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磁共振质子密度脂肪分数———一种具有潜力的非酒精性脂肪性肝炎临床试验替代终点
安梓铭１
，冯
琴１，２，３，４
１
上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所，上海２０１２０３；２上海中医药大学肝病研究所，上海
２０１２０３；３上海市中医临床重点实验室，上海２０１２０３；４肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海
２０１２０３摘要：磁共振质子密度脂肪分数（ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）是一种运用磁共振技术对整个肝脏中的脂肪进行客观定量无创评估的成像方法。主要分析了ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值与“金指标”—
——非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）肝组织学评价之间的相关性，探讨其作为ＮＡＳＨ临床试验无创
性评价指标的优劣。研究表明，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ作为一种新兴的无创技术，适用于定量肝脂肪含量，评价肝脂肪变性程度，但不能替代肝活检作为ＮＡＳＨ诊断的工具。同时，药物干预后ＭＲＩ－ＰＤＦＦ的相对下降不仅与脂肪沉积改善高度相关，而且与炎症和气球样变的改善具有相关性，可以一定程度预测肝组织学的整体改善情况。ＭＲＩ－ＰＤＦＦ被认为具有作为ＮＡＳＨ临床试验替代终点的潜力。
关键词：非酒精性脂肪性肝炎；磁共振质子密度脂肪分数；临床试验
中图分类号：Ｒ５７５．５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０６－１４４５－０４
Ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ－ｐｒｏｔｏｎｄｅｎｓｉｔｙｆａｔｆｒａｃｔｉｏｎ：
Ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｓｕｒｒｏｇａｔｅｅｎｄｐｏｉｎｔｆｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａ ｔｉｔｉｓｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ
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ｂｅｔｗｅｅｎＭＲＩ－ＰＤＦＦｖａｌｕｅａｎｄｔｈｅ“
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ＭＲＩ－ＰＤＦＦｃａｎｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｈｉｓｔｏｌｏｇｙｔｏａｃｅｒｔａｉｎｅｘｔｅｎｔ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，
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ｉｎｔｆｏｒＮＡＳＨｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．
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Ｎｏｎ－ＡｌｃｏｈｏｌｉｃＳｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ；ＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅＩｍａｇｉｎｇＰｒｏｔｏｎＤｅｎｓｉｔｙＦａｔＦｒａｃｔｉｏｎ；
ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒａｉｌ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０６．０４７
收稿日期：２０２０－１１－０２；修回日期：２０２０－１２－０４基金项目：上海市科委科技支撑项目（１９４０１９７２１００）；上海申康医院发展中心临床三年行动计划资助（ＳＨＤＣ２０２０ＣＲ４０５１）作者简介：安梓铭（１９９５—），男，主要从事中西医结合防治非酒精性脂肪性肝病的临床与基础研究通信作者：冯琴，ｆｅｎｇｑｉｎ１２２７＠１６３．ｃｏｍ
非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是指除外酒精和其他明确的肝损伤因素所致的，以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，疾病谱包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝
炎（ＮＡＳＨ）和肝硬化。我国ＮＡＦＬＤ发病率大约为２９ ２％［１
］，
已取代病毒性肝炎成为最为高发的慢性肝病［２
］。但目前临床上缺
乏有效治疗ＮＡＳＨ的
获批药物，大量的临床试验正不断开展。针对ＮＡＳＨ的
药物临床试验，理想的治疗终点是肝病相关死亡率或全因死亡率，然而实际操作中因达到临床结局的时间过长而缺乏可行性，目前一般通过肝组织学的评价作为理想治疗终
点的替代终点［３
］。组织学评价作为“金标准”，能够较为准确地评价药物疗效，但是由于有创且费用较高，受试者接受度和依从性差［４
］，在临床中较难实施。因此，迫切需要安全可靠、准确灵敏的无创指标作为肝活检的替代指标。磁共振质子密度脂肪分数（ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｐｒｏｔｏｎｄｅｎ
ｓｉｔｙｆａｔｆｒａｃｔｉｏｎ，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ）是一种运用磁共振技术对整个肝脏中的脂肪进行定量评估的生物标志物，近期多项国际多中心临床试验将之设计为主要临床指标以评价药物疗效。关于ＭＲＩ－ＰＤＦＦ能否成为ＮＡＳＨ临床试验理想的无创替代终点也正引发诸多思考。本文通过分析ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值
与ＮＡＳＨ肝组织学评价之间的相关性，特别是经治后ＰＤＦＦ值的改变是否与组织学应答相关联，探讨其作为ＮＡＳＨ临床试验无创性评价指标的优劣，希冀为今后临床试验提供参考。
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４４１安梓铭，等．磁共振质子密度脂肪分数———一种具有潜力的非酒精性脂肪性肝炎临床试验替代终点
１ 关于ＭＲＩ－ＰＤＦＦ
１．１ ＭＲＩ－ＰＤＦＦ的概念 ＭＲＩ－ＰＤＦＦ是一种应用磁共振技术测量脂肪的成像方法，可对整个肝脏中的脂肪进行定量评
估。ＰＤＦＦ是组织中游离的甘油三脂中的质子密度与游离的甘油三脂和水中的质子总密度之比，范围为０～１００％。ＰＤＦＦ是组织的一项基本属性，反映了组织中活动的甘油三脂浓度［４］。Ｍ
ＲＩ－ＰＤＦＦ又可分为ＭＲＩ－Ｍ（ｍａｇｎｉｔｕｄｅ）和ＭＲＩ－Ｃ（ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），２种基于不同方法的类型对ＰＤＦＦ值进行测量。研究［５］显示，在横向评估时，相比于ＭＲＩ－Ｃ，ＭＲＩ－Ｍ会低估ＰＤＦＦ
值，但在纵向评估ＰＤＦＦ值的变化时二者具有一致性。
１．２ ＭＲＩ－ＰＤＦＦ评估肝脂肪含量的原理 ＭＲＩ对游离的未结合分子（水和甘油三脂）中质子的信号敏感。相反，对结合的质
子，如细胞膜脂质双分子层（包括胆固醇、鞘脂和磷脂）结构中质子的信号不敏感。同时，水和甘油三脂中质子的不同电子屏蔽会导致不同质子基团的磁共振频率不同。ＭＲＩ－ＰＤＦＦ主要通过化学位移编码ＭＲＩ（ＣＳＥ－ＭＲＩ）技术将这种不同加以利用，同时利用２个或多个回波时间信号以进行水脂分离［６］，首先分解来自于水和脂肪（甘油三脂）的信号，然后通过计算脂肪信号与来自水和脂肪的总信号的比值归纳整合这些信号，因此能够量化肝脂肪含量。需要注意的是，ＰＤＦＦ值虽然能够代表肝脂肪含量但二者并不相等，ＰＤＦＦ值与肝脂肪变性有关，但本质上不同［４］。
２ ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值与ＮＡＳＨ肝组织学评价的相关性
对ＮＡＳＨ而言，评价药物临床疗效的临床结局终点包括出现肝硬化、肝移植、肝细胞癌或肝病相关
死亡／全因死亡等事件。但ＮＡＳＨ发展为肝硬化或肝癌的延续时间长达数十年，周期长且难以界定，因此临床研究中通常用肝组织学替代终点评估疗效。由于目前暂无有关ＭＲＩ－ＰＤＦＦ与ＮＡＳＨ疾病自然进程关系，以及经治后ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值的变化与临床结局终点关系的相关研究。因此，尚只能通过与“金标准”———肝组织学评价的相关性分析判别其在ＮＡＳＨ诊断及疗效评价的价值。
目前，ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ的组织学评价系统主要包括Ｂｒｕｎｔ系统、美国ＮＡＳＨ临床研究网络评分系统（ＮＡＳＨ－ＣＲＮ）、欧洲
ＳＡＦ／ＦＬＩＰ评分系统，其中，ＮＡＳＨ－ＣＲＮ是ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ临床试验研究中推荐的组织学评分系统［７］。在ＮＡＳＨ－ＣＲＮ评分
系统中，ＮＡＳＨ活动度评分（ＮＡＦＬＤａｃｔｉｖｉｔｙｓｃｏｒｅ，ＮＡＳ）是脂肪变性（０、１、２、３分）、小叶炎症（０、１、２、３分）和气球样变（０、１、２分）积分的总和，药物干预前后评分的变化可以体现药物治疗ＮＡＳＨ的临床效应。
２．１ 横向诊断时ＭＲＩ－ＰＤＦＦ与ＮＡＳＨ肝组织学评价的关系
２．１．１ ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值与脂肪变性评分的相关性 ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值反映的是肝脂肪含量，在评价肝脂肪变性方面具有较高的诊
断准确性和价值［８－１０］。相关研究也确实证实了ＰＤＦＦ值与脂肪变性评分高度相关。Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ等［１１］分析了ＦＬＩＮＴ研究中ＮＡＳＨ患者ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值与肝组织学结果，证实ＰＤＦＦ值与脂肪变性等级评分有很强的相关性（ｒ＝０．８，Ｐ＜０．００１），脂肪变性不同级别可用具体ＰＤＦＦ值进行相对精准的划分（脂肪变性０～１分与２～３分之间的ＰＤＦＦ阈值为１６．３％，０～２分与３分之间阈值为
２１．７％）。其他多项应用肝组织学作为参考标准的单中心横向研究［１２－１６］也证实了ＰＤＦＦ值与肝脂肪变性评分的相关性。
２．１．２ ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值与小叶炎症及气球样变评分的相关性 小叶炎症和气球样变是诊断ＮＡＳＨ的必要条件。除脂肪变性外，更应该关注ＰＤＦＦ值与小叶炎症和气球样变的关系。Ｊａｙａ
ｋｕｍａｒ等［１７］通过分析６５例ＮＡＳＨ患者在基线和Ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ（ＡＳＫ１抑制剂）治疗２４周后肝组织学和ＭＲＩ－ＰＤＦＦ结果，比
较ＰＤＦＦ值与小叶炎症和气球样变的关系，发现在基线时ＰＤＦＦ值与小叶炎症评分及气球样变评分之间均无统计学差异（Ｐ值分别为０．３４、０．０８）。Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ等［１１］通过分析１１５例ＮＡＳＨ患者肝组织学和ＭＲＩ－ＰＤＦＦ结果发现，ＰＤＦＦ值与小叶炎症甚至呈负相
关（ｒ＝－０．２１，Ｐ＝０．０３）；ＰＤＦＦ值与气球样变也不具有显著的相关性（ｒ＝－０．０２，Ｐ＝０．８５）。此外，Ｗｉｌｄｍａｎ－Ｔｏｂｒｉｎｅｒ等［１８］对３项ＮＡＦＬＤ或ＮＡＳＨ药物的Ⅱ期临床试验的数据进行了回顾性分析，通过比较３７０例受试者在基线时的ＰＤＦＦ值与
ＮＡＳ评分，发现ＰＤＦＦ值与小叶炎症和气球样变之间也均无统计学意义。
２．１．３ ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值与ＮＡＳ总分的相关性 Ｊａｙａｋｕｍａｒ等［１７］横向比较了ＮＡＳＨ患者的ＰＤＦＦ值与ＮＡＳ总分的关系，结果发
现在基线时两者无统计学差异（Ｐ＝０．０６９）。上文所提到的
Ｗｉｌｄｍａｎ－Ｔｏｂｒｉｎｅｒ等［１８］也发现，虽然１７０例ＮＡＦＬＤ患者在基线时ＰＤＦＦ值与ＮＡＳ评分之间具有显著的相关性（ｒ＝０．５４，
Ｐ＜０．００１），但进一步分析时，ＮＡＳ评分≥４分与评分＜４分的人群之间ＰＤＦＦ值有较多重叠，通过尤登指数划分ＮＡＳ评分≥
４分的ＰＤＦＦ阈值为１２．４％，但其阳性预测价值仅为０．１３（９５％
ＣＩ：０．０５～０．２６），阴性预测价值却为０．９８（９５％ＣＩ：０．９４～１）。因此认为在ＮＡＳ评分＞４分的情况下，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值与ＮＡＳ
评分的相关性较差。
现有证据足以证明ＰＤＦＦ值与脂肪变性之间高度的相关性，是评价肝脂肪变性程度的可靠指标。然而，尚无证据支持ＰＤＦＦ值与小叶炎症和气球样变之间的相关性，同时ＰＤＦＦ值与
ＮＡＳ总评分之间也无稳定相关关系。提示在进行横向诊断时，单纯通过ＰＤＦＦ值并不能预测ＮＡＳＨ的存在与否，ＮＡＳＨ的诊
断依然依赖于肝组织病理学评判。
２．２ 纵向疗效评价时ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值的改变与肝组织学变化的关系 对于纵向评价药物临床疗效而言，若治疗前后ＭＲＩ－
ＰＤＦＦ值的变化与组织学应答显著相关，则能体现ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值作为临床疗效评价替代终点的可行潜力。２０１８年６月美国
肝病学会和欧洲肝病学会举办的有关ＮＡＦＬＤ终点的联合研讨会中，提出了基于肝活检组织学评价
的ＮＡＳＨ临床试验终点［１９］：即ＮＡＳＨ改善，同时纤维化无恶化；或者肝组织纤维化改善１分及以上，同时ＮＡＳＨ无恶化；或者ＮＡＳＨ改善同时肝组织纤维化改善１分及以上。目前，多项研究［１７，２０－２２］证实药物干预治疗后ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值下降与组织学应答存在一定的相关性。Ｐａｔｅｌ等［２０］对ＭＯＺＡＲＴ试验进行了二级分析，该试验以
ＮＡＳ评分至少减少２分而无纤维化恶化作为组织学应答终点，共获得了３５例患者在基线以及应用胆固醇吸收抑制剂依
折麦布（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）治疗２４周时的ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值和肝组织学结果，研究者将其中达到组织学应答的患者（ｎ＝１０）与未达到组织学应答的患者（ｎ＝２５）进行比较，结果显示达到组织学应答的患者ＰＤＦＦ值较未达到组织学应答者显著降低（－４．１％±
４．９％ｖｓ－０．６％±４．１％，Ｐ＜０．０４），平均相对百分比变化为－２９．３％±３３ ０％ｖｓ２．０％±２４．０％（Ｐ＜０．００４）。同时，与
未达到组织学终点的患者相比，组织学应答患者的肝脂肪变性
６４４１临床肝胆病杂志第３７卷第６期２０２１年６月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．６，Ｊｕｎ．２０２１
评分与肝气球样变评分的中位数均下降了１分（Ｐ值分别为
路上观察研究日志
０ ０１、０．０３），而小叶炎症和纤维化未出现变化。因此，研究者认为ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值的相对下降２９％可能与ＮＡＳＨ肝组织学应答显著相关，可作为药物治疗后组织学应答的阈值。
Ｌｏｏｍｂａ等［２１］对ＦＬＩＮＴ试验的研究数据进行了二级分析，证实了ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值相对减少３０％与肝组织学应答间的关
系。对７８例ＮＡＳＨ患者在奥贝胆酸（ｎ＝４０）与安慰剂（ｎ＝３８）治疗前后所测得的ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值和肝组织学结果进行评估，组织学终点为ＮＡＳ评分减少≥２分而无纤维化的恶化。分析显示，在治疗７２周后，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值较基线相对下降≥３０％的患者（ｎ＝２０）与相对下降＜３０％（ｎ＝５８）的患者组织学应答率分别为５０％和１９％（ＯＲ＝４．８６，９５％ＣＩ：１．４～１２．８，Ｐ＜
０ ００９），提示当ＰＤＦＦ值相对下降≥３０％时会有更多患者达到组织学应答。ＰＤＦＦ值相对下降≥３０％的患者中有８５％出现脂
肪变性减少≥１分的改善，而＜３０％的患者中仅有２５％出现了相应的改善，２组间有显著统计学差异（Ｐ＜０．００１）。在气球样变改善方面，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值相对下降≥３０％的患者中有５０
％的患者出现了≥１分的改善，而ＰＤＦＦ值相对下降＜３０％的患者中只有２６％的患者出现了相应改善，２组间亦有统计学差异（Ｐ＜０．０５）。
２０１９年Ｈａｒｒｉｓｏｎ等［２２］报道了选择性甲状腺激素受体－β激动剂Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ治疗ＮＡＳＨ临床疗效的Ⅱ期临床试验结果，
研究者第１２周和第３６周连续测量受试者ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值，第３６周进行第２次肝活检，研究主要终点设为第１２周ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值较基线的相对变化。研究除证实了Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ对ＮＡＳＨ显著的临床疗效之外，另一个重要的意义是再次证实了
ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值治疗前后的纵向变化与肝组织学改变（脂肪变性、炎症及气球样变）之间良好的相关性。试验将ＭＲＩ－ＰＤＦＦ
值下降≥３０％设为ＭＲＩ－ＰＤＦＦ应答，将ＮＡＳ评分下降≥２分且其中至少有１分来自于炎症或气球样变设为ＮＡＳＨ缓解的组织学应答，将ＮＡＳ评分下降２分且气球样变评分为０分、炎症评分为０或１分设为ＮＡＳＨ逆转的组织学应答。分析结果显示，第１２周时出现ＭＲＩ－ＰＤＦＦ应答的受试者在第３６周试验结束时出现ＮＡＳＨ缓解组织学应答的比例为６５％（３０／４６），而未出现ＭＲＩ－ＰＤＦＦ应答的受试者仅有３２％（１１／３４）第３６周出现ＮＡＳＨ缓解的组织学应答，２组间有显著统计学差异（Ｐ＝０．００６
３）；１２周时出现ＭＲＩ－ＰＤＦＦ应答的受试者在３６周试验结束时出现ＮＡＳＨ逆转组织学应答的比例为３７％（１７／４６），而未出现
ＭＲＩ－ＰＤＦＦ应答的受试者仅有４％（２／２７）达到ＮＡＳＨ逆转的组织学应答，进一步分析显示，达到ＮＡＳＨ逆转的组织学应答
者ＭＲＩ－ＰＤＦＦ相对值平均下降５０％、绝对值平均下降１１％。此外，研究发现只有ＭＲＩ－ＰＤＦＦ应答者才会出现气球样变及炎症积分的同时下降。
在Ｊａｙａｋｕｍａｒ等［１７］的研究中，１２例患者（１８％）达到了组织学应答（ＮＡＳ评分下降≥２分），计算出ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值预测组织学应答的最佳阈值为相对下降≥２５％。ＰＤＦＦ值相对下降≥２５％的患者更易出现脂肪变性评分减少的改善（４４％ｖｓ
２２％）。此外，虽然在气球样变或汇管区炎症的改善上ＰＤＦＦ值相对下降≥２５％的患者与ＰＤＦＦ值相对下降＜２５％的患者相比
无显著统计学差异，但相对下降≥２５％的患者更易出现小叶炎症评分的减少（５０％ｖｓ１６％，Ｐ＝０．０１６）。研究还发现ＰＤＦＦ值下降≥２５％的患者的ＡＬＴ（－３１．８％ｖｓ－２．９％，Ｐ＝０．００１）和血清细胞角蛋白１８－Ｍ３０（－３０．７％ｖｓ４．９％，Ｐ＝０．００８）均出现更显著的下降。
上述纵向研究中，ＰＤＦＦ值下降与炎症或气球样变改善之间的相关性，表明药物干预过程中肝脂肪含量下降越显著越容易出现炎症或细胞损伤的改善，ＰＤＦＦ值的变化可以部分预测组织学应答效应，这些为ＭＲＩ－ＰＤＦＦ作为ＮＡＳＨ临床试验疗效评价替代终点提供了依据。
３ 讨论
需要前后２次肝组织学评估是目前ＮＡＳＨ临床研究存在的主要“瓶颈”。血清学指标和影像学技术等非创性评价方法被引入到ＮＡＳＨ临床试验中，并作为一些临床试验的终点来进行探索性评价［２３］。从现有的证据来看，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ作为一种无创技术可以准确测量出肝脂肪含量，在评价肝脂肪变性时具有较高的准确性。但是在横向诊断时缺少ＰＤＦＦ值与小叶炎症、气球样变以及ＮＡＳ总评分之间存在稳定相关性的证据，
ＭＲＩ－ＰＤＦＦ在临床单独诊断ＮＡＳＨ时可能会缺乏一定的准确性。事实上，肝脏内脂肪堆积的程度与炎症或气球样变可能并
不直接相关，肝脂肪含量高的患者并不一定为ＮＡＳＨ。此外，在
ＮＡＳＨ疾病进展过程中，随着纤维化的逐渐加重，肝内脂肪含量反而会出现不同程度的减少。因此，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ显然不能作为
ＮＡＳＨ诊断的工具。
在纵向评价药物临床疗效方面，多项研究验证了ＰＤＦＦ值相对降低与肝组织学改善之间具有较好的相关性，可通过
ＭＲＩ－ＰＤＦＦ的相对减少预测肝组织学的改善，表明ＭＲＩ－ＰＤＦＦ具有作为评价药物疗效的临床终点的潜力。上文提及的４项
临床试验也分别证实当患者ＭＲＩ－ＰＤＦＦ值相对下降２５％～
３０％时，肝组织学评分减少≥２分的受试者比例更高。但需要注意的是，研究者［１７，２０－２１］将组织学改善定义为“ＮＡＳ评分下降
２分”，并未限定降低分值的具体来源（脂肪变性、炎症或气球样变），脂肪变性评分在ＮＡＳ总分中占３分，不能排除下降的
２分均来自于脂肪变性评分，因此ＰＤＦＦ与该应答之间的相关性缺少很强的说服力。然而。Ｈａｒｒｉｓｏｎ等［２２］试验中定义的
ＮＡＳＨ逆转标准为“ＮＡＳ评分下降≥２分且气球样变为０分、炎症评分为０或１分”，该标准是更为严格的疗效终点，ＰＤＦＦ被
证实与此组织学终点也具有显著的相关性，这为ＰＤＦＦ值下降与临床疗效的相关性提供了有力的证据。
使用ＭＲＩ－ＰＤＦＦ去评估药物临床疗效，其实质是通过肝内脂肪含量的变化预测或评估其他病理特征（炎症及气球样变）的改善。虽然上述研究证实了其可行性，然而，Ｂｒｉｌ等［２４］使用氢质子磁共振波谱检测吡格列酮（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）治疗后肝脂肪含量的改变，却未发现肝脂肪含量下降与组织学应答（ＮＡＳ评分下降≥２分且下降分值来自２个不同的组织学参数，同时无纤维化恶化）之间存在相关性，认为ＮＡＳＨ进展中肝脂肪过度沉积引起的脂毒性损伤，可能仅靠脂肪含量的减少无法逆转。此外，当肝脂肪含量出现足够明显的下降（相对下降≥３０％左右）时，虽然部分患者会出现除脂肪变性之外的其他组织学特征（炎症、气球样变）的改善，但事实上也并不是所有患者都会产生组织学应答。有研究者［４］分析，原因可能是从脂肪含量下降到进一步出现炎症或气球样变的改善可能需要一定的时间。综上，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ作为一种新兴的无创技术，适用于定量
７４４１
安梓铭，等．磁共振质子密度脂肪分数———一种具有潜力的非酒精性脂肪性肝炎临床试验替代终点
肝脂肪含量，评价肝脂肪变性程度，但不能替代肝活检作为ＮＡＳＨ诊断的工具。在临床疗效评价方面，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ的相对下降可以一定程度地预测肝组织学的改善情况，具有作为临床替代终点风流人物的意思
的潜力。但关于其能否成为ＮＡＳＨ临床试验理想的替代终点还有待进一步探究。ＭＲＩ－ＰＤＦＦ与其他影像学或血清学指标联用也可能是ＮＡＳＨ临床试验无创伤疗效评价的未来发展方向之一。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：安梓铭负责资料分析和撰写论文；冯琴负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。
：
［１］ＺＨＯＵＦ，ＺＨＯＵＪ，ＷＡＮＧＷ，ｅｔａｌ．Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄｒａｐｉｄｉｎ ｃｒｅａｓｅｉｎｔｈｅｂｕｒｄｅｎｏｆＮＡＦＬＤｉｎＣｈｉｎａｆｒｏｍ２００８ｔｏ２０１８：Ａ
ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄＭｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１９，
７０（４）：１１１９－１１３３．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．３０７０２．
［２］ＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＲｅｓｅａｒｃｈＨｏｓｐ
ｉｔａｌＡｓｓｏｃｉ ａｔｉｏｎ；ＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＥｘｐｅｒｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＤｏｃｔｏｒ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ＮａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｓｈｏｐｏｎＦａｔｔｙＬｉｖｅｒａｎｄＡｌｃｏｈｏｌｉｃ
ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ，ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ
ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｎｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ
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焖米饭［１０］ＱＵＹ，ＬＩＭ，ＨＡＭＩＬＴＯＮＧ，ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｃｃｕｒａｃｙｏｆｈｅ ｐａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｄｅｎｓｉｔｙｆａｔｆｒａｃｔｉｏｎｍｅａｓｕｒｅｄｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏ
ｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｆｏｒｔｈｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｓｔｅａｔｏｓｉｓｗｉｔｈｈｉｓｔｏｌｏｇｙ
春晚开场
ａｓｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｔａｎｄａｒｄ：Ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＥｕｒＲａｄｉｏｌ，
２０１９，２９（１０）：５１８０－５１８９．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００３３０－０１９－
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ｔｉｏｎｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ－ａｓｓｉｇｎｅｄｓｔｅａｔｏｓｉｓ
ｇｒａｄｅｓｏｆｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｉｅｓｆｒｏｍａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏ
ｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１７，１５３（３）：７５３－７６１．
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ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２０１３，２６７（２）：４２２－４３１．
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ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ－ＭＲＩａｃｃｕｒａｔｅｌｙ
写景抒情散文ｑｕａｎｔｉｆｉｅｓｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓｉｎＮＡＦＬＤ［Ｊ］．ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴ
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［１４］ＬＥＴＡ，ＣＨＥＮＪ，ＣＨＡＮＧＣＨＩＥＮＣ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｃｏｌｅｓｅｖｅｌ ａｍｏｎｌｉｖｅｒｆａｔｑｕａｎｔｉｆｉｅｄｂｙｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｎｎｏｎａｌｃｏ
ｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｈｅｐａ
ｔｏｌｏｇｙ，２０１２，５６（３）：９２２－９３２．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．２５７３１．［１５］ＮＯＵＲＥＤＤＩＮＭ，ＬＡＭＪ，ＰＥＴＥＲＳＯＮＭＲ，ｅｔａｌ．Ｕｔｉｌ
ｉｔｙｏｆｍａｇ ｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇｖｅｒｓｕｓｈｉｓｔｏｌｏｇｙｆｏｒｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇｃｈａｎ
ｇｅｓｉｎｌｉｖｅｒｆａｔｉｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１３，５８（６）：１９３０－１９４０．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．
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［１６］ＬＯＯＭＢＡＲ，ＳＩＲＬＩＮＣＢ，ＡＮＧＢ，ｅｔａｌ．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔ ｍｅｎｔｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｂｙｎｏｖｅｌｍａｇ
ｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇａｎｄｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙｉｎ
ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ（ＭＯＺＡＲＴｔｒｉａｌ）［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１５，６１
疯狂五子连珠
（４）：１２３９－１２５０．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．２７６４７．
［１７］ＪＡＹＡＫＵＭＡＲＳ，ＭＩＤＤＬＥＴＯＮＭＳ，ＬＡＷＩＴＺＥＪ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｉｔｕ ｄｉｎａｌｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎＭＲＥ，ＭＲＩ－ＰＤＦＦ，ａｎｄｌｉｖｅｒｈｉｓｔｏｌｏ
ｇｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ
ｄａｔａｆｒｏｍａｐｈａｓｅＩＩｔｒｉａｌｏｆｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１９，
７０（１）：１３３－１４１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１８．０９．０２４．
［１８］ＷＩＬＤＭＡＮ－ＴＯＢＲＩＮＥＲＢ，ＭＩＤＤＬＥＴＯＮＭＭ，ＭＯＹＬＡＮＣＡ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ－ｐｒｏｔｏｎ
ｄｅｎｓｉｔｙｆａｔｆｒａｃｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｈｉｓｔｏｌｏｇｙｆｅａｔｕｒｅｓｉ
ｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｏｒｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ
［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１８，１５５（５）：１４２８－１４３５．ｅ２．
ps标尺工具
ＤＯＩ：１０．１０５３／ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０１８．０７．０１８．
［１９］ＲＩＮＥＬＬＡＭＥ，ＴＡＣＫＥＦ，ＳＡＮＹＡＬＡＪ，ｅｔａｌ．ＲｅｐｏｒｔｏｎｔｈｅＡＡＳＬＤ／ＥＡＳＬｊｏｉｎｔｗｏｒｋｓｈｏｐｏｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｅｎｄｐｏｉｎｔｓｉｎ
ＮＡＦＬＤ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１９，７０（４）：１４２４－１４３６．ＤＯＩ：
１０．１００２／ｈｅｐ．３０７８２．
［２０］ＰＡＴＥＬＪ，ＢＥＴＴＥＮＣＯＵＲＴＲ，ＣＵＩＪ，ｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎｏｆｎｏｎ ｉｎｖａｓｉｖｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅｉｎｌｉｖｅｒｆａｔｃｏｎｔｅｎｔｏｎＭＲＩｗｉｔｈｈｉｓ
ｔｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｒａｐ
ＡｄｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１６，９（５）：６９２－７０１．ＤＯＩ：１０．１１７７／
１７５６２８３Ｘ１６６５６７３５．
［２１］ＬＯＯＭＢＡＲ，ＮＥＵＳＣＨＷＡＮＤＥＲ－ＴＥＴＲＩＢＡ，ＳＡＮＹＡＬＡ，ｅｔａｌ．ＭｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｖａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｄｅｃｌｉｎｅｉｎＭＲＩ－
ＰＤＦＦａｎｄｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎＮＡＳＨ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０２０，
７２（４）：１２１９－１２２９．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ．３１１２１．
［２２］ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ，ＢＡＳＨＩＲＭＲ，ＧＵＹＣＤ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ（ＭＧＬ－３１９６）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：Ａ
ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，
ｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１９，３９４（１０２１３）：２０１２－２０２４．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（１９）３２５１７－６．
［２３］ＨＡＮＮＡＨＷＮＪＲ，ＴＯＲＲＥＳＤＭ，ＨＡＲＲＩＳＯＮＳＡ．Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄｅｎｄｐｏｉｎｔｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ（ＮＹ），２０１６，１２（１２）：７５６－７６３．
［２４］ＢＲＩＬＦ，ＢＡＲＢＤ，ＬＯＭＯＮＡＣＯＲ，ｅｔａｌ．ＣｈａｎｇｅｉｎｈｅｐａｔｉｃｆａｔｃｏｎｔｅｎｔｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＭＲＩｄｏｅｓｎｏｔｐｒｅｄｉｃｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，
７２（３）：４０１－４１０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１９．０９．０１８．
引证本文：ＡＮＺＭ，ＦＥＮＧＱ．Ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ－
ｐｒｏｔｏｎｄｅｎｓｉｔｙｆａｔｆｒａｃｔｉｏｎ：Ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｓｕｒｒｏｇａｔｅｅｎｄｐｏｉｎｔｆｏｒ
ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，
２０２１，３７（６）：１４４５－１４４８．
安梓铭，冯琴．磁共振质子密度脂肪分数———一种具有潜力的
非酒精性脂肪性肝炎临床试验替代终点［Ｊ］．临床肝胆病杂志，
２０２１，３７（６）：１４４５－１４４８．
（本文编辑：邢翔宇）
８４４１临床肝胆病杂志第３７卷第６期２０２１年６月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．６，Ｊｕｎ．２０２１
