一个主要终点还存在许多问题。
16.对肝脏组织学的预定特征进行治疗后的比较评价，作为一个潜在的研究终点具有一定的价值。
关于包括新的研究终点的推荐意见:
17.在治疗试验中，不应将新的终点作为研究的主要终点，但鼓励将这些指标(如血清指标、经腹肝脏弹性成像、磁共振弹性成像等纤维化的替代指标)作为研究的次要终点以便获取进一步的资料。
关于将症状作为研究终点的推荐意见:
18.应该采用疲劳影响积分(F atig ue Impact Sco re,FIS)或P BC 40疲劳域(PBC 40fatig ue do main)对患者疲劳的严重程
度进行测定。
19.应该采用5 D(一种包括瘙痒的持续时间、程度、方位、障碍及分布的多层面的工具)或视觉模拟评分法(visual analog scale,V AS)对患者瘙痒的严重程度进行测定。
(原文参见:Silv eira M G ,Brunt EM ,H eathcote J,et al.A mer ican Associat ion fo r the Study of L iver D i
as endpoints co nfer ence:desig n and endpo int s fo r clinical tr ials in pr imary biliar y cir rhosis.Hepato log y,2010,52:349 359.)
(收稿日期:2010 08 20)
(本文编辑：赖荣陶)
欧洲肝病学会非酒精性脂肪性肝病专家共识
段晓燕 范建高
作者单位:200092 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科
通信作者：范建高,E -mail:fanjian gao @
随着糖尿病和肥胖世界范围的流行，与之密切相关的非酒精性脂肪性肝病(N AF LD)和非酒精性脂肪性肝炎(N A SH )正日益成为公共健康问题。N A FL D/N ASH 是一种最常见的慢性肝病，它使5年直接和间接医疗卫生费用增加了大约26%。该病的循证医学临床实践指南亟待制定，但目前无足够证据能够以一种公正、可靠、明确的方式制定指南。本文荟萃2009年10月欧洲NA F LD 专题研讨会专家讲稿及其研讨意见，旨在提出N A DL D 的专家共识。
一、基本概念
唱歌咬字N A FL D 是一种以肝脏脂肪过量积聚(肝脂肪变)为特征的疾病,NA SH 是N A FL D 的一个亚型，为肝脂肪变性与肝损伤和炎症共存(脂肪性肝炎)。原发性N AF L D 与胰岛素抵抗(IR)及其表型有关。继发性N A FL D 在成人罕见，与IR 和代谢综合征(M S)无关，由多种内外科疾病或药物所致。原发性N A FL D/N A SH 需要排除其他肝病原因(病毒性、自身免疫性、遗传性疾病等)。另外，少量饮酒(日均酒精摄入量女性 20g ，男性 30g )对于敏感个体有时亦可引起肝脂肪变性。N A FL D 患病率的增加及其与M S 的关联，使人们逐步意识到N A FL D 可与其他慢性肝病并存，并可加剧慢性丙型肝炎、血色病、酒精性肝病的肝损伤。强烈赞成改变现有N AF L D 的命名, 代谢性脂肪性肝病/代谢性脂肪性肝炎!可能会去除 非酒精性!的 阴性!定义，也可能使人们认识到IR 在N A FL D/N A SH 发病中可能起关键作用。
二、流行病学
普通成人超声诊断的N AF LD 患病率在欧洲和中东为20%~30%，远东为15%，无代谢危险因素且体质量指数(BM I)正常者N A FL D 患病率16%。一些较为陈旧的、尸检病理学研究记载了一个与之相似的患病率(15%~25%)。一些貌似健康的活体肝脏供体肝活检研究显示,N AF LD 和N ASH 的患病率在欧洲分别为12%~18%和3%~6%，美国分别为27%~38%和6%~15%。利用高灵敏度技术如磁共振波
抗战题材电视剧
谱学检测发现,34%的美国成人有N A FL D 。有趣的是，一项美国的调查显示新发慢性肝病中39%为NA F LD,N A FL D/N ASH 已成为西方国家肝病的首要病因。在肝活检证实的N AF L D 中N ASH 患病率很高，伴有转氨酶升高的N A FL D 中43%~55%为N A SH ，病态肥胖者N A SH 患病率高达49%，伴随另外一种慢性肝病的N AF L D 患者中N A SH 检出率为67%。
画报模板NA FL D 发病率在意大利为每100人年2例，日本为每100人年10例，中国为每100人年3例。每年女性由他莫西芬所致N ASH 发病率估计为0.2/100例。
危险因素:N A FL D 患病率随年龄而增加，男性40~65岁时达高峰，西班牙人患病率较高，而非裔美国人较低。独立于年龄和BM I,N AF L D 患者的家属患病风险增加。绝大多数N A FL D/N ASH 为原发性，与IR 及其表型(超重、中心性肥胖、2型糖尿病、高甘油三酯血症和高血压病)有关。纵向研究显示M S 的进展与N A FL D 的发生具有时序关系，提示二者间存在因果关联。
三、临床特征
(一)肝脏并发症 肝纤维化和纤维化进展：肝活检所证实
的N ASH 患者中25%~33%合并桥接纤维化,10%~15%并发肝硬化。进展性肝纤维化的独立预测因素包括年龄>45~古典小说
50岁、糖尿病、肥胖(BM I>28~30kg/m2)、高血压以及IR，其转氨酶水平可能正常。N A SH是不明原因的A LT增高者肝纤维化和肝硬化最常见原因。N A SH类似于慢性丙型肝炎，其肝纤维化有进展潜能，但现有的回顾性研究可能存在方法学问题，观察到的变化是否在所预想的结果范围内，而这些预期结果可能只是抽样变异。荟萃分析显示,38%的NA SH患者肝纤维化进展甚至发生肝硬化，只有21%患者随访中纤维化改善。肝纤维化进展强烈预测因素是初次肝活检时的坏死性炎症。纤维化进展偶尔发生在仅有肝脂肪变的个体，可能是由并存非特异性炎症(不足以诊断脂肪性肝炎)或由于抽样变异而漏掉了脂肪性肝炎的病变。终末期N A SH可能是隐源性肝硬化的病因，因肝脂肪变性和肝细胞损伤在此阶段可能已消失。既住代谢性危险因素(表1)是诊断关键，例如超重、糖尿病、高血压、血脂异常或动脉粥样硬化。根据这些标准,30%~75%的隐源性肝硬化归因于燃尽的N ASH。
表1 NA FL D相关代谢性危险因素
体质量指数BM I>25kg/m2和(或)
腰围男性>94cm，女性>80cm(高加索人)
动脉高血压>135/85mmH g
空腹血清葡萄糖>6.1mm ol/L
血清甘油三酯>1.7mm ol/L开学温馨提示
HDL 胆固醇<1mm ol/L(男性);<1.3mm ol/L(女性)
血清铁蛋白>350 g/L
一级亲属有肥胖和/糖尿病
临床结局:(1)肝硬化并发症 尽管现有资料均为回顾性研究，易受领先时间偏倚的影响，但肝衰竭(30%~51%)是硬化性N A SH常见首发表现,38%~45%的肝硬化7~10年内并发肝衰竭。死因主要是肝衰竭、败血症和静脉曲张破裂出血或肝细胞肝癌(H CC)。H CC常在疾病的晚期被诊断，并可能偶尔发生在非硬化性NA SH。即使与其他慢性肝病有关，肥胖或糖尿病患者H CC发生风险也增加。(2)生存率 单纯性肝脂肪变性不会增加总体死亡率和肝脏相关死亡率。与年龄和性别匹配的普通人群相比,N ASH可使总死亡率增加到35% ~85%；使肝病死亡率增加9~10倍,N A SH患者肝硬化独立死因排名第3，而在普通人群中排名13位。这已被儿科的系列研究所证实。N A SH患者心血管病死亡率增加2倍。(3)肝移植 美国器官分享联合网络(U N OS)数据库显示，在接受肝移植的患者中N A SH所占比例由1995#2000年的0.1%升至2005年的3.5%。通过对移植物进行详细的病理学检查发现一个病例系列中1/3患者有N A SH的组织学征象。假如半数隐源性肝硬化患者患有NA SH(基于组织学检查以及具有代谢性危险因素)，那么在美国约有7%的患者因N A SH而接受肝移植。重要的是，这仍低估了向终末期
肝病进展的N A SH所占比例，因为许多患者由于年龄太大和严重肥胖、糖尿病或恶性肿瘤等合并症而未被列入肝移植名单(见表2~表5)。
表2 N A FL D的流行病学负担和危险因素
∀ NAFLD/N AS H与肝脏和全身胰岛素抵抗高度相关，是胰岛素抵抗综合征的肝脏表现之一。
∀ 发达国家普通人群NAFLD/NASH患病率为20%，伴有代谢性危险因素的患者患病率更高。NAFLD/NASH是慢性肝病最常见的病因。它能与其他慢性肝病并存，从而增加肝纤维化的严重程度。∀ NASH的患病率需要进一步确定。在入选的健康个体，如活体亲属供者中,NASH患病率3%~16%。肝活检确诊的NAFLD 病例中NASH占40%~55%。
表3 N AF L D的肝脏和肝外并发症
∀ 单纯肝脂肪变无或很少有肝纤维化进展，而1/3以上NASH患者可能有纤维化进展。
∀ 终末期NASH是隐源性肝硬化的常见原因，当缺乏组织学征象时，应根据既往或现在存在代谢性危险因素而诊断。
∀ NASH可显著增加全因死亡率和肝病死亡率，主因为肝硬化、肿瘤和心血管疾病。
∀ 硬化性NASH可并发肝细胞肝癌，需加强肝癌监测。在肝硬化发生之前是否需监测肝癌有待明确。
∀ 肝脂肪变可能是IR的促发因素。肝脂肪变可预测代谢综合征组分以及心血管病的高发。应该对所有NAFLD患者的心血管危险因素进行筛查，根据危险因素组合情况，应该定期(1~2年)重新评估。
表4 N A FL D的诊断策略和筛查措施
∀ 不推荐对普通人群进行NAFLD/NASH筛查；推荐对伴有代谢性危险因素和(或)典型胰岛素抵抗的患者筛查肝病。
∀ NASH的确诊需要同时具备肝脂肪变、肝细胞损伤和炎症。已提出随访观察病变动态变化的评分系统，但需在未经治疗和治疗人群中加以验证。
∀ 为了便于筛查大量高危患者，有必要应用无创性量化肝纤维化的技术。肝活检仅限于诊断结果不确定或不一致时，或者预测有进展性肝纤维的患者。推荐联合应用血清学指标和影像学方法(弹性测定法)。
∀ 脂肪性肝炎的无创诊断对于识别进展性高危患者是必要的，应进一步研究无创性量化的肝脂肪变与患者治疗效果的关系。
表5 NA F LD/N ASH的治疗
∀ 节制饮食和体育锻炼为所有伴超重的NAFLD和胰岛素抵抗患者首选的治疗措施。NAFLD/NASH不是他汀类及其他用于胰岛素抵抗相关合并症的药物的禁忌证，因为肝脂肪变性患者发生肝毒性的风险似乎并不增加。
∀ 除了节食和改变生活方式外，为了逆转或减慢肝病进展，根据肝纤维化病理分期进行药物治疗可能使NASH患者受益。虽然药物对肝纤维化的益处尚未被证实，但迄今为止有证据显示格列酮类药物和维生素E可改善生化和组织学指标。
∀ 现有NASH的治疗措施不能满足医疗需求，鼓励进行有组织学终点的安慰剂对照临床试验。由于NAS H患者通常合并其他疾病，应加强注册后药物长期使用的安全性评估。
(二)肝外表现 肝脂肪变性除了损伤肝脏，也能加重和(或)诱导IR，影响2型糖尿病患者的血糖控制，且可预测M S、心血管疾病(CV D)以及高血压病的发病。在其他内分泌疾病中(多囊卵巢综合征，甲状腺功能减退症和垂体功能减退症)，肝脂肪变只与潜在的IR有关，而不会恶化IR。(1)肝脂肪与IR 肝脏脂肪含量不依赖于全身和局部性肥胖，与胰岛素作用受损有关。肝脂肪蓄积与肝脏、肌肉以及脂肪组织IR以及M S 的所有组分有关。肝脏脂肪含量独立于BM I和腹型肥胖，与IR密切相关。因此肝脏脂肪含量能够识别IR患者，而这些患者可能不会通过标准的临床评估法检出。(2)NA F LD作为M S的前兆 尽管肝脂肪变可能仅是IR的一个后果，但有人认为其参与IR的发生和进展。脂肪变肝细胞胰岛素清除率
下降导致高胰岛素血症，后者为糖尿病前期的一种特征。超声诊断的N A FL D使糖尿病的发病风险增加2.5倍。尽管肝脂肪变可能不会独立于I R或内脏肥胖而发生，但肝脂肪变可先于IR的并发症(如糖尿病，高血压或血脂异常)而先出现。在普通人群中，高水平的转氨酶(N A FL D的替代指标)提示糖尿病、M S和心血管事件的高发。高脂饮食相关肝脂变其肝脏I R的发生早于外周IR，提示肝脏IR是肥胖相关IR发生的主要缺陷。为此需监测N AF LD患者的代谢紊乱并评估减少肝脂含量对M S的预防作用。(3)肝脂和糖尿病控制 即使在糖尿病阶段，肝脏脂肪含量也影响IR的严重度。伴有2型糖尿病和肝脂肪变的患者比那些无肝脂变的患者IR更重，更易发生血脂异常并伴有更高的循环炎症指标。肝脂肪变性在一定程度上可预测糖尿病患者控制血糖所需用胰岛素的量。将来的研究需要阐明减少肝脂肪含量是否会改善2型糖尿病患者的血糖控制。(4)N A FL D与CVD 肝脂变与非致命性心血管事件以及CV D相关死亡增加有关。这种关联通常不依赖于经典的心血管危险因素，在少数情况下甚至也不依赖于M S。在肝活检证实的NA FL D的肝脂变与颈动脉内中膜厚度及颈动脉斑块增加有关；此外,N A FL D患者比对照发生严重的颈动脉粥样硬化要早5 10年。N A FL D的生化替代指标(GG T和A L T)预示冠心病、中风和心血管事件发病率增加。在糖尿病患者中, N A FL D可进一步增加CV D和糖尿病并发症的风险。内皮功能障碍、动脉粥样硬化的早期病变在N ASH比在单纯肝脂变时更严重。
四、诊断程序和策略
(一)无创诊断 应该发展N AF L D肝损伤的无创指标，便于对高危患者进行筛查以及对经治疗或未治疗
的患者进行随访观察。将来应优化无创诊断策略，以便为不作肝活检的患者提供治疗指导意见。
肝损伤的血清学指标:(1)肝纤维化 F ibro T est、增强肝脏纤维化分组(EL F panel)以及F ibroM eter脂肪肝等通过大样本人群验证的专用试验以及更多的简单临床评分有助于肝纤维化的诊断。大多数试验能区分严重的与轻微或无纤维化，少数可提供一个纤维化分级当量。其诊断性能似乎类似于丙型肝炎。(2)脂肪性肝炎 诊断脂肪性肝炎有助于判断预后和指导治疗，对检出的有肝纤维化进展的高危患者需强化改变生活方式甚至应用药物干预。NA SH T est和CK 18已被大规模或多中心研究所验证,N A SH诊断模型在一系列小样本的研究中也得到验证。CK 18是一个前景良好的指标，但其单独应用时诊断性能并不理想，因易受肝纤维化的影响。(3)肝脂肪变 假如预测肝脂肪变的试验比常规影像学检查有更高的敏感性，它们可能会是有用的。量化肝脂肪变的试验尽管在预测肝脂肪变与代谢合并症和糖尿病的发病方面的作用尚待明确，但它们可能有助于临床监测早期的治疗反应。现有这些有效的试验无法比较其诊断性能，因为它们是用超声波、肝活检或M RI等不同标准验证的。脂肪肝指数(FL I)可预测肝脂肪变，它能代替超声检查用于大规模筛查。Steato T est和N A FL D积分敏感性比超声强，也能量化肝脂肪变。
影像学检查：超声检查、计算机体层摄影(CT)和M RI能识别组织学上肝脂变大于20%~30%的情况，但不能鉴别脂肪性肝炎和纤维化程度。尽管超声检查的敏感性和特异性都比CT低，但在临床实践中它是筛查N AF LD的首选方法。超声量化脂肪变性不可靠，受操作人员的影响且重复性不好。M RI和磁
共振波谱法对脂变的量化是可靠的，还可检测脂肪储存部位。然而，这些方法均有序列依赖性，因此有必要在各个医疗中心对这些序列特征进行标化，且其成本和利用率也有限。其他技术，尤其是可量化纤维化技术，如扩散加权成像或磁共振弹性成像均是有发展前景的技术，但尚处试验阶段。在入选的N AF LD患者中，用瞬时弹性成像测量肝脏硬度，尽管它还不足以确定不同肝纤维化分期的截断值，但对纤维化的诊断性能接近于对丙型肝炎。与肝组织炎症程度一样，肝脂变也轻微增加肝脏硬度(增加11kPa)。瞬时弹性成像操作简单、检查快速、且能减少抽样误差，因此为一种有吸引力的方法，但也有很大的局限性。BM I是衰减率的一个主要预测指标，为肥胖个体设计的新探头目前正处于试验阶段。
I R的测定：胰岛素敏感性定量检测的金标准正常葡萄糖钳夹技术!，费时且价格昂贵，因此需建立替代指标。腰围与IR密切相关。胰岛素测定法在各实验室存在差异，这就要求每个实验室需确定胰岛素正常值，但是用稳态模型评估法(H OM A)或定量胰岛素敏感性检测指数(Q U ICK I)计算葡萄糖与胰岛素的乘积是一种评价胰岛素敏感性的简易方法。其他方法主要基于空腹测定值，可提示肝脏胰岛素敏感性，或者基于口服葡萄糖耐量试验时葡萄糖和胰岛素的动态测定值来表示肝脏和外周胰岛素敏感性。最后，胰岛素敏感性对脂代谢的影响可用空腹状态下甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇比值来评估。
(二)肝活检 成人N ASH的组织学定义是基于肝小叶中央区三种病变混合存在。肝脂肪变性是诊断N A FL D的必要条件，肝细胞脂肪含量的最低阈值是5%，肝硬化时可能缺乏脂肪变。肝细胞损伤的征象
是胞浆透明和气球样变伴或不伴嗜酸性小体或点状坏死。炎症，不论是小叶内还是汇管区均由混合炎症细胞组成，且为轻度。汇管区炎症存在于重度或晚期
N A SH病例，小叶内炎症几乎普遍存在。N A SH时可见多形核白细胞浸润和M allor y Denk小体，但这并非诊断所必需。单纯脂肪变性或有小叶内炎症而无肝细胞损伤征象的脂肪变性都是N A FL D扩大疾病谱的一部分，但不符合N A SH诊断，主要是由于它们结局不同。
N A SH定义不包括肝纤维化。窦周纤维化是N ASH的特征之一，目前的分级系统包括窦周纤维化和汇管区纤维化。N A SH的分级分类未被广泛接受。NA F LD活动度积分是脂肪变性、气球样变和小叶内炎症的加权总和，它的设计主要是为了获取治疗引起的组织学变化，可用于N A SH分级，但不应用于N A SH诊断。所有这些分级和分期系统尚未得到充分验证。儿童N A SH以汇管区炎症和纤维化、脂变肝细胞呈非带状分布为特征，很少有气球样变或窦周纤维化。在接受减肥手术的患者中,N ASH是以单独汇管区纤维化和非带状分布的脂肪变性为特征。
正如在其他慢性肝病一样，抽样变异是N A FL D患者肝活检的缺点之一。炎症病变和气球样变极易造成抽样误差，纤维化和脂肪变性也如此，它们能导致误诊或分期不足。通过与其他慢性肝病进行类比发现，肝活检组织最短应15mm,25mm 较好。
(三)诊断策略 鉴于许多有N A FL D/NA SH风险的个体寻求就医，有必要确定是否需要以及在什么情况
下进行N A SH 筛查或明确其有无NA SH。当患者怀疑有NA FL D/N ASH来就诊时，需根据其个体情况决定检查手段特别是肝活检。
1.临床诊断N ASH筛查或确诊的目的是诊断进展性肝病，即发现伴有桥接纤维化或肝硬化的N ASH患者。确诊病例除了能提供预后信息外，还可能改变患者的治疗方案。前提条件:(1)在普通人群中，目前没有足够的关于N ASH患病率、N A SH相关死亡率以及诊断N ASH是否可以改变预后和符合成本效益的资料。(2)NA SH与IR高度相关，它应被作为构成IR和代谢综合征表型表现的要素。这意味着因IR(即肥胖,2型糖尿病，血脂异常，多囊卵巢综合症，脂肪营养障碍或黑棘皮病)来就诊的患者有发生N A SH的风险。(3)转氨酶测定不是反映N A FL D的敏感试验。然而，在I R和A LT升高的患者中,NA SH和晚期肝纤维化的患病率可能比全身肥胖或糖尿病的人群要高。(4)NA F LD因它的高患病率而可能发生在其他慢性肝病患者。在慢性丙型肝炎或者酒精性肝病和血色病中, N A FL D(或至少有N AF LD的危险因素)能致纤维化恶化。
基于目前的文献报道以及本次会议所讨论的内容，我们提出以下建议:(1)普通人群。不推荐对普通人群筛查进展期肝病。需要更多的研究来界定NA F LD的危险因素，以及它作为心血管病死亡率和N A SH相关死亡率的独立预测因素的可能性。(2)在因IR前来就诊的患者中，根据N A SH患病率高，临床结果不良以及患者治疗方案可能发生改变的情况，需通过肝功能试验和肝脏超声检查明确有无肝病。在AL T升高或超声提示有脂肪变性的患者中，建议首先用血清学和影像学等无创方法评价肝纤维化。肝活
检仅用于无创方法提示有进展期肝纤维化的病例以及那些因不能确诊或诊断结果不一致而被认为不足以排除进展期肝纤维化的病例。在A LT升高同时具有超声提示的脂肪变性的患者中(晚期肝病的发生风险较高，前提#3)，除非无创方法经大规模独立验证后变得可行，否则可能需肝活检。(3)建议对N A FL D以外的慢性肝病患者筛查代谢性危险因素、IR及超声下的肝脂变情况。假如这些情况均存在，当并发肝病的患者缺乏无创诊断资料时，建议行肝活检，以评估并存的N AF L D。(4)建议在减肥手术(高危N A SH及不怀疑有肝硬化时)和胆囊切除术(N AF LD和胆结石有共同危险因素)等择期手术时行肝活检。过道吊顶效果图
2.临床实践中的个体化诊断策略对疑似N A FL D患者进行肝活检应根据个体化决策，而不是严格按照指南。肝活检可提供诊断以及有关肝纤维化及疾病进展方面的预后信息。近期体重发生变化的患者不应做肝活检。体重和生活方式无变化的患者，除非以前规律的基础治疗失败或饮食和生活方式干预4~6个月后再决定。假如这些措施会使体重减轻，伴随A L T复常以及IR减轻，可推迟肝活检，而仅用A LT和肝纤维化无创指标进行监测。假如减肥无效，在对进展期肝纤维化的危险因素(年长、糖尿病、IR)，患者的活动能力以及并存病进行综合评价后决定是否肝活检。无创肝纤维化试验，血清学和影像学方法均提示不存在严重肝纤维化时，可避免肝活检。当前应该发展新指标以便早期检出有进展风险的患者。
五、发病机制
(一)肝脂肪变性仍是初次打击吗? N A SH发病机制的二次打击!学说认为，初次打击!导致肝脂肪变性的发生，这使肝脏对二次打击!###氧应激和细胞因子的敏感性增加，从而诱发坏死性炎症，终至肝纤维化和肝硬化的发生。最近该假说受到了挑战，因能促进疾病进展的机制也能诱导肝脏脂肪变性。氧化应激和肠道菌群/细胞因子改变能够诱导肝脂变还有坏死性炎症和肝纤维化。游离脂肪酸(F FA)除了被酯化生成甘油三酯外，还能启动细胞凋亡。内质网应激也能导致肝脂变、氧化应激和细胞凋亡。由于所有这些机制在肥胖和IR中很重要，似乎它们才是真正的初次打击!，导致肝脏F FA输出增加以及氧应激、内质网应激和细胞因子介导的应激的发生而使易感个体发生脂肪变性和进展性肝损伤。因此，脂肪变性应该被认为是肝脏早期对应激的适应性!反应，而不是疾病进展中的初次打击。相应地，在某些情况下，其严重程度可作为导致疾病进展的有害及纤维化机制的生物标记，不应该把它作为治疗靶点。而应把注意力集中在细胞损伤和肝纤维化的机制上#二次打击!。
(二)肝纤维化的发生机制 许多肝脏和肝外调节因素参与N AF LD肝纤维化的发病。肝脏调节因素有:(i)肝细胞因素可以直接导致肝脂变、肝细胞损伤和凋亡，包括IR、活性氧和细胞因子，还有(ii)库普弗细胞(KC),T细胞，肝星状细胞(H SC)和其他炎症细胞衍生的因子释放以应对肝细胞损伤和肠源性细菌产物对T o ll样模式识别受体发挥作用。IR和高血糖可直接或通过上调结缔组织生长因子或产生晚期糖基化终
产物而诱导肝纤维化。H SC和K Cs均可吞噬凋亡细胞产生促纤维化信号分子。CD4T h2细胞产生的IL
13能促进纤维形成。肝祖细胞可发生上皮 间充质转分化，部分由Shh(一种hedg eho g配体)所触发。这会导致一种促纤维形成的肌纤维母细胞样细胞群集，而该细胞受hedgehog信号通路调控，对药物调节也有反应。就参与纤维形成的信号通路而言,K C的JN K1通路，肝细胞、K C和H SC细胞的N F B通路，以及H SC 的腺苷酸激酶介导的信号通路均是潜在的治疗靶点。
N A FL D肝纤维化的肝外调节因素，包括消化道，是促炎因子和促纤维形成的细菌产物(包括脂多糖)的源头，还包括内脏脂肪组织，是脂肪细胞因子的发源地，而许多脂肪细胞因子，包括瘦素、肾素 血管紧张素原和去甲肾上腺素对HSC有直接促纤维形成作用。脂联素，一种具有抗肝脂肪变性、抗炎和抗纤维化作用的脂肪细胞因子，其分泌的减少在肥胖发病中同样重要。脂联素对抗N A SH的作用至少有一些可能是通过激活腺苷酸激酶而发挥作用，后者也是二甲双胍和格列酮类药物的靶点。
六、治疗方法
(一)治疗选择原理 N A SH治疗目的为防止或逆转脂毒性诱导的肝损伤。治疗对策之一为纠正I R和高胰岛素血症，减肥特别是减少内脏脂肪含量，具体措施包括节制饮食和体育锻炼，改变不良饮食和生活方式，应用胰岛素增敏剂和减肥手术。治疗对策之二是阻止/逆转脂毒性诱导的肝细胞损伤，这点可通过抑制脂质过氧化和氧应激，或者通过使用抗炎、抗凋亡或其他保肝药物而实现。N A SH治疗的研究重点应放在将这两种方法最佳地联合用于某一具体患者。代谢及心血管合并症的治疗和监测应该根据肝脏疾病治疗情况而实施。
(二)非药物治疗方法 不论肝病严重程度，所有N A FL D/ N A SH患者首选节食、锻炼、减少久坐的生活方式以及改变不良饮食习惯等治疗措施，且应持之以恒。最好多学科协作以制定个性化的方案,6个月后应该对这些措施的有效性进行评估。对单纯性脂肪肝以及无或仅有轻微纤维化的年轻N A SH 患者，如果有效实施这些方法后转氨酶复常，说明治疗适当。否则需考虑应用药物等其他治疗方法。当早期尝试的规律的治疗方法不起作用时，应尽早考虑其他治疗方法。
减肥和调整饮食：至今未明确至少减少多少体重才可改善N A SH。尽管适度减肥使体脂的减少极微，但却可显著减少肝脂含量。体重减少5 10%足以使转氨酶复常。小样本的研究资料显示，体重减少9%可显著改善肝脂变，轻微改善炎症，但对肝纤维化无效。超重或轻度肥胖的N A FL D患者体重减少7%可能比较合理。至今还不知道改善N A SH的最理想的减肥食谱，因为缺乏对不同饮食治疗后组织学终点进行比较的大型对照试验。比较四种减肥饮食的研究显示，不管营养素组成如何，减肥效果是类似的。为此，任何类型的减肥饮食，只要患者能坚持，最终都可获益。然而长期研究资料显示只有15%参与者体重减少超过10%，在最初几个月的体重持续下降后，大多数人体重反跳。如果有可能，需坚持实施行为疗法。不管体重减轻多少，食用某些饮食成分似乎增加N A SH/N AF L D 的风险。高果糖玉米糖浆可促进IR和N A FL D，工业反式脂肪(存在于许多加工食品中)则可促进肝脂肪变和脂肪性肝炎的发病，故应尽可能避免食用这些食物。最后,N ASH患者膳食中 3/ 6多不饱和脂肪酸比率的下降，在饮食中添加 3则有可能增加这个比率从而改善能量代谢和肝组织学损伤。没有任何证据表明戒酒对
N AF L D/N A SH患者有益，适度饮用葡萄酒与N AF LD/N A SH患者的生化学、超声或组织学证据呈负相关，并且糖尿病、IR和M S发生可能减少。
体育锻炼:N A FL D患者的运动量不足年龄和性别匹配的对照者的一半，并且只有20%~33%患者达到了目前推荐的运动量。不运动的理由包括疲乏、心肺适应性降低、体重相关关节病，以及CV D和心理因素。体育锻炼与肝内脂肪含量负相关，可增加胰岛素敏感性以及减少腹部脂肪。肥胖个体，即使体重或摄食不变，短期(4周)的有氧运动也能减少肝脂和内脏脂肪。长期锻炼(3个月)独立于体重减轻，可改善心肺适应性、IR和肝酶。体育锻炼方案来自糖尿病预防试验，并且受国际社会支持，它能用于成年N AF LD/N A SH患者。包括每周至少150min中等强度的体力活动(快走)，每周至少75min剧烈的体力活动(慢跑)，以及每周两次加强肌肉的锻炼。
苹果手机怎么设置指纹密码减肥手术：在一些减肥手术系列研究中，体重大量下降尽管在长期组织学获益上存在一些争议，但它对脂肪性肝炎和肝纤维化的改善有益，并且总体改善情况取决于IR的纠正。然而只有严格选择的恶性肥胖患者才适合减肥手术。除非另有说明，否则从肝病的角度应鼓励行减肥手术，尤其是对伴有进展期纤维化的N A SH患者。建议在减肥手术时作一次肝活检，因为甚至在进展期肝纤维化或肝硬化时肝损伤仍可以是无症状的，而脂肪性肝炎常见且肝脏病变逆转的可能性很高。
(三)药物治疗 他汀类、抗高血压药、抗糖尿病药等治疗旨在纠正并存的代谢紊乱，应按需进行，因为
N A FL D不会增加这些药物的肝毒性或其他不良反应。为了逆转或阻止肝损伤的进展，需根据肝病进展情况、肝纤维化的严重程度以及药物的作用强度等因素合理选用改善肝功能的药物。
没必要对轻度肝脂变进行药物治疗。应努力阻止肝脂肪变的肝外并发症。每年1次的肝脏监测是必要的。由于抽样误差，初次肝活检的确可能漏掉N A SH。另外，其他代谢性危险因素在随访期间可能会出现或恶化，这可能使个体发生N A SH的风险增加。最佳监测方法包括无创肝纤维化随访检查(血清指标与弹性测定法的完美结合)，转氨酶和IR指标(空腹胰岛素和H OM A积分)，这些在基层医疗诊所也能做。如果反复无创评估发现有肝纤维化进展，代谢性危险因素恶化和(或)出现其他无法解释的血清转氨酶升高，在基线肝活检至少5年后，建议重复肝活检。
NA SH的治疗目的是阻止肝纤维化向肝硬化和(或)失代偿期肝硬化发展。根据目前对自然史的认识，无纤维化或只有轻微纤维化的N ASH不需要使用针对肝病的药物治疗。伴有明显的肝纤维化特别是桥接纤维化，组织学病变活动度高，以
及具有进展期肝纤维化危险因素(年龄>50岁，糖尿病，动脉性高血压或重度IR)的N A SH患者需用肝靶向治疗。不管患者是否正在接受针对肝脏的特异治疗，所有N A SH患者均应保证每年1次的无创肝纤维化监测。除非无创指标被充分验证，否则应该考虑对2或3级纤维化患者间隔一段时间后再次肝活检，以早期发现那些已经进展到肝硬化的患者，后者需要监测是否发生食管胃静脉曲张和HCC。
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(四)针对肝病的药物治疗 N A SH尚无有效治疗药物，因此下面讨论的药物仍应被视为实验性的。格列酮类是唯一一类总是对NA SH患者有益的药物。现有的5个随机对照试验，它们在药物种类和剂量、治疗时间、入选患者的分类和病理结果上各不相同。几乎所有的研究均显示转氨酶下降和肝脂变减轻，并且多数研究显示了肝细胞损伤和炎症的改善。没有一项研究证明对肝纤维化有较大的好处。长达3年之久的治疗也没有提供另外的组织学益处，因为大多数改善发生在治疗第1年。美国的一项较大的多中心试验显示，匹格列酮比安慰剂更能显著改善肝损伤的组织学(包括脂肪性肝炎的消退)，但不能改善肝纤维化。然而，匹格列酮未能达到预定的主要复合终点。在某些研究而不是所有研究中，二甲双胍有助于降低A L T，有关组织学的研究结果并不一致。有安慰剂的对照研究显示对组织学改善无益处，至少在短期内抗脂肪形成的效果有限，并且脂联素水平的增加也较小或没有增加。减肥药奥利司他对N A SH似乎无效。13~15mg/kg熊脱氧胆酸单用没能使生化学和组织学均受益；较大剂量(30mg/kg)可显著降低转氨酶水平，但不能确定这是否意味着组织学改善。有几个用维生素E治疗的小型试验，结果都是阴性的；而在一项较大的随机对照试验中,800IU/d的维生素E可改善除肝纤维化外的所有组织学病变。一项小型随机对照试验显示，维生素E和熊脱氧胆酸(13~15mg/kg)联合应用可改善生化学和组织学指标。随机对照试验显示甜菜碱、己酮可可碱或普罗布考对N A SH疗效有限。现有的几项试验，仅是初期的非对照试验显示了 3多不饱和脂肪酸和沙坦类药物的疗效。根据目前的资料以及本次会议所讨论的内容,N A SH药物治疗推荐用格列酮类或维生素E1~2年，与高剂量熊脱氧胆酸联合应用可能疗效会更佳。
(五)未来临床试验指南 由于没有治疗N A SH的有效药物，为了达到适当的终点而且是可达到的终点，应该设计一些可行的治疗方案。对于批准的药物，选用N AS积分改善和(或)脂肪性肝炎消失作为组织学终点是确切的，因为脂肪性肝炎与坏死性炎症与肝病进展有关。如果有适度大的样本量，最有可能在1或2年试验期间达到这些治疗终点。大样本的、长疗程的临床试验有必要以肝纤维化甚至肝硬化或其他有害事件是否减轻为终点。因此，应该要求这些治疗终点不仅是为了注册，而是为了观察试验结果，这是注册过程中重要的一步，但不是第一步。注册试验中入选的患者类型是那些不论纤维化分期的N ASH患者，因为不论肝纤维化有无，脂肪性肝炎都是一种潜在的进展性疾病。由于这些药物会被用到具有很多并存病且需处理的N A SH患者，关键点是对其安全性进行全面评估。因此应要求将精心策划药品上市后研究的医药公司的长期承诺作为所有批准药物开发计划的一部分。
总之,N A FL D/N A SH是一种越来越普遍的肝病，它能增加全因死亡率和肝脏相关死亡率。肝脂肪变会使IR更加恶化，可预测代谢性或心血管病合并症的发生。当前应该开发无创诊断策略以应对大量具有代谢性危险因素的个体的筛查。应该鼓励肝脏病学家与内分泌科、营养科以及心脏病学领域的专家进行合作以优化临床管理方案。应该通过欧洲多国合作研究项目加强进一步的研究工作。
(译自:Ratziu V,Bellentani S,Cor tez P into H,et al.A position statement on NA F LD/N ASH bad on the EA SL2009 special confer ence.J H epato l.2010;53:372 384.)
(编者按：范建高教授为唯一来自亚洲的特邀演讲专家并全程参加欧洲脂肪肝专题研讨会)
(收稿日期:2010 10 12)
(本文编辑：赖荣陶)
