胞影响不大，但对寿命较长的红细胞来说，影响很大[2]o少数罕见的G6PD 突变导致中性粒细胞和红细胞中的G6P D水平极低，出现严重的慢性溶血性贫血和CGD样症状。实验室检查见中性粒细胞内G6PD水平降低，结合临床反复感染等表现可诊断。合并感染者，积极应用抗生素控制感染，若感染难以控制，可行粒细胞输注。异基因造血干细胞移植是根治本病的方法。3.8粒细胞髓过氧化物酶缺乏症(myekperoxida deficienca t髓过氧化物酶(myeloperoxida)MPO)缺乏症是最常见的吞噬细胞遗传性疾病，约每4000人中就有1人发生完全缺乏症。MPO以常染色体隐性遗传方式遗传，由4号染色体上的MPO基因突变引起,MPO缺乏会抑制氯化物和过氧化氢形成次氯酸，导致无法正常杀灭感染微生物匕2。MPO缺乏的中性粒细胞在杀灭金黄色葡萄球菌及假丝酵母菌方面存在严重缺陷，并且杀灭细菌的速度也比正常的中性粒细胞慢得多。大多数MPO缺乏症患者都没有明显临床症状，但当机体免疫系统出现紊乱时，如同时伴有糖尿病，很有可能出现播散性念珠菌和其他真菌感染卩4。实验室检查示中性粒细胞计数正常，杀菌作用减弱，活性氧释放减少，趋化运动正常，中性粒细胞内髓过氧化物酶活性明显降低或完全缺乏。诊断依赖于检查发现MPO活性降低。因为患儿一般无明显感染症状，故不推荐使用预防性抗生素，若同时伴有糖尿病则需要积极治疗以预防真菌感染。
总之，中性粒细胞功能障碍是一类临床少见的疾病，若患者儿童期出现反复细菌感染，治疗效果不佳
火腿饼
时临床医生需要对中性粒细胞功能进行全面评估。病史上，发病年龄、感染发生频率、严重程度和部位等均有助于考虑到中性粒细胞功能障碍。部分中性粒细胞功能障碍相应基因突变的检查有助于确诊。该类疾病预后都较差，尽早识别相关疾病类型对于预后具有重要意义。廉政作文
参考文献
1. Bouma G,AncOU PJ,T hrasPer AJ,e t al.Recent aOvaoces in the
upkerstankiny of peaetic defects of uentropPil number and funcOon.
Br J Haemato,2510,41:312A25.
2.Mary C,Dmaues.NentropPil defects and diapmsis disorders of
nentropPil function:Ao overview.Methods Mol Biol,2525,2587: l1-C5.
红色活动策划主题0.Dinaner MC,Coates TD.Disorders of phapocyte function ank
number;in H oTman R,Benz EJ,ShatOl SJ,et al(eds): Hematolop:Basic pkociples ank pmctice.Elvier Inc, PhdaOelpPia,PA,254,pp991A59.
4.Harks ES,WeyUch AS,Zimmerman GA.Lessons from rare
malafies:leukocyte aOhesion deficieacy synkumes.Cuv Opin Hematol,2513,25：16-25.
5.Wolach B,Gavriell R,Wolach O,et al.Leucocyte aOhesion
heficiency-A muOicenWe national expePexce.Ear J Clin Investiy, 2719,45：el3042.
6. Rechavi E,Abuzaitona O,VemitsPy H,et nO High/ghUny the
proniematic reliance on CD12Us hiagcosiny leukocyte aUhesion heficiency type2Immunol Res,2715,04:476282.
2.Norb KM,PappeP AS,Grossman ME.Pyoderma ganypnosum-Cke
lesions in leukocyte aUhesion heficiency I treated with intravenous immunoyloOu/m Pediatr Dermatol,2711,23:156-161.
8.Gazit Y,Mop A,Etzioni A,et nO Leudocyte aUhesion heficiency
type II:lony-term Ullow-Pp anh review of Pe literature■J Clin Immunol,2719,37:308215.
5. Beryerson JRE,Freeman AF.Ac uppate on synCnmes with a hypes-
IgP phenompe.Immunol Allergy Clin NorP Am,2019,37:49-61•10.Freeman AF,Olivier KN.Hyper-IgE synCpmes anh the luny.Clin
Chest Med,2719,52：552202.
12Soweniae KJ,Hollanh SM,Freeman AF.Hyper-IgE synhpme uppate.Ana NY Acad Sei,2714,1250:2522.
12.MiaeeisPi Y,Saito M.Cutaneous manifestatPas of Hypes IgP
pnCrome.Allergol Iat,2612,61：191-195.
13.Soweniae KJ,Hollanh SM,Freeman AF.Hyper-IgE synhpme
uppate.Ana NY Acad Sei,2714,1250:2522.
14.Senas NK,HuemerJ,Dieckmana R, et al.CEBPE-2uPnt specific
granule heficiency correlates with aUerraat granule organization anh sudstantial proteome alteration
s m aedtnphUs.Front Immunol: 2712,5：52.
15.Lozano ML ,R ivera J,Sacchez-Guia I,et nO Towarbs the taryeteh
management of CheUiak-HigasPi synCpme.Orppaaet J Rare Dis, 2714,5：15/.
16.JanCa GE.Fa21ial anh aeyuireb hemophayocytic ly2phodisPocyPsis.
Anna Rev Meh,2012,05：/35-2/2.
12.Sduchez-Guia I:Anton AI:Gapia-ParberP N,et nO Chebiak-
植物脂肪HigasPi syphrome:hescription of two novel homozyooas misn mutations causiny hiveryext clinical phebompe.Ear J Haematol, 2714,52：4523c
18.Gajeuhra S,Das RR,Chopra A,et nO Accelerated pPa at initial
prebtatiop in Chediak-HigasPi SynCpme：Is it really uncommon?
Pehiats Hematol Oncol,2714,51:33/235.15.Wan C,Ya HH,La MY, et nO Clinical manifestatPas anh onPomes
of pebiatwc chronic aebWopebia.J Formos Med Assoc,2612,111: 227-222c
宋江的故事
20.Maaloul I:Talmoudi J,CPabckoud I:et nO ChePiak-HigasUi
syphrome ppbtiny in accelerated pPa:A ca repoP anh literature reviewc Hematology/ccccCoyp anh stemcell theppy.2715, 5：71-75.
22Nunes P,Demaurex N,Dinaaes MC.Reyulation of the NADPH oxida anh associated ion Uaxes huriny phagocyPsis.Traffic,2713, 14:11122151.
22.Anjaci G,VigaesP P,JosPi V,et nO Recent akvvcces in chronic
granulomatous dia.Geues Dis,2727,2:84-92.
25.Mapiaco BE,Spalhiny C,Fitzeeralh A,et nO Common vere
inUctions in chronic granulomatous dia.C/n Infect Dis,2715, 60：11702185.
24.HebPckson SE,Jonyco AM,Thomn KF,et nO NoninUctioas
manifestatPas anh complications of chronic granulomatous dia.J Pebiatwc Infect Dis Soo,2（up
pl_l—,2712:S12-72/.
25.Dinaaes MC.PPmap immune heUciexcies with PeUcts in aeyWophii
functionc Hematology Am Soo Hematol Ehao Program,2716：452U.
26.Kany EM,Marciano BE,DeRavin S,et nO Chropic granulomatous
dia:overview anh hematopoietic stem cell Wansplantabon.J Allergy Clin Immunol,2711,122：15192327.quiz13/0A513. 22.Silos U,Romao S,Tejem E,et nO Severe glaco-6-phosphaP
deXyPpyexa deUciency leads to susceptibiUm to inUction anh aCxt NETtis.J Allergy C/n Immunol,2612,155:212216.eV.
28.AraPai Y.Myeloperoxika:Us pie for host defen,inCammabon,
anh aebtropPii functionc Anh Biockem Biophys,2712,746: 402/.
29.KlebacoO SJ,KetUo AJ,Ron H,et nO Myeloperoxika:a front）
lino deUxCos against phagocytob micnopanisms.J LexPoc Biol, 2715,55：185298.
（收稿日期:0/2/A0D4；修回日期：2/2/A821—
（本文编辑：司英健）
