中国畜牧兽医 2019,46(8)：2281-2287鱼香茄盒
China Animal Husbandry & Veterinary Medicine
下丘脑一垂体一 参与动物采食调控
的研究进展
吴汉宇，王丽娜"
(华南农业大学动物科学学院，广东省动物营养调控重点实验室，广州510642)
摘 要：采食是动物维持生命活动的基本生理过程，是动物生长发育的基础。畜禽采食量的高低直接影响到营养
物质的摄入量及生产性能的发挥。在畜牧业生产中，影响采食的因素很多，而应激是其中一个非常重要的影响因 素。动物机体的应激反应主要由下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴来调控。下丘脑、垂体和肾上腺皮质通过释放促
肾上腺皮质激素释放激素(CRH )、促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素(GC)这3种应激激素来协同调控动
物的应激反应。应激激素对采食行为的调节是一个非常复杂的过程，主要通过稳态和非稳态途径来调节采食，可
以双向调控食物的摄入量。稳态途径指的是通过调控机体能量稳态而调控采食。CRH 和ACTH 通过抑制下丘脑 促食欲肽的表达而抑制采食；而GC 在中枢和外周发挥着完全相反的作用。非稳态途径指的是通过影响中脑奖赏
系统调控采食的愉悦感，是近年来食欲调控研究的热点，越来越多的研究证明了应激激素与奖赏系统的联系°作
者针对应激激素调控采食的最新研究报道进行综述，以期为生产实践中新型的采食调控技术研发提供一定的
°
关键词：下丘脑一垂体一肾上腺轴；应激；采食
中图分类号：Q493.99
文献标识码：A
Doi ： 10. 16431/< cnki 1671-7236. 2019 08 011 开放科学(资源服务)标识码(OSID):
Rearch Advances on Effects of Hypothalamic-pituitary-adrenal Axis in
Animal Feeding Regulation
WU Hanyu , WANG Lina *
一生相伴
*修回日期：2019-03-15
基金项目：国家自然基金面上项目(1672464)
作者简介：吴汉宇(1994-)，女，安徽铜陵人，硕士生，研究方向：动物采食调控,E-mail :321106702@qq. com
月工作总结模板
* 通信作者：王丽娜，畐J 教授,E-mail : wanglina@scau. edu. cn
(.Guangdong Provincial Key Laboratory of Animal Nutrition Control , College of Animal
Science , South China Agricultural University , Guangzhou 510642, China)
Abstract : Feeding is the basic physiological process of animal survival , growth and development. Foodintakeoflivestockandpoultrydirectlya f ectstheabsorptionofnutrientsandproduction
performance.Inanimalproduction ,feedingisa f ectedby manyfactors ,andstressisoneofthe mostimportantfactors.Thestressresponofanimalismainlyregulatedbythehypothalamic-pi-
tuitary-adrenal (HPA ) axis.Thehypothalamus ,pituitaryandadrenalcortexregulatethestress responoftheanimalsbyreleasingthreestresshormonessuchascorticotropinreleasinghor-
mone (CRH ),adrenocorticotropichormone (ACTH )andglucocorticoid (GC ).Theregulationof feeding by stress hormones is a very complexprocess where it can regulates feed intake in both
positive and negative way. Specifica l y , stress hormones mayparticipateinbothhomeostaticand
non-homeostaticpathwaystoregulateeatingbehavior.Homeostaticpathwaysrefertotheregula-
tionoffoodintakebynsingenergystatusofthebody.Inthisca ,
CRHandACTHinhibitfeed
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intake by inhibiting the expression of the appetite peptide in the hypothalamus；GC plays a com-pletelyoppositeroleinthecentralandperipheralregions Thenon-homeostaticpathwaysreferto theregulationofhedoniceatingby modulatingthemidbrainrewardsystem Itisahotspotinthe studyofappetiteregulationinrecentyears Moreand morestudieshavefocudonthecrosstalk between stress hormone and reward system.In this review,the latest rearches on regulation of feedingbyst]essho]monewi l besumma]ized.Itwi l p]ovidesometheo]eticbasisfo]thedevel-opment of new techniques on feeding regulation in animal production.
Key words：hypothalamus-pituitary-adrenal axis；stress；feeding
采食是动物维持生命活动的基本生理过程，也是畜牧业生产中至关重要的一环。畜禽采食量的高低直接影响营养物质的摄入量及生产性能的发挥°而应激根据应激源的不同，可分为热应激、冷应激、运输
家长希望
应激、断奶应激、去势、断尾等。已经有研究表明，热应激会显著降低畜禽的采食量，且温度愈高，采食量下降的幅度愈大［1\而断奶应激也能导致仔猪采食量显著减少，进而导致生产性能下降
动物机体的应激反应主要由下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴来调控。下丘脑、垂体和肾上腺皮质通过释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和糖皮质激素(GC)这3种应激激素来协同调控动物的应激反应。目前认为，应激激素可通过稳态和非稳态两种途径来调节采食行为。稳态途径中应激激素通过调控下丘脑食欲调节肽或者外周能量稳态调节激素来调控采食。下丘脑是稳态途径食欲调节的关键脑区。下丘脑弓状核(arcuate nucleus,ARC)的神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)和刺鼠基因相关蛋白(agouti gene-related protein,AgRP)以及下丘脑外侧区(lateral hy-pothalamicarea,LHA)中的食欲(orexin,ORX)和黑色素浓集激素(melanin-concentrating hormone,MCH)是下丘脑中重要的能促进食欲的神经肽［35］°另外，下丘脑分泌的阿片促黑素皮质素原(proopiomelanocortin,POMC)、可卡因安非他明调节转录肽(cocaine and amphetamine regulated transcript,CART)以及下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)中的CRH和催产素(oxytocin,OT)能够参与抑制采食［4,］。外周调节途径则包括瘦素、胰岛素及其他饱感信号。瘦素和胰岛素等能参与能量平衡调节，从而对促进食欲或抑制食欲的神经肽产生调节作用［6］。非稳态途径是通过影响中脑多巴胺的分泌而调控采食产生的愉悦感(奖赏系统)，进而影响食欲。中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)在奖赏系统中发挥重要作用+710〕，激活VTA中多巴胺神经元会增加其投射到伏隔核细胞外的多巴胺，活化奖赏系统，产生愉悦感。应激激素对采食行为的调控见图1。
1CRH对采食的调节作用
CRH是一种广泛分布于中枢及外周组织的41肽。有研究表明，在中枢，CRH主要存在于PVN 的小细胞，此外在下丘脑其他神经核团也有少量存在。外周组织如肾上腺、睾丸间质细胞和消化道中也有CRH的分布+12。
CRH是一种抑制食欲的神经内分泌因子，通常在进食后表达上调；但也有研究表明，大鼠进食高脂日粮后CRH表达并没有明显增加。进食没有引起CRH升高，其对食欲素表达的抑制作用则减弱，这可能就是高脂饮食容易导致过度采食的原因［13\反过来，CRH也影响动物的采食。在下丘脑腹内侧核给予0.5%g以上的CRH会显著降低大鼠的采食量［14］；而在终纹床核给予0.05〜0.10g CRH就能显著降低大鼠的采食量［14］。热应激条件下，大鼠ARC中CRH mRNA表达增而采食
著降低+15,CRH在进入ARC后会抑制NPY/ AGRP的表达+1617］，并促进CART的表达+18，从而抑制采食。还有研究表明，热应激雏鸡PVN中CRH mRNA表达增，采食，但PVN 中CART的表达量没有显著变化+19。
来自CRH家族的尿皮质素(urocortin,UCN)也有抑制食欲的作用［2021］。有研究表明，与CRH 相比，UCN1能更有效地抑制小鼠的采食。UCN1、UCN2和UCN3可能通过抑制下丘脑促肾上腺激素释放激素二型受体(corticotropin releasing hormone receptor2,CRHR2)来影响食欲。另外，UCN中枢给
药能够抑制大鼠饥饿素(ghrelin, GHRL)分泌，可能会阻止GHRL引起的食欲增强［23\还有研究发现UCN外周给药作用于肠中的CRHR2会刺激大鼠循环GHRL的增加曲。
8期吴汉宇等：下丘脑一垂体一肾上腺轴参与动物采食调控的研究进展2283
Chronic stress，慢性应激%Cortisol，皮质酮；Leptin，瘦素%Insulin，胰岛素%Food reward，食物奖赏%Dietary restraint，限制饮食;Food intake and food lections，进食和食物选择
图1HPA轴与采食行为之间的关系
Fig.1A model for the possible relationship between HPA axis functioning and eating behavior】11'
有关CRH对愉悦采食调控作用的报道较少，大研究都集中于应激物成瘾(药物奖赏)之间的。应激后，下丘脑CRH阿片类药物成瘾大鼠对药物的依赖［25］，也能促进大鼠对适口的食物(混合的巧克力和花生酱)的摄「26,°CRH通过VTA中促肾上腺激素释放激素1型受体(corticotropin releasing hormone receptor 1,CRHR1)的介导能促进可卡因成瘾「27啦%而在CRH浓度较高的情况下，CRHR2可通过促进GABA的释减少谷氨酸释放到VTA胺神经元上，从而抵消由CRHR1的兴奋作用［27-29］o 也有研究证明，CRHR1和CRHR2的信号能调节精成瘾+0「3门。反过来，慢性尼古丁暴进一步促进小鼠VTA中多巴胺能神经元CRH mRNA 的表达「28,°
研究表明，摄入可口食物可以缓解应激+2皿-而在应激，VTA中CRH的水平促进胺元活化，而CRHR1颉顽剂可以阻断这作用「37,°伏隔核中的CRH能促进胺释放并增加小鼠食欲，但作用在应激暴露后消失［38］-由此可见，CRH对动物食欲的影响是双重的-在下丘脑能量稳中枢,CRH主要扮抑制食欲的角色；而在中脑多巴胺奖赏系统，CRH又扮促进奖赏的角色，力物成瘾，增加采食愉悦-但值得关注的是，应激CRH并不能促进小鼠愉悦奖赏，推测强弱程度不同的应激或者中枢不同的CRH会对中脑奖赏系统存在不同的作用'
2ACTH对采食的调节作用
ACTH由39个氨基酸组成，在中枢也参与饱腹感的形成，抑制采食。有研究表明，74%的'神经性厌食症和贪食症的人群血液中可发现抗ACTH的自身抗体「39,°此外，POMC外显子2突变导致的ACTH功能不导致肥胖4-稳途径中,ACTH对小鼠-4 (melanocortin4,MC-4)受体具有与"-黑色素细胞朿U激素(alpha-melanocyte-stimulating hormone, a-MSH)类似的亲和力，故ACTH在能量稳态调节中也可能发挥一定作用「4叮。下丘脑POMC在前转变素酶1的作用下会分解为"-MSH和ACTH，通过对MC-4受体的抑制采食「4门。也有研究证,ACTH中枢给抑制大鼠的采食4-在PVN中单次和重复注射ACTH颉顽导致大鼠
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在光照期间的采食量持续增加'另外，热应激抑制蛋鸡采食，并能够显著增加血浆ACTH水平
可见,ACTH在中枢和外周都能够抑制动物的采食。
在非稳态途径方面，据报道，静脉注射可卡因可引起血浆ACTH的升高，尽管CRH可能参与可卡因诱导的ACTH的释放，但CRH并不是唯一能促进ACTH释放的因子［45\中枢或者外周ACTH 是否影响中脑奖赏系统、调控愉悦采食行为还未见报道。
3GC对采食的调节作用
GC是由肾上腺皮质分泌的类固醇激素。与CRH和ACTH不同，GC在中枢对于食欲调控作用的报道均是正向的。
在稳态途径中，中枢GC给药能增加下丘脑中促进食欲基因NPY的转录从而提高肉仔鸡的采食量［46\在采食时，GC会通过大鼠ARC中腺｛酸激活蛋白激酶的活化上调该区域中的NPY和AGRP 表达，进一步增强食欲+749。此外，有研究表明，应激后大鼠GC分泌增加会导致GHRL水平升高，而升高的GHRL水平会导致NPY/AGRP表达增加，并且提高采食量［5052］。
非稳态途径方面，药物奖赏和自然奖赏（例如食物）都能增加伏隔核中细胞外多巴胺的浓度，有趣的是，伏隔核多巴胺的释放也会伴随着GC的释放而增加，这表明GC会影响奖赏行为。已有研究发现，GC会引起大鼠多巴胺的释放［5455］；诱导应激后，小鼠增加了对适口性好的食物的摄入［56］。雄性大鼠的肾上腺切除术减少了多巴胺能神经传递，而这种效应可以通过GC给药来恢复，故推测GC 与奖赏系统之间有着密不可分的关系。据报道，GC 可以促进杏仁核、伏隔核和终纹床核等脑区中CRH 的表达［5758］，因此，应激和GC可能通过激活CRH 从而强化与奖赏相关行为。
外周GC主要通过调控胰岛素和瘦素等能量代谢调节激素的水平而影响食欲。GC能促进瘦素发出饱腹感信号，从而抑制食欲。而血液中GC会降低小鼠采食诱导的下丘脑ARC中产生促进食欲的神经肽的表达，并且增加促进厌食的神经肽如POMC的表达。虽然GC能刺激小鼠脂肪组织中瘦的释从而食欲，但大对瘦素的敏感性，从而导致瘦素抵抗。胰岛素是另一种受GC影响的食欲调节激素，胰岛素通常作用于下丘脑来降低食物摄入量外周GC给药会刺激大鼠胰腺分泌胰岛素，具有抑制食欲的作用。
综上，能量稳态途径中GC对中枢和外周的作用是相反的，而这可能是中枢GC增加会抑制下丘脑CRH的含量、促进NPY分泌，并且阻碍中枢神经系统中瘦素和胰岛素减退食欲的机制。HPA 激活和GC可能导致暴饮暴食、药物成瘾[57'62]。
4小结
应激激素对采食行为的调节是双向的。在下丘脑能量稳态调节中枢，CRH和ACTH均发挥着抑制食欲的作用，而GC通过负反馈作用抑制CRH和ACTH的作用，从而促进食欲；在中脑奖赏效应调节中枢，大量研究证明了CRH、ACTH和GC在药物奖赏方面的促进作用，但有关食物奖赏的报道还很少。明确应激激素在食物奖赏方面的调控作用，将有助于为畜禽采食调控技术和产品研发提供新的靶点。
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