ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.０２５４-１４２４.２０１６.１２.００３作者单位:３５０００５福州，福建医科大学附属第一医院药学部(李咪咪㊁黄品芳)，高血压研究所(许昌声)，高压氧科(刘
芳)
通信作者：黄品芳，Ｅｍａｉｌ:ｈｐｆ６６＠ｍｅｄｍａｉｌ.ｃｏｍ.ｃｎ
㊃基础研究㊃
高压氧对顺铂在脑胶质瘤大鼠体内药代动力学的影响
李咪咪 黄品芳 许昌声 刘芳
ʌ摘要ɔ 目的 观察高压氧(ＨＢＯ)对顺铂在脑胶质瘤大鼠体内药代动力学的影响㊂方法 建立ＳＤ大鼠Ｃ６细胞脑胶质瘤模型，１４ｄ后，选取８４只造模成功大鼠，按照随机数字表法分为对照组和ＨＢＯ组，每组４２只㊂２组大鼠均经尾静脉注射顺铂１ｍｇ/ｋｇ，每日１次，连续７ｄ；ＨＢＯ组于每次顺铂注射后进行ＨＢＯ治疗，对照组常压常氧下活动㊂第７天于顺铂注射后不同时间点(５ｍｉｎ㊁１０ｍｉｎ㊁３０ｍｉｎ㊁１ｈ㊁２ｈ㊁４ｈ㊁８ｈ)每时间点取６只大鼠，采集血液㊁脑脊液及脑瘤组织；高效液相色谱法测定顺铂浓度，应用３Ｐ９７药物代谢动力学程序拟合药物代谢动力学参数，并进行统计学比较分析㊂结果 ２组大鼠血液顺铂峰浓度(Ｃｍａｘ)㊁消除半衰期(Ｔ１/２)㊁药物浓度-时间曲线下面积(Ａ
ＵＣ０ң８ｈ)比较，差异均无统计学意义(Ｐ>０.０５)㊂与对照组比较，ＨＢＯ组大鼠脑脊
液顺铂浓度于５ｍｉｎ~２ｈ之间显著增加，差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)；对照组Ｃｍａｘ㊁Ｔ１/２㊁ＡＵＣ０ң８ｈ分别为(９.５２ʃ１.６５)μｇ/ｍｌ㊁(０.８１ʃ０.１３)ｈ㊁(９.３１ʃ０.７１)ｍｇ㊃ｍｉｎ㊃Ｌ-１，ＨＢＯ组Ｃｍａｘ㊁Ｔ１/２㊁ＡＵＣ０ң８ｈ分别为(２.３８ʃ０.１５)μｇ/ｍｌ㊁(２.１８ʃ０.１７)ｈ㊁(４.１２ʃ０.４２)ｍｇ㊃ｍｉｎ㊃Ｌ-１，明显高于对照组，差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)㊂与对
照组比较，ＨＢＯ组大鼠瘤组织顺铂浓度于５ｍｉｎ~８ｈ之间显著增加，差异有统计学意义(Ｐ<０.０１)；Ｃｍａｘ㊁Ｔ１/２㊁ＡＵＣ０ң８ｈ分别为(２.１４ʃ０.１６)μｇ/ｍｌ㊁(３.１６ʃ０.６５)ｈ㊁(６.２８ʃ０.９８)ｍｇ㊃ｍｉｎ㊃Ｌ-１，明显高于对照组，差异有统计学意义(Ｐ<０.０１)㊂结论 ＨＢＯ可增加顺铂在Ｃ６脑胶质瘤模型大鼠脑组织中的分布，并延长其在脑瘤组织的消除半衰期㊂
ʌ关键词ɔ 高压氧； 顺铂； 血脑屏障； 脑胶质瘤基金项目：福建省自然科学基金资助课题(Ｘ０７５００３０)
登上月球
Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｈｙｐｅｒｂａｒｉｃｏｘｙｇｅｎｏｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｒａｔｓｍｏｄｅｌｌｉｎｇｂｒａｉｎｇｌｉｏｍａ ＬｉＭｉ-ｍｉ∗，ＨｕａｎｇＰｉｎｆａｎｇ，ＸｕＣｈａｎｇｓｈｅｎｇ，ＬｉｕＦａｎｇ.
∗
ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｊｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｆｕｚｈｏｕ
３５０００５，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＨｕａｎｇＰｉｎｆａｎｇ，Ｅｍａｉｌ:ｈｐｆ６６＠ｍｅｄｍａｉｌ.ｃｏｍ.ｃｎ
ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ
Ｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｈｙｐｅｒｂａｒｉｃｏｘｙｇｅｎ(ＨＢＯ)ｏｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｃｉｓｐｌ-
ａｔｉｎｉｎｒａｔｓｍｏｄｅｌｌｉｎｇｂｒａｉｎｇｌｉｏｍａ.Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｍｏｄｅｌｏｆｂｒａｉｎｇｌｉｏｍａｗａｓｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｉｎｔｏｅａｃｈｏｆ８４ａｄｕｌｔｍａｌｅＳｐｒａｇｕｅ-ＤａｗｌｅｙｒａｔｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｊｅｃｔｉｎｇＣ６ｃｅｌｌｓ.Ｆｏｕｒｔｅｅｎｄａｙｓｌａｔｅｒｔｈｅｙｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏａｃｏｎ-ｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄａｎＨＢＯｇｒｏｕｐ，ｅａｃｈｏｆ
４２.Ｂｏｔｈｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｇｉｖｅｎｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ(１ｍｇ/ｋｇ)ｄａｉｌｙｆｏｒ
７ｄａｙｓ.ＴｈｅＨＢＯｇｒｏｕｐｗａｓａｄｄｉｔｉｏｎａｌｌｙｇｉｖｅｎＨＢＯｔｈｅｒａｐｙｅｖｅｒｙｄａｙａｆｔｅｒｔｈｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎ.Ｏｎｔｈｅ７ｔｈｄａｙ，ｔｈｅｂｌｏｏｄ，ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄａｎｄｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓｏｆ６ｒａｔｓｆｒｏｍｅａｃｈｇｒｏｕｐｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ５ｍｉｎ，１０ｍｉｎ，３０ｍｉｎ，
１ｈ，２ｈ，４ｈａｎｄ８ｈａｆｔｅｒｔｈｅｌａｓｔｉｎｊｅｃｔｉｏｎ.Ｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｕｓｉｎｇｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ａｎｄｔｈｅｄａｔａｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅ３Ｐ９７ｐｒｏｇｒａｍｏｆｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ.Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓｉｎｔｈｅｐｅａｋｃｉｓｐｌａｔｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ(Ｃｍａｘ)，ｔｅｒｍｉｎａｌｈａｌｆｌｉｆｅｔｉｍｅ(Ｔ１/２)ａｎｄｔｈｅａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅｄｒｕｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ-ｔｉｍｅｃｕｒｖｅ(ＡＵＣ０ң８ｈ).Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｃｉｓｐｌａｔｉｎｃｏｎｃｅｎ
ｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｏｆｔｈｅＨＢＯｇｒｏｕｐｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｍｏｒｅｆｒｏｍ５ｍｉｎｔｏ
２ｈａｆｔｅｒｔｈｅｌａｓｔｉｎｊｅｃｔｉｏｎ.Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅａｖｅｒａｇｅｃｉｓｐｌａｔｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｏｕｓｔｉｓｓｕｅｓｏｆｔｈｅＨＢＯｇｒｏｕｐｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｍｏｒｅｆｒｏｍ５ｍｉｎｔｏ８ｈａｆｔｅｒｔｈｅｌａｓｔｉｎｊｅｃｔｉｏｎ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ ＨＢＯｃａｎｐｒｏ-ｍｏｔｅｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｇｌｉｏｍａａｎｄｐｒｏｌｏｎｇｉｔｓｈａｌｆ-ｌｉｆｅｉｎｔｕｍｏｒｏｕｓｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅ.
ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ Ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃｏｘｙｇｅｎ； Ｇｌｉｏｍａ； Ｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ； ＣｉｓｐｌａｔｉｎＦｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ:ＦｕｊｉａｎＰｒｏｖｉｎｃｅＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ(ｇｒａｎｔＸ０７５００３０)
万方数据
顺铂(ｃｉｓｐｌａｔｉｎ)是临床常用的细胞周期非特异性抗肿瘤药物，对脑癌㊁鼻咽癌㊁肺癌等均有良好疗效，以顺铂为主的联合化疗是恶性神经系统肿瘤的主要治疗方案[１]㊂血脑屏障(ｂｌｏｏｄ-
ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ)是限制顺铂等水溶性抗肿瘤药物进入脑组织的主要因素，可影响脑肿瘤化疗效果㊂本课题组前期研究表明，高压氧(ｈｙ-ｐｅｒｂａｒｉｃｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ，ＨＢＯ)可以安全有效地开放血脑屏障，提高药物脑组织浓度[２]㊂本研究通过观察ＨＢＯ对顺铂在脑胶质瘤大鼠血液㊁脑脊液及脑瘤组织中药物代谢动力学的影响，探讨ＨＢＯ在颅内肿瘤综合治疗中的可行性㊂
材料与方法晴天的英文
一㊁实验动物及试剂㊁仪器
选取清洁级雄性Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙ(ＳＤ)大鼠８４只，体重(２５０ʃ１０)ｇ，由福建医科大学实验动物中心提供㊂注射用顺铂(１０ｍｇ/瓶)，购于齐鲁制药有限公司，生产批号１５０３００６Ａ；Ｗａｔｅｒｓ高效液相色谱系统购于美国；ＹＣ２６８０/０.３-１６型空气加压舱产自烟台；Ｃ６细胞株购于中科院上海细胞库，胎牛血清㊁胰蛋白酶㊁１６４０培养基购于ＧＩＢＣＯ公司；ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣＲＳ自动化细胞培养系统，超净工作台购于江苏苏净集团苏州安泰空气技术有限公司，江湾Ｉ型大鼠脑立体定向仪购于第二军医大学㊂
二㊁Ｃ６大鼠脑胶质瘤模型动物的建立
１.细胞培养：将Ｃ６细胞分装于７５ｃｍ２(底面积)的培养瓶中㊂加入８~１０ｍｌ体积分数为１０％胎牛血清的ＲＰＭＩ１６４０培养基，３７ħ㊁５％ＣＯ２的培养箱中培养㊂在细胞处于指数生长期时，以胰蛋白酶适量消化３~５ｍｉｎ后，弃去消化液㊂用Ｈａｎｋｓ液吹打冲洗１~２次形成细胞悬液，调细胞浓度为１.５ˑ１０８个/ｍｌＣ６细胞的悬液用于接种㊂
２.颅内接种：将麻醉后的大鼠头部固定在脑立体定向仪上，剪去头顶部毛发，碘伏消毒后铺洞巾㊂取内眦连线与头部正中矢状面交点，向后纵向切开头皮约１ｃｍ，分离暴露颅骨㊂根据Ｂａｔｋｅｒ法确定右尾状核靶点，于冠状缝前１ｍｍ㊁中线右旁开３ｍｍ，以牙科钻在颅骨上钻孔，孔径约１.２ｍｍ，深达硬脑膜表面而不伤及脑组织㊂２５μｌ微量注射器抽取Ｃ６细胞悬液１０μｌ，沿骨孔缓慢匀速注射，注射完毕后留针５ｍｉｎ，缓慢退针，骨孔用医用明胶海绵填充，骨蜡封闭㊂生理盐水冲洗手术区，无菌丝线缝合切口后消毒皮肤，术后加用青霉素抗感染，整个过程在层流超净台中进行，麻醉复苏后单笼常规饲养[３]㊂接种后１４ｄ，随机抽取５只大鼠，取脑组织观察病理学变化，显微镜下可见梭形细胞密集排列，呈浸润性生长，细胞异型性明显，细胞核分裂相易见，肿瘤中心有明显的出血及栅栏状坏死，肿瘤微血管丰富，证明造模成功㊂
三㊁分组及干预方法
正常喂养１４ｄ后，取８４只造模成功的大鼠，采用随机数字表法分为对照组及ＨＢＯ组，每组４２
只㊂所有大鼠均经尾静脉注射顺铂１ｍｇ/ｋｇ，每日１次，连续７ｄ㊂对照组大鼠在常压常氧下活动，ＨＢＯ组每次药物注射后立即进行ＨＢＯ治疗㊂
ＨＢＯ治疗方案：将ＨＢＯ组大鼠置于自制的木箱内，木箱内径为４０ｃｍˑ４５ｃｍˑ２０ｃｍ，两侧分别开有１个直径为２ｃｍ的圆孔，靠近箱底部的孔为进气孔，与输氧管相连，靠近箱顶部的孔为出气孔，与排气管相连，为便于观察，箱顶采用玻璃推盖㊂实验采用烟台产ＹＣ２６８０/０.３-１６型空气加压舱，将ＨＢＯ组大鼠置于治疗舱内，经舱内一级供氧装置持续供给纯氧，约１０ｍｉｎ后箱内氧浓度ȡ９５％，持续供给纯氧至治疗结束㊂１０ｍｉｎ匀速将舱压加压至０.２５ＭＰａ，稳压６０ｍｉｎ，２５ｍｉｎ匀速减压出舱㊂
四㊁血液㊁脑脊液㊁脑瘤组织标本采集㊁样品处理及含量测定
第７天，于顺铂注射后相应的时间点(５ｍｉｎ㊁１０ｍｉｎ㊁３０ｍｉｎ㊁１ｈ㊁２ｈ㊁４ｈ㊁８ｈ)每组各取６只大鼠，依次采血㊁脑脊液㊁脑瘤组织标本并进行血液㊁脑脊液㊁脑瘤组织顺铂浓度含量测定㊂
１.血液标本：大鼠经尾静脉采血２ｍｌ，３０００ｒｐｍ离心１０ｍｉｎ，取上清液１ｍｌ㊂保存于-２０ħ的冰箱中，待测㊂取２００μｌ上清液加入４００μｌ甲醇，沉淀蛋白，１０００ｒ/ｍｉｎ离心１０ｍｉｎ，取上清液于１.５ｍｌ离心管中，然后加入氯化镍１０μｌ(２μｇ/ｍｌ)㊁５％二乙基二
硫代氨基甲酸钠１０μｌ，混匀，３７ħ水浴温孵３０ｍｉｎ，冷却至室温，加入氯仿４００μｌ，涡旋混匀２ｍｉｎ，加入５％二乙基二硫代氨基甲酸钠１０μｌ，混匀，３７ħ水浴温孵３０ｍｉｎ，冷却至室温，加入氯仿８００μｌ萃取，１０００ｒｐｍ离心１０ｍｉｎ，吸取氯仿层于新的１.５ｍｌ离心管中，氮气吹干，流动相复溶，６０μｌ进样检测分析㊂以上方法参照文献[４]并略有改进㊂色谱条件为：采用Ｗａｔｅｒｓ高效液相色谱系统，色谱柱为ＨｙｐｅｒｓｉｌＯＤＳ(２５０ｍｍˑ４.６ｍｍ，５μｍ)，流动相为甲醇ʒ水＝７０ʒ３０，流速为１.０ｍｌ/ｍｉｎ，检测波长为２５４ｎｍ，柱温为３０ħ㊂２.脑脊液标本：大鼠经腹腔注射１０％水合氯醛(５ｍｌ/ｋｇ)麻醉，通过触摸找到枕骨嵴，以其下方３ｍｍ处的肌肉间隙为进针点，用手触摸有三角形凹陷，进针角度与大鼠身体平行，即针与头部的角度为１３５ʎ，针尖坡面向上㊁缓慢前进０.５ｃｍ处即为小脑延髓池㊂进针过程中，当感觉到抵触感时，表明针尖已触及到黄韧带，针尖刺透黄韧带后会出现漏空感，此时针尖部位到
万方数据
达小脑延髓池，发现有透明无色液体进人针管后，立即停止进针，缓慢抽取８０~１００μｌ脑脊液后，迅速退针[５]㊂保存于-２０ħ的冰箱中，待测㊂后续过程同血液标本处理㊂
３.脑瘤组织标本：大鼠处死，开颅取肿瘤组织和肿瘤周围组织，脑组织样品冰浴，制备匀浆液(脑组
幸福是什么织ʒ生理盐水＝１ʒ４)，３０００ｒｐｍ离心５ｍｉｎ，取上清液，保存于-２０ħ的冰箱中，待测㊂后续过程同血液标本处理㊂
五㊁数据处理及统计学分析
药物浓度测定结果应用中国药理学会数理分会编制的３Ｐ９７药物代谢动力学软件进行处理，计算药物
代谢动力学参数㊂所有数据均采用(ｘ-ʃｓ)表示，采用ＳＰＳＳ１１.５版统计学软件进行分析，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本ｔ检验，Ｐ<０.０５表示差异具有统计学意义㊂
结 果
一㊁ＨＢＯ对大鼠血液顺铂药物浓度-时间曲线影响顺铂经尾静脉连续注射７ｄ，于７ｄ注射结束不同时间点取大鼠血液，采用高效液相色谱系统测定浓度㊂结果显示，ＨＢＯ组㊁对照组血液顺铂浓度均呈时间依赖性降低㊂详见图
１㊂
秋分诗词图１ ＨＢＯ对大鼠血液顺铂药物浓度-时间曲线的影响(ｎ＝６)
二㊁ＨＢＯ对大鼠脑脊液顺铂药物浓度-时间曲线
的影响
顺铂经尾静脉连续注射７ｄ，于７ｄ注射结束不同时间点取大鼠脑脊液，采用高效液相色谱系统测定浓度㊂与对照组比较，ＨＢＯ组大鼠脑脊液顺铂浓度于５ｍｉｎ至２ｈ之间显著增加(Ｐ<０.０５)，差异有统计学意义(Ｐ<０.０１)㊂详见图２㊂
三㊁ＨＢＯ对大鼠脑瘤组织顺铂药物浓度-时间曲线的影响
顺铂经尾静脉连续注射７ｄ，于７ｄ注射结束不同时间点取大鼠脑瘤组织，采用高效液相色谱系统测定浓度㊂结果显示，ＨＢＯ组大鼠瘤组织顺铂浓度于５ｍｉｎ至８ｈ之间均高于对照组(Ｐ<０.０１)㊂详见图
３㊂
注：与对照组比较，ａＰ<０.０５，ｂＰ<０.０１
图２ ＨＢＯ对大鼠脑脊液顺铂药物浓度-时间曲线的影响(ｎ＝
６)
注：与对照组比较，ａＰ<０.０５，ｂＰ<０.０１浙江农林大学分数线
图３ ＨＢＯ对大鼠脑瘤组织顺铂药物浓度-时间曲线的影响
四㊁ＨＢＯ对大鼠血液㊁脑脊液㊁脑瘤组织顺铂药物代谢动力学参数的影响
轿车标志图片大全２组间血液顺铂峰浓度(Ｃｍａｘ)㊁消除半衰期(Ｔ１/２)㊁０至８ｈ药物浓度-时间曲线下面积(ａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅｃｕｒｖｅ，ＡＵＣ)比较，差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)㊂与对照组比较，ＨＢＯ组脑脊液㊁脑瘤组织Ｃｍａｘ㊁Ｔ１/２和ＡＵＣ０ң８ｈ均显著增高，差异有统计学意义(Ｐ<０.０１)㊂详见表１㊂
表１ ＨＢＯ对大鼠血液㊁脑脊液㊁脑瘤组织顺铂药物代谢
动力学参数的影响(ｘ-ʃｓ)
组别例数Ｃｍａｘ(μｇ/ｍｌ)
血液
脑脊液脑瘤组织对照组
４２９.５２ʃ１.６５１.２５ʃ０.１２１.０２ʃ０.１０
ＨＢＯ组４２９.４１ʃ１.５２２.３８ʃ０.１５ａ２.１４ʃ０.１６ａ组别例数Ｔ１/２(ｈ)血液脑脊液脑瘤组织对照组４２０.８１ʃ０.１３１.４５ʃ０.４１２.４８ʃ０.４７
ＨＢＯ组４２０.８５ʃ０.１２
２.１８ʃ０.１７ａ
３.１６ʃ０.６５ａ
组别例数ＡＵＣ０ң８ｈ(ｍｇ㊃ｍｉｎ㊃Ｌ-１)血液脑脊液脑瘤组织对照组４２９.３１ʃ０.７１２.５７ʃ０.２５３.７３ʃ０.４１ＨＢＯ组４２
９.２６ʃ０.７８
动圈式扬声器４.１２ʃ０.４２ｂ
６.２８ʃ０.９８ａ
注：与对照组比较，ａＰ<０.０１，ｂＰ<０.０５
讨 论
脑胶质瘤大多数呈膨胀性和浸润性生长，手术不
万方数据
易切除，预后相对较差，药物治疗与手术㊁放射治疗共
同构成了胶质瘤综合治疗体系㊂临床中胶质瘤的化疗
效果往往难以令人满意，主要是由于血脑屏障影响了
药物进入脑组织，使肿瘤部位不能达到有效药物浓度㊂
水溶性化疗药物顺铂不易透过血脑屏障，如采取大剂
量化疗，其全身毒性作用较大，患者难以耐受㊂因此，
安全有效的开放血脑屏障㊁提高顺铂脑组织浓度对脑
胶质瘤的治疗具有重要意义㊂近年来研究发现，局部
用药如颈动脉㊁鞘内及肿瘤内用药，可提高脑内顺铂浓
度，减少毒性，提高疗效[６]；但其操作复杂㊁创伤较大，且对中枢神经系统有潜在的危害，未得到广泛应用㊂
本课题前期研究发现，ＨＢＯ治疗后大鼠脑脊液药
物浓度增高[７]㊂林静等[８]也证实ＨＢＯ可以增加甲氨蝶呤血脑屏障通过率㊂本研究发现，ＨＢＯ组大鼠顺铂脑脊液浓度于５ｍｉｎ至２ｈ之间较对照组显著增加(Ｐ<０.０５)，药代动力学参数Ｃｍａｘ㊁Ｔ１/２和ＡＵＣ０ң８ｈ均明显高于对照组，差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)，说明ＨＢＯ能够有效增加脑脊液顺铂浓度㊂ＨＢＯ作为一种无创性治疗方法，可以改善组织血氧分压，促进血管新生，改善局部微循环，抑制炎性因子释放[９]㊂Ｃｅｖｉｋ等[１０]将大鼠分别暴露于高气压和ＨＢＯ下，结果发现，两种状态下的大鼠血脑屏障均有一定程度的开放，与高气压组大鼠比较，ＨＢＯ组大鼠水通道蛋白-４(ａｑｕａｐｏｒｉｎ-４，ＡＱＰ-４)表达水平上调，ＡＱＰ-４主要分布于血脑屏障两侧，在介导水分子透过血脑屏障过程中起重要作用，表明ＨＢＯ可以促进大鼠血脑屏障开放，增加水溶性药物脑组织浓度㊂本研究显示，两组大鼠血液顺铂浓度比较，差异无统计学意义，提示ＨＢＯ可增加顺铂在脑组织中的分布，且对顺铂血液浓度无明显影响，可以避免全身毒性的增加㊂Ｃ６脑胶质瘤的
血脑屏障包括血-脑脊液屏障与血-脑肿瘤屏障(ｂｌｏｏｄ-ｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｂａｒｒｉｅｒ)及瘤周屏障，脑肿瘤组织渗透性的问题较为复杂，血-脑肿瘤屏障是导致化疗失败的重要因素[１１]㊂本研究观察脑瘤组织顺铂浓度随时间变化的规律，结果发现，ＨＢＯ组顺铂浓度于５ｍｉｎ至８ｈ之间均较对照组有显著增加(Ｐ<０.０１)，药代动力学参数Ｃｍａｘ㊁ＡＵＣ０ң８ｈ均明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(Ｐ<０.０１)，表明ＨＢＯ可以有效提高药物肿瘤浓度㊂有研究报道，顺铂的抗肿瘤活性不仅取决于局部药物浓度，还与药物浓度维持时间有关[１２]㊂本研究发现，脑瘤组织中Ｔ１/２与对照组比较，差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)，提示ＨＢＯ治疗后，顺铂在脑瘤组织中消除速率减缓，滞留时间延长，有利于提高化疗效果㊂本研究还发现ＨＢＯ延长顺铂脑瘤组织半衰期，对血液消除速率无明显作用㊂药物半衰期Ｔ１/２由外清除率与游离药物分布容积决定，若脑内药物的消除速率慢于血液中药物的消除速率，脑内半衰期将延长，但不会影响全身药物的半衰期，因为脑内药物对全身药物的消除影响很小㊂
ＨＢＯ可增强肿瘤对放疗㊁化疗及光动力疗法等的敏感性[１３]㊂研究认为，ＨＢＯ治疗可减轻脑胶质瘤组织的缺氧程度，减少肿瘤内的乏氧区，使乏氧细胞减少㊁静止期细胞进入增殖期，增加药物对细胞的敏感性[１４]㊂本研究证实，对于脑肿瘤，ＨＢＯ还能增加血脑屏障开放㊁促进化疗药物进入肿瘤组织㊂ＨＢＯ作为一种辅助治疗手段，联合化疗药物可以发挥协同作用，在脑胶质瘤的综合治疗中具有广泛的应用前景㊂
参考文献
[１]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[Ｍ].北京：人民卫生出版社，２０１１:６７０-６７１.
新手学习电脑[２]李咪咪，刘芳，陈佳，等.高压氧对大鼠血脑屏障通透性影响的实验研究[Ｊ].齐齐哈尔医学院学报，２０１５，３６(４):４７５-４７６. [３]张荣，段美美.Ｃ６大鼠脑胶质瘤动物模型建立及病理观察[Ｊ].世界中西医结合杂志，２０１３，８(１):７３-７５.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７３-６６１３.２０１３.０１.０２７.
[４]薛晖，陈荣，李洁.ＨＰＬＣ法测定人血浆中顺铂的浓度及其药动学研究[Ｊ].中国药房，２０１２，２３(３８):３５９３-３５９５.
[５]任长虹，高明清，曹金强，等.大鼠脑脊液抽取的新方法[Ｊ].实验动物科学，２０１２，２９(１):６１-６２.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００６-６１７９.
２０１２.０１.０１６.
[６]姜海洋，杨杨，付建平，等.选择性开放血脑屏障的相关方法研究[Ｊ].医学综述，２０１０，１６(１１):１６６１-１６６３.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.
１００６-２０８４.２０１０.１１.０２１.
[７]李咪咪，刘芳，刘亦伟，等.高压氧联合冰片对大鼠血脑屏障丙戊酸钠透过率的影响[Ｊ].中华物理医学与康复杂志，２０１４，３６(９):６６７-６７０.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.０２５４-１４２４.２０１４.０９.００３. [８]林静，王曙光.高压氧下氨甲喋呤透过血脑屏障的观察[Ｊ].中华航海医学杂志，１９９８，５(４):２２２.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１００９-６９０６.１９９８.０４.０１０.
[９]李红玲，房金勇，陈玉燕.高压氧及其在中枢神经疾病治疗方面的进展[Ｊ].中华物理医学与康复杂志，２０１２，３４(１０):７８８-７９０.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.０２５４-１４２４.２０１２.０１０.０２０.
[１０]ＣｅｖｉｋＮＧ，ＯｒｈａｎＮ，ＹｉｌｍａｚＣＵ，ｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｙｐｅｒｂａｒｉｃａｉｒａｎｄｈｙｐｅｒｂａｒｉｃｏｘｙｇｅｎｏｎｂｌｏｏｄ-ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｔｅｇｒｉｔｙｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓ，２０１３，１９(２):１１３-１２１.
[１１]吴波，游潮，黄光富.大鼠Ｃ６脑胶质瘤血-脑屏障的硝酸镧示踪电镜研究[Ｊ].中国临床神经外科杂志，２００７，１２(１):２８-３３.ＤＯＩ:１０.
３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００９-１５３Ｘ.２００７.０１.０１０.
[１２]ＬｅｓｎｉａｋＭＳ，ＬａｎｇｅｒＲ，ＢｒｅｍＨ.Ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏｔｕｍｏｒｓｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｐ，２００１，１(３):２１０-２１６. [１３]丁建波，秦智勇.高压氧在脑胶质瘤治疗中的应用[Ｊ].中华神经外科杂志，２０１１，２７(３８):２１０-２１２.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１００１-２３４６.２０１１.０２.０３３.
[１４]ＳｕｎＬ，ＭａｒｔｉＨＨ，ＶｅｌｔｋａｍｐＲ.Ｈｙｐｅｒｂａｒｉｃｏｘｙｇｅｎｒｅｄｕｃｅｓｔｉｓｓｕｅｈｙ-ｐｏｘｉａａｎｄｈｙｐｏｘｉａ-ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ-１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｆｏｃａｌｃｅｒｅｂｒａｌｉｓ-ｃｈｅｍｉａ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅ，２００８，３９(３):１０００-１００６.ＤＯＩ:１０.１１６１/ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ.１０７.４９０５９９.
(修回日期:２０１６-１１-０３)
(本文编辑：凌琛)
万方数据
