•综述•
夹脊电针通过调控细胞死亡治疗脊髓损伤的
相关机制研究进展
孙忠人\栾逸先\尹洪娜' 李全\朱荟一、宫娜、苗晨欣'，宫蕊琪、王毕力格1
C黑龙江中医药大学，哈尔滨150040 ;2黑龙江中医药大学附厲第二医院，哈尔滨150001)
摘要：搜集并整理近年同内外夹脊电针通过调控细胞死亡治疗脊髓损伤的相关机制研究义献，从细胞的凋 亡、焦亡、噬、铁死亡等方面综述夹脊电针的治疗机制电针能够通过促进神经修复、调控神经细胞死亡、改
善损伤k域环境等机制促进介髓损伤恢a，而其中调控脊髓神经细胞死亡是其促进脊髓修复的觅要途径，该途径
涉及自噬、凋亡、铁死亡等多种机制，随荇研究的深人逐渐揭水了电针治疗脊髓损伤的理论莶础从分子生物学
角度整理、证明电针治疗的多靶点性，为临床治疗脊髓损伤提供研究基础同时电针对其他的细胞死亡方式的千
预机制尚未探索，文章也将综述其机制，为临床治疗脊髓损伤提供新的方向
关键词：夹脊电针；脊髓损伤；细胞死亡；机制研究
基金资助：国家自然科学基金面上项目（N o.81873378 )，国家A然科学基金青年基金（N o.81704181 )，黑龙江中医药大学优秀创新人才支持计划-领才支持项U(N〇.2018K C L01 )，黑龙江中医药大学校基金杰出培
育基金（N〇.20丨8j(、04 >
Rearch progress on m e c h a n i s m of Jiaji electroacupuncture in the treatment of
spinal cord injury by regulating cell death
S U N Zhong-ren1, LUAN Yi-xian', YIN Hong-na:, L I Quan1, ZHU Hui-yi1, GONG N a1,
MIAO Chen-xin1, GONG Rui-qi1, WANG Bilige1
('Heilongjiang University of Chine Medicine,Harbin 150040, China;2Second Affiliated Hospital of
Heilongjiang University of Chine Medicine,Harbin 150001, China)
Abstract! Collect and collate the literatures on the mechanism of spinal cord injury treated by Jiaji Electroacupuncture at home and abroad in recent years by regulating cell death, and review the therapeutic mechanism of Jiaji Electroacupuncture素描陶罐
from the aspects of cell apoptosis, pyroptosis. autophagy, and ferroptosis. Electroacupuncture can promote the recovery of spinal
cord injury through mechanisms such as promoting nerve repair, regulating nerve cell death, and improving the environment of
the injured area. Among them, regulating spinal nerve cell death is an important way to promote spinal cord repair. This pathway
involves autophagy, apoptosis, and ferroptosis. With the deepening of rearch, the theoretical basis of electroacupuncture
for spinal cord injury has been gradually revealed. Organize and prove the multi-target nature of electroacupuncture from the
perspective of molecular biology, and provide a rearch basis for clinical treatment of spinal cord injury. At the same time, the
intervention mechanism of Electroacupuncture on other cell death modes has not been explored. This article will also review their
mechanisms to provide a new direction for clinical treatment of spinal cord injury.
K e y W o rd s: Jiaji electroacupuncture: Spinal cord injury: Cell death; Mechanism rearch
Funding! General Program of National Natural Science Foundation of China (No.81873378), Young Scientists Fund of National Natural Science Foundation of China (No.81704181), Heilongjiang University of Chine Medicine Excellent Innovative
Talent Support Program-Leading Talent Support Project (N〇.2018RCL01), Outstanding Cultivation Fund of Heilongjiang
University of Chine Medicine (No.2018jc()4)
脊髓损伤（spinal rord injury,S C I)是一种IN常严M的临床 逐年增高脊髓由大fit的神经细胞构成，区别于周围神经，中枢外伤性疾患，每年患病人数达M)万之多近年来S C I的发生率 神经系统一旦损坏很难恢复.因此阔控神经细胞的死亡就成为
通信作荇：尹洪娜，黑龙江酋哈尔滨iff南M i x：果戈里大街411号黑龙i「.中K药大学附W第二医院针灸一病房，邮编：150001
电话：045 卜87093340, E-irmil: *****************
T治疗S C I的重要途径...S前世界公认的细胞死亡方式包括细胞主动死亡-程序性死T'_:(p r o g r a m m e d rell dpalh,P C D)和细胞被动死亡即彳程序性死亡：近年研究发现，电针主要通过调控细胞P U:)促进S C I的恢亿但其生物学机制卜分M杂尚不明确
笔者查阅近年国内外通过夹脊电针调控细胞P(:l)治疗S C I的试验机制研究文献，总结调控细胞死亡的现有途径方式，综述如下.
夹脊电针调控细胞凋亡
凋亡是S前P C D中发现最早且机制明确的一种细胞死亡方式121凋亡是S C I中中枢抻经系统广泛存在的细胞死亡方式131.
其形态变化表现为核膜破裂.染色质凝聚，细胞皱缩同时小泡囊体形成凋亡小体141.S(:l中的细胞凋亡是由于脊髓组织受损伤后损伤K域组织缺血，灌注减少而造成的' 是导致受损部神经组织脱髓鞘病变的主要原因.在实验中发现受损K域轴突周围存在凋亡的少突胶质细胞，夹脊电针可以抑制S C I大鼠损伤区域神经细胞的凋亡，并且发现抑制效果与时间成正比，大鼠行为学改善明显171有学者研究发现，夹脊电针可以提高抗凋亡蛋H B H-2的表达，从而抑制促凋亡蛋A C a s p a s e-3、P A K P、B a x的表达以达到抑制脊髓神经元细胞凋亡的作用1111内质网应激W子C a s p a s e-12与C H O P也是细胞凋亡的觅_|?因子，研究发现夹脊电针可以通过抑制上述两种因子的表达，从而抑制脊髓神经细胞的凋亡M"1。
夹脊电针调控细胞焦亡
细胞的焦亡是新发现的P C I)形式|l n，其本质是由炎症信号触发介导的细胞死亡方式，即炎症性节胱氨酸蛋内酶，其具有裂解蛋的能力焦亡过程中主要的介导因子是被激活的
C a s p a s e-丨，其可以经炎性小体促熟前炎症细胞W子卜丨细胞介素（interleukin，丨L)-I P^..上述反映将导致细胞浆膜孔的形成，细胞通透性增加，从而引发细胞f彳身的溶解、内容物的释放研究表明，S C I后炎性小体形成激活C asp w-I，导致浆孔膜形成，
D N A断裂，此现象广泛存在于各种中枢神经系统损伤之后1在S C I中巨噬细胞是损伤部位的重要效应
细胞，可分为M1和M2两个亚型：M丨塑巨噬细胞可以释放促炎W子清除受损部位的有害组织_ 噬细胞可以减弱促炎W子的释放，增加抑炎因子1L-10的分泌1M2有利丁•受损组织的恢复而M1则相反，通过调节这两个因子可以促进S C I的恢g|17|_夹脊电针可以抑制M l极化促进抑炎因子的分泌减轻炎症反应"8|.同时炎性丨y f的表达会激活细胞内的免疫丨,.V U受体N I.I U M.致使细胞发生炎性细胞凋亡性细胞死亡研究表明，夹竹电针能有效降低N L R P3的表达，改#受损丨X：炎性反应与环境.促进大鼠s(：丨恢复丨2〇丨。
黄莺夹脊电针调控细胞自噬
丨’1噬是S C I中受损K神经细胞常见的死亡方式，其表现为细胞内A噬小体的聚集透视电镜下"I以清晰的观察到此现象，提示神经元和星形胶质细胞出现了自噬|21|；急性S C I中，可以通h n噬抑制细胞的凋亡对神经起到保护作用1:21:，研究表明，损伤后星形胶质细胞上出现A噬特异性生物标i己物微管相关蛋丨M1轻链;M L(3)的表达在噬中A噬流包含Y7.1噬结构的形成，底物的运送，以及其降解和大分子物质释放的整个流程I.C3-II是噬体的标志性蛋丨'丨，P62是一•种衔接蛋白，可以将泛素化的蛋闩引向卩彳噬体从而引发其降解f彳噬通M增加蛋I H质水平下降；反之，当A噬流被抑制时P62增加.急性SCI 中，受损K域表现为L(3-D和P62的积累，说明f'彳噬流受到了抑制|24|_实验夹f f电针可以通过升高细胞内L C3-D的舍量、降低P62蛋I'H含量促进丨'彳噬流，促进I t髓损伤的修复1251新的细胞死亡方式-铁死亡
H前研究认为P(:l)之细胞凋亡、细胞A噬、细胞坏死等均参与f包括S C I在内的多种神经系统疾病的病理生理过程1261.在继往的细胞死亡研究中发现坏死细胞内出现铁离子（F V+)浓度升高现象，研究及明这是一种新的P C D机制，是铁离子和脂质活性氧（reactive oxygen species,R0S)依赖白勺一种非阑亡程序性死亡途径，被命名为铁死亡（frr m pt〇Sis>p71，并对其作用机制进行r描述％过敁的铁离子聚集会导致铁死亡的发生，铁离子的;li膜是由膜蛋A铁（铁射流S，也称为S U:11A3>激动的，它能将F e:•氧化成F e\细胞内铁离子的失衡导致了铁死亡的发生同时R0S的过载会将胞内还原性谷胱If狀（0S H)转化为氧化铟谷胱甘肽U;S S G)，同时将细胞内毒性脂质过氧化氢a-()(m)转化为无毐脂醇（L-0H>r,S H是分体主要的神经递质和内源性抗氧化剂，当其含f t.1•.升时会导致带有毒性的神经兴奋作当其调V」'系统'火调时就无法抑制细胞对胱氨酸的摄取，细胞外的谷氨酸含量上升，细胞内的G S H减少从而诱发细胞发生铁死亡M时细胞外Sys l r m XV「系统会产生氧化性谷氨酸毒性，可以加速细胞内G S H的消耗，从而导致细胞内过氧化物积累而引起细胞死亡.已有研究发现，铁死亡是继发性S(:l冲经细胞死亡的主要机制，能够通过S R S16-86抑制铁死亡胱丨丨'肽过氧化物酶4 U_;P X4>通路促进S C I的修
小结与展望
在临床中，夹脊电针是治疗S C I的主要方法.已得到临床证实.并且在动物试验中也进行了大S相关研究..其干预细胞P(_:l)机制主要通过丨'.述途径进行，同时还可以通过促进抻经修复，改#损伤的微擗环
等方式起到治疗作丨丨丨已有大M实验证实K n J■以通过ft噬、凋亡、焦亡途径促进脊髓损伤恢复.而新发现的细胞死亡方式铁死亡b'f彳噬、焦亡、凋亡等细胞P U)方式密切相关，且作用机制相互Jt联实验表明.夹脊电针可以通过激活N r f2的活性，增加G S H的表达M，降低过氧化反应，促进I f髓损伪修复而fr：铁死亡中(;S H i E是X r7(;l>\4通路中重耍的抗氧化物质，可以I'.调G P X4的活性抑制铁牝亡的发生；同时夹脊电针可以通过上调以…^丨含量激发细胞ft噬促进S C I 的修
中华中医药杂志(原中国医药学报)202丨年4月第36卷第4期CJTCMP , April 2021, Vo 丨.36, No .4• 2215 •
复，而Berlin -1可以与铁死亡X c ■系统核心组分S 1X 7A 丨1结合影assoriaterl Caspa-6 activation.Cell Death Differ .2015.22(10):集的成语
响铁死亡，细胞自噬中溶酶体的重要转运物质核受体辅活化子 4 (N C 0A 4)与铁自噬蛋白的研究也将H 噬和铁死亡紧密的联系 M l
在一起；研究表明夹脊电针可以通过抑制N L R P 3炎症小体活化 促进S C I 修复，铁死亡可以控制H M G B 1释放并上调N L R P 3炎症 [151小体活化。因此夹脊电针促进S C I 修复与铁死亡密切相关。综 上，通过相关文献研究以及实验表明.夹脊电针治疗S C I 机制是 多方向多耙点的，在原有的自噬、焦亡、凋亡等细胞死亡方式后， [161新的细胞死亡方式——
铁死亡的发现与研究不仅为夹脊电针的
作用机制研究提供了新的思路，同时也为探究中医|W |治疗S C I 机[17]制找到新的方向，其通过调控细胞死亡促进SCI 恢复的机制研究 有极大的价值和意义：
参考文献
[18][1] Li J,Lepski G.Cell transplantation for spinal cord injury :
A systematic -review.Biomed Res Int .2013.2013:786475
[2] T h o m b e i T y N A,Lazehnik Y.CaspasrEnemies within .Science ,
1998,281(5381)：1312-1316
[19][3] Liu D.H u a n g YJi a C,et al.Administiation of antagomir -223 inhibits
apoptosis.promotes angiogenesis and functional recovery in rats [20]with spinal cord injury.Cell Mol Neurohiol ,2015,35(4):483-491
[4] Kerr J F\Wyllie A H.Currie A R .Apoptosis:A basic biological
[21] phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics.Br J Cancer , 1972,26(4):239-257
[5] L o n g Y ,L i a n g F ,G a o C J.et al.Hyperbaric oxygen therapy
[22]reduces apoptosis after spinal cord injuiy in rats.Int J Clin E x p M e d ,2014,7(11)：4073-4081
[6] H o l m e s D .Spinal-cord injury:Spurring r e g r o w t h .N a t u r e ,
[23]2017,552(7684)：49[7]
李晓宁，吴磊，迟蕾，等.不同治疗周期夹脊电针对急性脊髓 丨24】损伤大鼠运动功能及细胞凋亡的影响.针刺研究,2016.41(6):
492496
[8] 孙忠人，李佳诺，尹洪娜，等.针刺促进脊髓损伤后神经功能
恢复及相关信号通路作用机制研究进展.中华中医药杂志，2019,34(11):5291-5295 [26][9]
尹洪娜.孙忠人，李全.电针夹脊穴对脊髓损伤大鼠内质网应激相关因子C a s p a s e -12影响的实验研究.中医药学报. 2016,44(3):33-36
[27][1〇]尹洪娜，孙忠人，李全.电针夹脊穴对脊髓损伤大鼠内质网
应激相关因子C H O P 影响的实验研究.中医药信息,2016, 33(4):35-38
[11] Cookson B T.Brennan M A .Pro -inflanimator\r p r o g r a m m e d cell
death.Trends Micmhiol ,2001,9(3):l 13-114
[12] Arlamczak S E,rle Rivero Vaccari J P.Dale G,et al.Pyroptotic
neuronal cell death mediated by the A I M 2 inflanimasome.J Cei'eh Blood Flow Metalx 2014,34(4):621-629电脑打不了字只有字母
[13] K aushal V ,D y e R.P a k a v a t h k u m a r P,et al.Neuronal N L R P 1
inf l a m m a s o m e activation of C aspa -1 coorrlinately regulates inflammatoiy interleukin -1-l
oeta production find ax o i i c i l degeneration -
边走边律动1676-1686
de Rivero Vaccari J P,Brand F 3rd,Adamczak S,et al.Exosome -mediated inflammasome signaling after central neiTous system injuiy.J N e u n x h e m ,2015,21(Suppl l ):39-48
C h a v e z-Galan L.Olleros M L,Vesin D,et al.Much m o r e than M l and M
2 mafrophages.there are also C D 169(+) and T C R (+)
macrophages.Front I m m u n o l .2015,6(5):263
Italiani P.Boraschi D.F r o m monocytes to M 1/M 2 macrophages :
Phenotypiral vs.functional differentiation.Front I m m u n o l ,2014,
5(10):514
David S,Kroner A.Repertoire of microglial a n d m a c r o p h a g e
respons after spinal cord injury.Nat R e v Neurosci ,201 1,12(7):
388-399
Z h a o J ,W a n g L.Li Y.E l e c t r o a c u p u n c t u r e alleviates the
inflammatory resjwn via effects on M
1 anfl M
2 macrophages after
spinal cord injun .Acupunrture in Medicine Journal of the British Medical Acupuncture Society ,2017.35(3):224
Ma n g a n M S J,()lhava E J.Targeting the N L R P 3 inflammasome in
inflammatoiy dias.Nat R e v D m g Discov ,2018,17(8):588-606
吴磊.夹脊电针调控脊髓损伤模型大鼠微环境N L R P 3炎症小
体活化作用及机制研究.哈尔滨：黑龙江中药大学,2018 H o u H.Z h a n g L,Zhang L,et al.Acute spinal coni injui'y in rats
should target activated autophagy.J Neurosurg Spine ,2014,20(5):
568-577
Tang P.Hou H,Zhang L,et al.Antophagv reduces neuronal damage
and promotes locomtor recovery via inhibition of apoptosis aftr spinal coed injury in rats.Mol Neurohiol .2014.49(l ):276-287
腰椎疼痛怎么缓解马培泽，孙正新，姜月华.ft 噬研究的新动向-自噬流.医学信息，
2016,29(19)：28-29
Goodall M L ,Fitz\valter B«Zahedi S ，et al.Tlie autophagy machinery
controls cell death switching between apoptosis and nerroptosis . Developmental Cell ,2016,37(4):337-349
冯德琳.夹脊电针调节细胞自噬促进脊髓损伤修复的实验 研究.哈尔滨：黑龙江中医药大学,2018
Galluzzi L A itale I.Aaronson S A,et al.Molecular merhanisms of
cell death :ref 〇mmendations of the Nomenrlature Committee on C e U Death 2018.CeU Death Differ ,2018,25(3):486-541
Dixon S J,Lemberg K M.L amprecht M R.et al .Ferroptosis:An
iron-rlependent form of nona |x)ptotir cell death .Cell .2012,149(5):
[28] Stockwell B R J o s e Pedro,Angeli F.et al .Fenoptosis:A regulated
cell death nexus linking dox hiolog\,and dia .Cell .2017.171(2):273-285
[29] Z h a n g Y.S u n C.Z h a o C,et al.Ferroptosis inhibitor S R S 16-
秋天的况味86 attenuates ferroptosis and promotes functional reroven ' in contusion spinal rord injun .Brain Res .2019.1706:48-57铺底
[30】孙忠人，徐思禹，田洪昭，等.中药及有效成分治疗脊髓损伤的研
究概况.中华中医药杂志,2020,35(6):3003-3006
(收稿日期：2020年4月2日
）
