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文拉法辛的临床应用
喻东山
乳酸菌饮料李广路
作者单位:210029南京，南京医科大学附属脑科医院(喻东山)；河北省赵县范庄医院(李广路)
文拉法辛是一种5-羟色胺(5-HT )和去甲肾上腺素(N E)双回收阻断剂，常用于抑郁和焦虑障碍，其作用原理如何?与其
他抗抑郁药相比效果如何?不良反应如何?笔者对此作一介绍。
一、抑郁症
(一)与其他抗抑郁药比较1.与选择性5-HT 回收抑制剂(SSR Is)的起效速度比较：文拉法辛阻断5-HT 和NE 回吸收，其中5-HT 能加速N E 引起的
B 受体向下调节，而B 受体向下调节与抗抑郁起效相关联，故文拉法辛能快速抗抑郁。Rodolph 等给门
诊抑郁症病人1周内加至文拉法辛300mg /d 或氟西汀60mg /d ，结果发现，文拉法辛的起效时间比氟西汀快。
2.与SS R Is 的最终疗效比较：抑郁症的5-HT 和NE 能低下[1]，文拉法辛提高5-HT 和NE 能[1]，而SSR Is 仅提高5-HT
能，故文拉法辛的抗抑郁效应优于SSR Is 。一个再分析包括了2000多例抑郁症病人，治疗8周发现，文拉法辛组有45%的缓解,SSR I 组有35%的缓解，而安慰剂组仅有25%的缓解[2]。
3.与舍曲林的转躁率比较:P ost 等给双相抑郁病人服心境稳定剂后随机加服丁氨苯丙酮、舍曲林或文拉法辛，治疗10周时95例病人有13例(14%)转为躁狂，维持1年时48例病人有16例(33%)转为躁狂，没有哪一种抗抑郁药的转躁率比另一种高危[3]。提示文拉法辛的转躁率与舍曲林相似。
4.与三环抗抑郁药比较：文拉法辛与叔胺类三环抗抑郁药(阿米替林和氯丙咪嗪)同为5-HT 和NE 双回收阻断剂，其抗抑郁效应理应相当。但叔胺类三环抗抑郁药有抗A 1受体、抗胆碱和抗组胺能不良反应，故增量受到限制(225m g /d 以内)。而文拉法辛没这些不良反应，可增至375mg /d ，故缓解率稍胜叔胺类三环抗抑郁药一筹，差异比为1.29[4]。
5.与米氮平比较：给157例住院抑郁症病人使用米氮平和文拉法辛。结果发现，两药起效时间无显著差异。米氮平是公认的快速起效抗抑郁药。该结果提示，文拉法辛起效也很快。
(二)对特定抑郁人群的治疗1.男性比女性：抑郁症用文拉法辛治疗时，男女缓解率类似(45%:45%)，且比SSR Is(男性36%：女性34%)或安慰剂(男性26%，女性24%)的缓解率为高(P <0.05)[5]
。
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2.焦虑抑郁症：文拉法辛升高5-HT 能，既抗焦虑又抗抑郁[6]生存与尊严
,5个随机对照试验表明，文拉法辛缓释剂治疗1周时改善精神性焦虑，治疗3周时焦虑性抑郁的缓解率比安慰剂高，而氟西汀治疗3周时的缓解率与安慰剂并无显著差异[7]。
3.产后抑郁：雌激素有拟5-HT 能，拟5-HT 能抗抑郁。产后雌激素撤退,5-HT 能低下，易感抑郁。文拉法辛增加5-HT
能，故能治疗产后抑郁。开放研究表明，文拉法辛治疗15例产后抑郁症病人,8周时80%的病人缓解[5]
。
4.老年抑郁：老年抑郁通常为激越性抑郁或焦虑性抑郁。
文拉法辛增加5-HT 能，稳定心境，故能治疗激越性或焦虑性抑郁。再分析表明，文拉法辛的8周缓解率比SSR Is 高(40%~
55%:31%~37%,P <0.05)。5.难治性抑郁：给至少1种抗抑郁药无效的病人换成文拉法辛,58%的有效[8]。给至少3种抗抑郁药无效的病人换成文拉法辛，仅1/3的有效[8]。看来，既往无效的药物越多，再用文拉法辛的有效率越低[8]。
(三)长期治疗1.维持半年:S i m on 等[9]将文拉法辛缓释剂治疗8周有效的抑郁症病人随机分配服文拉法辛缓释剂(n =161)或安慰剂(n =157)，结果发现，文拉法辛缓释剂组治疗3月时的累积复发率比安慰剂组为低(19%:44%)，到6月时依然如此(28%:52%)，说明文拉法辛缓释剂在维持半年时，预防抑郁有效。2.维持1年:M ontgome ry 等[9]给复发性抑郁症病人服文拉法辛100~200m g /d 达6月，有效后继续服文拉法辛100~200[10]m g /d 或换成安慰剂，再用1年。发现文拉法辛组的累积复发率比安慰剂组明显为低(22%:55%,P <0.001)。提示文拉法辛维持1年时，预防抑郁有效。
二、焦虑障碍
(一)焦虑症
1.机制：文拉法辛的抗焦虑效应较复杂，文拉法辛拟5-HT 能，激动5-HT 1A 受体抗焦虑，激动5-HT 2A 受体致焦虑[6]。具体是抗焦虑还是致焦虑，取决于病人对哪种受体更敏感，以抗焦虑为多见。
2.疗效:K ate 等汇集了5项安慰剂对照试验，发现文拉法辛治疗广泛性焦虑症的有效率比安慰剂高，在
年青人为67%:44%(P <0.001)，在年长成人为66%:41%(P <0.001)[1]。给328例惊恐障碍病人用文拉法辛缓释剂治疗，其疗效也比安慰剂好，有效率为68%:55%(P <0.05)，缓解率为36%:24%(P <0.05)。
(二)强迫症
1.理论：有证据表明，躯体应激(如疼痛)和外界应激(环境威胁)能暂时缓解强迫。机制可能是应激激活蓝斑NE 能,NE 激动5-HT 神经元上的A 1受体，增加5-HT 能，一过性缓解强迫。故5-HT 和NE 双回收阻断剂氯丙咪嗪和文拉法辛的抗强迫效应稍胜SS R Is 。
2.与西酞普兰比较：对至少2种SSR Is(氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林)足量足程无效的28例病人随机分组，分别服文拉法辛225~350m g /d (8例)、氯丙咪嗪150~225mg /d (11例)或西酞普兰40~60m g /d(9例)达12周。除去脱落病例，文拉法辛的有效率为43%(3/7)，氯丙咪嗪为38%(3/8)，西酞普兰为14%(1/7)。提示强迫症在2种SS R Is 治疗失败后，换成文拉法辛和氯丙咪嗪比换成西酞普兰更适合。
3.互换:SS R Is 、氯丙咪嗪和文拉法辛治疗强迫均有效，有效定义为改善\25%，有效率为20%~65%。一种SS R I 足量足程(12周)无效后，可换成另一种SSR I 、氯丙咪嗪或文拉法
辛，有效率升至70%[7]
。
(三)社交恐怖症
1.机制：社交恐怖症的5-HT
1A 受体正常,5-HT
2
受体超
腹部力量训练敏[11]，文拉法辛和SSR Is一样，可能是通过增加5-HT能，使5-
HT
2
受体逐渐脱敏，达到治疗社交恐怖症的目的,SSR Is治疗社交恐怖症2~4周起效，可能就反映了这一脱敏过程。
2.疗效：两个对照试验表明，文拉法辛缓释剂和帕罗西汀治疗社交恐怖症的12周有效率均比安慰剂组显著为高(分别为63%~68%,58%~65%和33%~35%)。因为文拉法辛有拟N E能，可强化唤醒，故不作为社交恐怖症的一线药物。
3.何时使用：社交恐怖症的一线药物为SSR Is，二线药物为换一种SS R Is，三线药物才轮到文拉法辛。如果SS R Is已部分有效，加用文拉法辛可强化治疗。文拉法辛一旦有效,6个月内可持续改善[7]。
(四)创伤后应激障碍
1.机制：精神创伤激活蓝斑引起创伤后应激障碍(PTSD)症状。文拉法辛通过阻断5-HT回吸收而激活背部缝际-蓝斑5-HT通路，抑制蓝斑NE能；改善PT SD症状。
2.临床疗效：对照试验表明,PTSD病人用文拉法辛缓释剂、舍曲林和安慰剂治疗12周，结果发现，文拉法辛的PTSD缓解率比安慰剂为高(31%:20%,P<0.05)，而舍曲林的缓解率与安慰剂无差异(24%:20%,P>0.05)[8]，提示文拉法辛治疗PT SD比舍曲林有效。o型血与b型血
三、不良反应
(一)拟5-HT能效应
1.思睡：文拉法辛拟5-HT能，激动额叶NE和多巴胺(DA)
男生长高的方法神经元突触前膜上的5-HT
2A
受体，从而抑制NE和DA释放，导致精神迟钝，后者诱发思睡，该效应常为拟NE能所抵消，故思睡效应较轻。
2.锥体外系反应：如果联用抗精神病药，文拉法辛通过拟
5-HT能而激动5-HT
2A
受体，抑制DA释放，可诱发或加重锥体外系反应。1例服奋乃静20mg/d的精神分裂症女病人，加服文拉法辛仅25m g/d，就感到牙床发抖。
3.恶心：在消化系统，拟5-HT能可引起厌食、恶心和呕吐，其中恶心可随治疗时间延长而发生耐受,2周耐受60%,4周耐受80%。
4.抑制性功能：拟5-HT能抑制性欲、性唤醒和射精，且与剂量有关。因有拟NE的抵消作用，故从理论上讲，这种不良反应应比SS R Is为轻。
5.5-HT综合征：有人报道，文拉法辛可引起5-HT综合征，在中枢表现为语言不清、烦躁不安和震颤，在外周表现为肌震挛、出汗和腹泻。
(二)拟NE能效应
1.焦虑和失眠：在体外，帕罗西汀比文拉法辛是较强的5-HT和NE双回收阻断剂。在体内，文拉法辛(75~375mg/d)比帕罗西汀(20~50m g)是较强的5-HT和NE双回收阻断剂。在中枢,NE能升高可引起失眠、激越、焦虑和震颤，甚至有0.26%的癫痫发作率。
2.高血压：在外周,N E能升高可引起口干、心率增快、便秘、出汗和高血压。其中高血压依赖于剂量，并引起头晕。文拉法辛75m g/d以下主要为SSR I,150~225m g/d才为5-HT和NE双回收阻断剂，估计225m g/d以上时高血压效应更明显。统计数据表明，文拉法辛75m g/d平均升高血压1mmH g, 225m g/d为2mmH g,375m g/d为7.5mmH g。由于高血压效应，当文拉法辛超过225mg/d以上时，治疗前2月内应门诊监测血压，特别是原有高血压、肝功能损害、服西咪替丁或老人。一旦血压升高，应减药或停药，好在文拉法辛的血压升高率仅3%，因此而停药或加服抗高血压药的不到1%。
3.尿频尿急：喻东山报告1例服文拉法辛75m g/d出现尿频尿急者，减至50mg/d缓解，再增至75m g/d再现。机制可能是：文拉法辛阻断N E回收,NE能激动A
1
D1驾照
受体，收缩膀胱括约肌，过度收缩膀胱括约肌可引起尿意，出现尿频尿急。
(三)拟DA能效应
文拉法辛用到150~225m g/d时，除对5-HT和NE有双回收阻断效应外，还有某种程度的DA回收阻断效应，可诱发精神病症状，特别是幻觉。如用于幻觉易感者，较低剂量即可触发。喻东山遇到2例服奋乃静20mg/d的精神精神分裂症病人，仅加用文拉法辛25mg/d和75mg/d，分别引出幻视和幻听。
(四)N a+通道阻断效应
早期研究表明，文拉法辛对N a+通道、A
1
受体和胆碱能受体均无显著效应，故无奎尼丁样效应，过量时(6750m g)无严重后果，除一般护理和观察外，无需特珠处理。但最近有证据发现，文拉法辛有阻断N a+通道效应，已有病例报告服文拉法辛与心脏疾病及心力衰竭相关联[11]。
参考文献
1Gor m an J M.T reati ng generali zed anx i et y d i sorder.J C li n Psych iatry, 2003,64(Supp,l2):24-29.
2ThaM E.E ffectiveness of anti dep res san ts:co m parati ve re m ission rates.
J C li n Ps ych i atry,2003,64(Supp,l2):3-7.
3Keck PE,M c E l roy SL.N e w approach es i n m anag i ng b i polar depression.
尘土飞扬打一个字J C li n Ps ych i atry,2003,64(Supp,l1):13-18.
4La m R W,Kenn edy S H.Evidence-bad strateg i es for ach ievi ng and s u s-tai n i ng full re m is s i on i n dep ress i ong f ocus on M et aanal ys.C an J Psy-ch i atry,2004,49(Supp,l1):17-26.
5M ac Queen G,Chokka P.Speciel i ssues i n the man age m en t of depression
i n w o m en.Can J Ps ych i atry,2004,49(Supp,l1):27-40.
6Ch arn ey DS.Ps ychob iol og i ca lm echanis m s of res ilience and vu l n erab il-i ty:i m p licati ons for s ucces s f u l adap tati on to extre m e stres s.Am J Ps ych-i atry,2004,161:195-216.
7K j ern i s t ed KD,B leau P.Long-ter m goals in t he manage m ent of acute and ch ron i c anx i et y d is orders.C an J P s ych i atry,2004,49(Supp,l1):51-63. 8Nelson J C.M anagi ng treat m en t resistant m aj or d epression.J C li n Psy-ch i atry,2003,64(Supp,l1):5-12.
9S i m on J S,A gu i ar LM,Kunz NR,et a.l Extended relea ven l afaxi ne i n rel ap s e p reventi on f or patients w ith m ajor dep ressi ve d i sorder.J Psych iat Res,2004,38:249-257.
10Argyropou l os SV,B ellC J,NuttD J.B rai n fun cti on i n s oci al anx i et y d is or-der.Ps ych i at C li n Nort h Am,2001,24(4):707-721.
11Ch eet a S,S ch if ano F,Oyefes o A,et al.Anti dep ressan t-rel ated deat hs and an ti d epress ant p rescri p ti ons i n England and W ales,1998-2000.B r J Psyc h iatry,2004,184(1):41-47.
思考题(将思考题答案寄至本刊编辑部，申请国家级医学继续教育学分)
11简述文拉法新在抑郁症的应用。
21简述文拉法新的不良反应。
(收稿日期:2004-08-10)
(本文编辑：冯学泉)
