首都师范大学学报(社会科学版)Jo urnal of Capital N orma l U niver sity
2009年增刊
(Socia l Sciences Edition)
基础心理学研究
5-羟色胺受体对记忆的调节作用
于 平 尹文娟 于 萍
摘 要: 5-羟色胺(5-hydrox ytryptam ine,5-H T )是脑内的一种重要神经递质,目前报告有7种受体14种亚型,分别是5-H T 1A ,5-H T 1B ,5-H T 1D ,5-H T 1E ,5-H T 1F ,5-H T 2A ,5-H T 2B ,5-H T 2C ,5-H T 3,5-H T 4,5-H T 5A ,5-H T 5B ,5-H T 6和5-H T 7受体。早期研究发现5-H T 能系统通过作用于乙酰胆碱能系统而发挥对记忆的调节作用。随着研究深入,有发现5-H T 对短时记忆和长时记忆的作用不同,出现受体上的功能分化,1-7受体亚型的激动剂、反向激动剂、拮抗剂,以及药物实施阶段的不同都有可能产生对记忆的不同影响。这为探知记忆本质以及相关药物治疗提供了重要线索。
关键词: 5-H T ;受体;记忆中图分类号:G44 文献标识码:A 文章编号:1004-9142(2009)增刊-0141-05
收稿日期:2009-11-02
作者简介:于平,山东平度人,首都师范大学心理系研究生;尹文娟,安徽淮南人,首都师范大学心理系研究生;于萍,
女,山东淄博人,首都师范大学心理系副教授。 (北京 100048)
一、引言
记忆的研究自艾宾浩斯开始,从1885年至今,在20世纪50年代开始进入到神经科学领域,更在70年代,广泛的开展了神经递质与突触可塑性的探索。从胆碱能到儿茶酚胺能,到5羟色胺能,脑内的神经递质参与记忆的活性规律,在分子水平上更加深刻地揭示了不同记忆系统的生理学机制。突触可塑性的改变和新的神经回路的形成被认为是记忆的物质基础。随着实验技术的革新
和实验范式的扩展,对于突触可塑性在记忆上的
作用机制,以及相关神经递质的探索不断增多。以往关于5-H T 的研究较多集中于情绪领域;近年来,越来越多的研究关注于5-H T 能系统在记忆方面的调节作用,5-H T 各种受体亚型的激动剂、反向激动剂、拮抗剂对记忆的影响进一步探明,然而相关研究成果的汇总依然匮乏。因此,系统而全面地认识5-H T 受体对记忆产生的调节作用对于深入理解记忆本质及相关药物应用具有重要价值。
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二、5-HT系统
5-羟色胺(5-hy dro xytry ptamine,5-H T),又名血清素(rotonin),作为自体活性物质,约90%分布于肠嗜铬细胞,通常与A TP等物质一起储存于细胞颗粒内。在刺激因素作用下,5-H T 从颗粒内释放、弥散到血液,并被血小板摄取和储存,储存量约占全身的8%。5-H T作为中枢系统重要的神经递质,其含量占全身总量的1-2%,由于血脑屏障的存在,血液中的5-H T很难进入中枢,即此形成外周和中枢的5-H T两个独立的系统。中枢系统的5-H T神经元胞体主要集中在低位脑干的中线附近,称为中缝核群,向前投射至前脑,向两侧投射至新皮质的广泛区域(如图1)。5-H T必须通过相应受体的介导才能产生作用,其受体分型复杂,根据受体蛋白的分子结构,参与受体后的信息转导机制,已发现7种5-H T受体, 14种亚型(5-H T1A/1B/1D/1E/1F,5-H T2A/2B/2C,5-H T3A/3B,5-H T4A/4B/4C/4D,5-H T5A/5B,5-H T6和5-H T7A/7B/7C/7D)。根据跨膜信息传递机制对5-H T 受体分类,除5-H T3属配体门控离子通道受体外,其余均为G蛋白偶联受体。
5-H T通过激动不同的5-H T受体亚型,可具有不同的药理作用。与5-H T受体结合的各种配体中,其中激活受体活性的配体称为激动剂;阻断其活性的配体称为拮抗剂;另外与激动剂作用状态一致,却引起受体构型向非激活状态方向转变,产生与原来激动剂相反的生理效应的这类配体称做反向激动剂。
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与受体结合后,5-H T迅速解离,大部分被突触前末梢重新摄取并在胞浆内被降解,完成5-H T的循环使用。而再摄取抑制剂则是破坏了这种正常的再摄取生理功能的药物,使神经递质在突触间隙维持较大的浓度。
在记忆功能中,神经递质起着重要的作用,其中最重要的是胆碱能、儿茶酚胺能和五羟色胺能神经递质。越来越多研究显示5-H T系统参与学习和记忆的过程,并发挥着重要的作用。5-H T 受体复杂,分为7大类,每类又有不同的受体亚型,其各种受体亚型的生化机制在不同的配体以及不同配体的剂量下,可能呈现出完全不同的药理效应。结合记忆的复杂性,
尤其是目前热点探
图15-H T能纤维投射。纤维可分为上行和下
行两部分,上行纤维又分为腹束(较大)和背束
(较小)两支。5-H T能上行腹束起自B6-B8核
群,参加内侧前脑束,分布于大部分边缘脑区;下
行主要发源于B1-B3,分布于脊髓背角、侧角和前
角。[1](p.510)
讨的短时记忆与长时记忆不同的神经机制,5-H T 能系统对记忆的影响必定是一个复杂的过程,但具有大量的探索空间。
三、5-HT系统对记忆的影响
有关于记忆的动物学行为测验包括:延迟非匹配样本任务(delay ed nonmatch-to-sample task,DNM T S)、延迟匹配位置任务(delay ed matching-to-positio n task,DM T P)、延迟选择任务(delay ed alternat
经历英文
ion task,DA T)、自塑行为(autoshaping,AUT O)、被动回避(passive av oidance,PA)、主动回避(active av oidance,AA)等等。这些实验范式对于探索药物实施下的记忆改变具有重要应用价值。
(一)5-H T合成抑制剂和非选择性抑制剂对记忆的作用
有研究发现,在AU TO行为训练测试中,脑内注射5-H T合成抑制剂pCPA对记忆没有影响;非选择性抑制剂cy pro heptadine015~ 210m g/kg范围内腹腔注射时,只有110m g/kg的剂量促进短时记忆,但对长时记忆没有影响。[2]因此,5-H T能系统对于学习记忆的调节作用,更
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多的表现其特异性受体激动剂、拮抗剂和反向激动剂的应用上。
(二)5-H T1-7受体对记忆的调节作用
115-H T1受体
5-H T1A受体分为突触前膜和突触后膜受体,它们对记忆的作用有所不同。突触前膜5-H T1A 受体属自身受体,主要位于中缝核5-H T能神经元胞体和树突处,对5-H T系统起负反馈调节作用,其激活能抑制5-H T神经元电活动,减少突触前膜5-H T的释放。动物实验证明,训练后实施5-H T1A受体激动
剂8-OH DPAT(0125/0150mg/ kg)分别损害了短时和长时记忆,而5-H T1A受体拮抗剂能够逆转记忆损害。[3]突触前膜5-H T1A 选择性拮抗剂WAY100635能缓解地佐环平造成的猴认知功能的损害[4],在大鼠的AU TO行为测试中,发现海马CA1区注射WAY100635 (013L l)不能促进短时记忆,但能促进长时记忆[2]。有研究显示口服WAY-101405对于各种啮齿类学习和记忆模型都是有效的。在新物体识别任务中,1mg/kg剂量能够增强记忆的保持,并能逆转东莨菪碱引起的记忆损害,以及东莨菪碱引起大鼠的环境恐惧性条件反应。在水迷宫任务中,WAY-101405(3mg/kg)显著增强了高难度任务的学习。对成年大鼠背侧海马体微量注射WAY-101405(10mg/kg),能够引起乙酰胆碱细胞外水平的显著提高。5-H T1A受体激动剂8-OH-DPAT低剂量促进了DMT P任务的准确性,削弱了东莨菪碱引起的记忆损害,而在高剂量作用下则加重其记忆损害。更深入的研究发现,训练后实施8-OH-DPAT和S-U H-301能够逆转地佐环平和东莨菪碱引起的记忆损害,而WAY100635只能逆转东莨菪碱引起的记忆损害。5-H T1A受体反向激动剂SL8810338-08促进了大鼠在高架迷宫中的探索活性。突触后膜5-H T1A受体则主要位于海马CAl区和其他边缘叶区的锥体神经元,其转导机制是通过G蛋白偶联抑制腺昔酸环化酶的活性,使得第二信使环腺昔酸单磷酸醋(CAMP)合成减少,除此之外还可通过激活磷脂酶C促进磷酸肌醇(phosphoinositol)水解,启动5-H T复杂的生物学作用是通过特异性5-H T受体实现。
SB2224289是5-H T1B受体的反向激动剂。在大鼠的AU TO行为测试中,SB2224289即能促进短时记忆,又能促进长时记忆。原因可能在于SB2224289解除了5-H T1B受体对胆碱能和谷氨酸能神经递质
的抑制作用,从而促进大鼠的环境厌恶学习。实施5-H T1B受体激动剂CGS12066呈现出两阶段效应,510mg/kg损害了短时记忆,但是在110mg/kg和1010mg/kg分别增加和损害了长时记忆[3]。有研究检测5-H T1B受体在PA任务中一次厌恶环境学习中的作用,发现在PA训练前皮下注射5-H T1B受体激动剂anpir to line(011~110m g/kg),能够损害训练后24小时的记忆保持;将anpirtoline与5-H T1B受体拮抗剂NAS-181anpirtoline联合用药,则完全阻断了这种损害。单独注射NAS-181能够增强PA任务中的记忆保持,并呈现出剂量依赖性,实施蕈毒碱拮抗剂scoplamine(0103mg/kg)和NMDA受体拮抗剂M K-801(0103mg/kg)则阻碍了这种促进效应;若先注射scopolamine后实施NAS-181,由scoplamine(011mg/kg)引起的健忘症则得到改善。此外,NAS-181削弱了M K-801 (013mg/kg)引起的记忆损害。[5]实验证明: SB2224289能提高记忆的保持,翻转由5-H T1B激动剂、乙酰胆碱能和谷氨酸能拮抗剂诱发的记忆损害。5-H T1B受体反向激动剂可以用于学习缺陷以及记忆功能损害的治疗。
215-H T2受体
半斤等于八两吗5-H T2A主要分布在带状核、嗅结节、新皮质等区域,5-H T2C受体则主要位于脑室脉络丛、丘脑下部、黑质、中缝核及蓝斑,它们都与Gq蛋白偶联。5-H T2C受体作用于磷脂酶C,通过磷脂酞肌醇信号通路中的第二信使二酞基甘油和肌醇三磷酸激活后续细胞内的级联反应,进而引导一系列生理生化过程的形成。5-H T2A/2C激动剂DOI 剂量依赖性地损害了短时记忆,而在1010mg/kg 时则只损害长时记忆。短时和长时记忆在5-H T2C激动剂m CPP或5-H T2C拮抗剂mesulergine低剂量注射时都受到损中国公祭日
害。[4]大鼠的AUT O实验证明,5-H T2A拮抗剂MDL100907能促进长时记忆。[2]且5-H T2A受体仅存在于中枢[6],激动剂应用后不会产生明显的外周不良反应,这是优于M型胆碱能受体激动剂的特点之一。
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315-H T3受体
5-H T3受体由4-5个亚基围成离子通道,是5-H T受体家族唯一的配体门控离子通道受体。它的激活引起快速而短暂的阳离子(Na十和K 十)内流,从而引起细胞去极化而兴奋。5-H T受体在CNS中主要分布在海马、杏仁核、皮质和低位脑干等部位,调控多种神经递质的释放,如乙酞胆碱、多巴胺、7-氨基丁酸、去甲肾上腺素等。Carli等人的大鼠实验证明,5-H T3拮抗剂昂丹司琼可改善东蓑若碱所致的记忆损害,其机制可能是通过增加乙酞胆碱在脑皮质突触体的释放而起到改善记忆的作用。[7]另有实验也证明5-H T3受体拮抗剂Y-25130(0132and110L g)脑内微量注射能够改善东莨菪碱引起的工作记忆损害,但无法逆转NM DA受体拮抗剂CPP引起的工作记忆损害,但确实能在记忆障碍导致的类胆碱能活性降低上起到一定补偿作用。[8]
415-H T4受体
5-H T4受体广泛分布在哺乳动物的CNS和外周组织中,在CNS主要分布在边缘系统,尤其是在中隔核一海马部位,此受体与认知及记忆功能相关。5-H T4受体的转导机制是与兴奋型G 蛋白(Gs)偶联,激活腺昔酸环化酶,进而启动细胞反应。5-H T4受体拮抗剂VRX-03011作为阿尔兹海默症的一种新型治疗应用,表现在动物实验中(1,5和10mg/kg剂量)能够显著增强大鼠延迟选择任务的成绩。[9]此外,5-H T4受体激动剂BIM UI或BIMU8能够促进社会学习,改善健忘症并能逆转血碳酸过多症和组织缺氧引起的记忆损害。训练前注射BIMU I或BIM U8能增强社会学习,而训练后注射则会损害大鼠在AUT O 学习任务中的成绩。研究显示,BIM UI能够增强社会嗅觉学习中的短时记忆,这一效应可以被5-H T4受体拮抗剂GR125487所阻断。5-H T4受体激动剂RS67333能够逆转阿托品引起的学习缺陷,而这一效应则可以被5-H T4受体拮抗剂阻断。[10]
515-H T6受体和5-H T7受体
5-H T6受体主要分布于大脑纹状体,其次为嗅球、海马区域,5-H T7受体分布在丘脑、下丘脑和杏仁核。两者的结构类似,且都与Gs偶联,激活腺昔酸环化酶而启动细胞反应。5-H T6受体拮抗剂显著增强认知功能,其机制和路径还知之甚少。目前认为5-H T6受体拮抗剂能够广泛增强胆碱能、谷氨酸能、多巴胺能和去甲肾上腺素能神经递质的释放,神经递质的共同调节作用促进了学习联接和神经重塑,其中5-H T6受体拮抗剂SB-742457对于治疗阿尔兹海默症引起的记忆障碍具有显著功效。[11]系统实施5-H T6受体拮抗剂SB-271046和SB-399885有利于记忆的巩固。
[12]有研究发现更具特异性的神经机制,认为5-
H T6受体通过谷氨酸的调节作用在海马CA1区的突触可塑性上发挥重要作用,5-H T6选择性抑制剂WA Y-181187(100–300nM)海马CA1区微量注射能够显著促进长时程增强效应,同时发现谷氨酸的细胞外液水平显著提高。[13]
5-H T7的受体功能还有待探查,近来研究发现其对于学习记忆的作用独特,尤其在高难度学习记忆中的发挥重要作用。Antonella等人应用放射性八臂迷宫考察5-H T7受体拮抗剂SB-269970对工作记忆和参考记忆的影响,发现对参考记忆有促进作用,而对工作记忆没有影响。与5-H T7受体的脑内分布建立联系,发现5-H T7受体在海马体中有较高浓度,而在前额皮层浓度较低,因此呈现出参考记忆和工作记忆的成绩分离现象,这也从侧面验证了海马、前额皮层分别对于参考记忆和工作记忆所发挥的特异性作用。[14]此外,腹腔注射5-H T7受体拮抗剂SB269970 (15m g/kg)显著损害了大鼠对新物体的探索活动,可见5-H T7受体也可以调节新异刺激唤起的注意和记忆过程。[15]Per ez-ga rcia等的一项研究表明,5-H T7受体选择性激动剂A S19能巩固大鼠记忆,而该促进作用则可被5-H T7受体选择性拮抗剂SB-269970所阻断。[16]5-H T7受体激动剂还可逆转由东蓑若碱引起的记忆障碍和受体功能下调。[17]
四、前景和展望
5-H T受体亚型的发现,以及各亚型不同配体(激动剂、拮抗剂、反向激动剂)药理作用的研究,为进一步探明记忆本质提供了重要线索。有关5-H T的不同受体药理作用的开发仍将是研究的重点,其对记忆调节作用的探索还只是一个开
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端。此外,5-H T系统与其他神经递质系统交互作用的研究将从更加宏观的角度来解释学习和记忆的本质,必将成为记忆研究的新起点。随着研究进一步深入,新的受体及其功能还将不断呈现。
干墨鱼的做法大全参考文献:
[1]韩济生.神经科学原理[M].北京:北京医科大学出版
虹鳟鱼的家常做法社,19991
[2] A.M enes.Do s erotonin1–7receptors modulate s hort
an d long-term mem ory?.Neurobiology of Learnin g an d
M emory,2007187(4):561-572.
拉稀屎是什么原因
[3]Alfredo M enes.Stimu lation of5-HT1A,5-H T1B,5-
H T2A/2C,5-H T3and5-H T4receptors or5-H T uptake
inhib ition:sh ort-and lon g-term memory.Behaviou ral Brain
Rear ch.20071184(1):81-90.
[4]H arder J A,Ridley R M.T he5-H T:A antagonist,
WAY100635,alleviates cogn itive im pairm ents induced b y
dizocilpine(M K-801)in m onkey s.Neu rophar macology.
2000139(4):547-552.
[5]T here M.Erik ssona,b,Nather M adjida,Elin Elvander-
T ottiea,Oliver Stiedlc,Per Svenn ingssonb and Sven Ove?
gren a.Blockade of5-H T1B receptors facilitates contextual
aversive learning in mice by dis inhibition of ch olinergic an d
glutamatergic n eur otransm ission.Neu rophar macology.
2008154(7):1041-1050.
[6]Barn es N M,Sharp T.A review of cent ral5-H T receptors
an d th eir function.Neuropharmacology,1999,38(8):
1083-1152.
[7]Carli M,Lus chi R,Samanin R.Dos e2related impairment of
spatial learning b y int rahippocam pal s copolamine:
an tagonism by ondant ron,a5-H T3receptor antagonist.
Beh av Brain Res.1997182(2):185-194.
[8]M asuo Ohn o and Shigenori W atanab e.Differential effects of
5-H T3receptor antagonis m on w or king memory failure due
to deficiency of hipp ocam pal ch olinergic and glu tamatergic
tran smis sion in rats.Brain Rearch.19971762(1-2):211
-215.
[9]Eric G.M ohler,Sharon Shacham,Silvia Noiman,Frank
Lez oualc.h,S ylvain Robert,M onique Gastineau,J os eph
Ru tkows ki,Yael M arantz,Alin e Dumu is,Joel Bock aert,
Paul E.Gold and M ichael E.Ragozzino.VRX-03011,a novel5-H T4agonist,enhances memory and hippocam pal acetylcholine efflux.Neur op harm acolgoy,2007,53(4):563 -573.
[10] A.M enes es.5-HT system and cognition.Neuros cien ce an d
Biobeh avioral Review,1999,23:1111-1125.
[11]Neil U pton,T su T shen C huang,Ann J.Hun ter and David
J.Virley.5-H T6Receptor Antagonis ts as Novel Cognitive Enh ancing Agents for Alzheimer.s Dia.
Neu rotherapeu tics,2008,5(3):458-469.
[12]Andrew G.Foley,W arren D.H irst,Helen C.Gallagher,
Claire Barry,J im J.H agan,Neil Upton,Frank S.Walsh,
A.Jackie H unter and Ciaran M.Regan.Th e lective5-
H T6r eceptor antagon ists SB-271046and SB-399885
potentiate NCAM PSA immu nolab elin g of den tate gran ule cells,but n ot n eurogenes is,in th e hippocam pal formation of mature Wis tar rats.Neur oph arm acology,2008,54(8): 1166-1174.
[13]P.J.West,V.R.M arcy,M.J.M arin o an d H.
Schaffhau r.Activation of the5-H T6receptor attenuates long-term potentiation and facilitates GABAergic neurotran smiss ion in rat hippocam pus.Neu roscience,2009, 164(2):692-7011
[14]Antonella Gasbarri,Agata Cifariello,Ass unta Pompili an d
Alfredo M enes es.Effect of5-HT7antagonist SB-269970in the modulation of w orkin g and reference memory in the rat..Behavioural Brain Rearch,2008,195(1):164-170.
[15]S.J.Ballaz a,H.Akila and S.J.W ats on a.T he5-H T7
receptor:Role in n ovel object discrimination and relation to novelty-ek ing b ehavior.Neuroscience,2007,149(1):192 -202.
[16]Perez2garcia G S,M enes A.Effect s of the potential5-
H T7receptor ag onist AS19in an autoshaping learnin g
tas k.Behav Brain Res,2005,163(1):1362140.
[17]Perez2garcia G,Gonz alez2Es pinosa C,M enes es A.An
mRNA expression an aly sis of s tim ulation an d blockade of5-
H T7re2ceptors du ring mem ory cons olidation.Beh av Brain
Res,2006,169(1):832921
(责任编辑:学为)
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