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英国泰晤士河
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（收稿日期：2020-11-13）有关秋的成语
.论著.
帕罗西汀与阿米替林联用对卒中后抑郁大鼠额前皮质区与海马区的单胺类递质、脑源性神经营养因子水平的改变
沈富伟周弋人缪礁丹
【摘要】目的探究帕罗西汀与阿米替林联用对脑卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)大鼠额前皮质区与海马区的单胺类递质、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平的影响。方法SD大鼠被分为4组，即对照组、PSD组、帕罗西汀(Par)组和帕罗西汀+阿米替林(Par+Ami)组。通过“线栓法”和慢性不可预见性温和刺激建立PSD大鼠模型。Par组灌胃给予帕罗西汀1.8mg■kg',
Par+Ami组在Par基础上腹腔注射阿米替林10mg•kg"，干预3w。分别在干预前、PSD建模后和干预后检测大鼠体质量、停止游泳的时间和蔗糖偏爱度。在干预后分别通过酶联免疫吸附实验、qPCR 和Western blot检测额叶皮质和海马体5-轻色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)、多巴胺(dopamine,DA)以及BDNF mRNA和蛋白的水平’结果建模前各组大鼠体质量、行为学指标、皮质和海马体5-HT、NE、DA以及BDNF mRNA和蛋白的水平比较差异均无统计学意义(Q0.05)。建模后大鼠的体质量和蔗糖偏爱度显著降低，停止游泳的时间显著升高(P<0.05)。干预后PSD组大鼠的体质量、蔗糖偏爱度、质和海马体5-HT、NE、DA以及BDNF mRNA和蛋白的水平显著低于对照组，停止游泳的时间显著高于对照组(P<0.05)。Par组和Par+Ami组的大鼠的体质量、蔗糖偏爱度、质和海马体5-HT、NE、DA以及BDNF mRNA和蛋白的水平显著高于PSD组，停止游泳的时间显著低于PSD组(P<0.05)。并且Par+Ami组的大鼠的体质量、蔗糖偏爱度、质和海马体5-HT、NE、DA以及BDNF mRNA和蛋白的水平显著高于Par组，停止游泳的时间显著低于Par组(P<0.05)<；结论帕罗西汀联合阿米替林可更有效的提高皮质和海马体中5-HT等单胺类神经递质的水平，缓解PSD大鼠模型的抑郁程度，并且可促进BDNF 的水平.改善神经功能，提高对PSD的疗效和预后。
【关键词】脑卒中；抑郁；脑卒中后抑郁；帕罗西汀；阿米替林；脑源性神经营养因子
中图分类号：R725文献标识码：A文章编号：1006-351X(2021)03-0160-06 Combination of paroxetine and amitriptyline in the changes of monoamine neurotransmitters and brain-
基金项目：四川省科研课题项目(19PJ010)
作者单位：610031四川，成都市第三人民医院神经内科
derived neurotrophic factors in the prefrontal cortex and hippocampus of post-stroke depression rats
Shen Fuwei,Zhou Yiren,Miao Jiaodan
Department of N eurology,the Chengdu Third People5Hospital,Sichuan610031,China
Corresponding author:
[Abstract]Objective To explore the combination of paroxetine and amitriptyline for monoamine neurotransmitters and brain-derived neurotrophic factors(BDNF)in the prefrontal cortex and hippocampus of poststroke depression(PSD)rats.Factor,BDNF level o£influence.Methods SD rats were divided into4groups,namely, control group,PSD group,paroxetine(Par)group and paroxetine+amitriptyline(Par+Ami)group.A PSD rat model was established by"wire plug"and chronic unpredictable mild stimulation.Par group was given paroxetine1.8 mg•kg"1by gavage.In the Par+Ami group,amitriptyline10mg•kg-1was intraperitoneally injected on the basis of Par for3weeks.Rat body weight,time to stop swimming,and sucro preference were measured before intervention,after PSD
modeling,and after intervention.After intervention,enzyme-linked immunosorbent assay,qPCR and Western blot were ud to detect frontal cortex and hippocampal rotonin(5-hydroxytryptamine,5-HT),norepinephrine(NE), dopamine(dopamine,DA).And the levels of BDNF mRNA and protein.Results There were no significant differences in body weight,behavioral index,cortical and hippocampal5-HT,NE,DA and BDNF mRNA and protein levels between the groups before the modeling(P>0.05).After modeling,the body weight and sucro preference of the rats were significantly reduced,and the time to stop swimming was significantly incread(P<0.05).After intervention,the body weight,sucro preference,quality and hippocampus5-HT,NE,DA and BDNF mRNA and protein levels were significantly lower in the PSD group than in the control group.The time to stop swimming was significantly higher than that in the control group(P<0.05).The body w&ght,sucro preference,quality and hippocampus5-HT,NE,DA and BDNF mRNA and protein levels in the Par group and Par+Ami group were significantly higher than tho in the PSD group.The time to stop swimming was significantly lower than that in the PSD group(P<0.05).In the Par+Ami group, the body weight,sucro preference,quality and hippocampus5-HT,NE,DA and BDNF mRNA and protein levels were significantly higher than tho in the Par group,and the time to stop swimming was significantly lower than that in the Par group(Pv0.05).Conclusion Paroxetine combined with amitriptyline is more effective in increasing the levels of monoamine neurotransmitter
s such as5-HT in the cortex and hippocampus,alleviating the degree of depression in the PSD rat model,and promoting BDNF levels and improving neurological function.Improve the efficacy and prognosis of PSD.
[Keywords]Stroke;Depression;Post-stroke depression;Paroxetine;Amitriptyline;Brain-derived neurotrophic factor
脑卒中（stroke），又被称为脑血管意外（cerebrovascular accident,CVA），是指由于各种原因引起的脑血管阻塞引起供血异常导致的脑组织损伤［11o PSD是指在CVA后发生的以持续性的情绪低迷、思维困顿等为主要表现的情感认知障碍，约有50%的抑郁患者为卒中后抑郁❾。帕罗西汀是常用的抗抑郁药物，对于PSD也具有一定的作用，但是仍有部分患者无效［3,o阿米替林是一种强力的5-HT再摄取的抑制剂，对情绪低落、行动思维迟缓等症状具有较好的作用［41o有研究发现阿米替林与帕罗西汀的联合使用可以提高治疗效果，但是其效果值得进一步确认，并且影响机制也不清楚叫解剖学研究发现大脑额叶是与抑郁直接相关的脑区，并且皮质体和海马区的病变和萎缩与PSD直接相关问。PSD的发生也与5-HT、NE和DA等单胺类神经递质水平的减少有关叭研究认为神经的可塑性在抗抑郁的和治疗中发挥重要作用，BDNF作为一种神经营养蛋白，可通过与酪氨酸激酶受体B（tyrosine kina receptor B, TrkB）结合发挥保护神经元和促进神经元修复的作用［8］。本次研究中发现在帕罗西汀的基础上联合阿米替林可更有效的缓解PSD大鼠的行为学，并改善皮质体和海马体组织中单胺
类神经递质和BDNF的水平，现报道如下。
材料与方法
上海十大旅游景点1.主要材料和仪器
健康雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（清洁级，240-280g，南京医科大学动物实验中心）。酶联免疫吸附试剂盒（喜宝生物科技有限公司，中国）。逆转录cDNA试剂盒和SYBR Green PCR Master Mix qPCR 试剂盒（Roche公司，瑞士）o BDNF抗体（Abeam公司，美国）。PVDF膜（Bio-Rad公司，美国）。BDNF免
疫组化试剂盒（碧云天公司，中国）。ARCHITECT i2000SR酶标仪（雅培公司，美国）o ABI7500PCR 检测系统（Life technology公司，美国）。倒置显微镜（Olympus1X71,Tokyo,Japan）0
2.分组、建模和干预方法
将60只大鼠随机分为2组，其中对照组10只，另外50只大鼠建立PSD模型。首先根据参考文献M 通过“线栓法”，将栓线插入颈动脉建立大鼠局灶性脑缺血模型，建模后Longa5分法评分Ml分为建模成功，对照组仅进行手术处理未将栓线插入颈动脉，将脑缺血建模成功的大鼠单独饲养，并给慢性不可
预见性温和刺激（chronic unpredicted mild stress, CLJMS）建立PSD模型，GUMS时间为30d。在建立脑缺血模型时死亡11只大鼠，并有2只mNSS评分为0。将剩余37只进行CUMS，期间死亡6只。将建模成功的31只大鼠挑选30只并随机分为PSD 组、帕罗西汀组（Par）和帕罗西汀+阿米替林组（Par+Ami）0根据参考文献，其中Par组大鼠给予帕罗西汀灌胃，剂量为1.8mg•kg"•d-'，连续3w; Par+Ami组大鼠在Par的基础上腹腔注射阿米替林10 mg•kg"•「，连续3w o对照组和模型组通过相同方法给予等量的溶剂干预。
3.检测指标和方法
研究认为动物情绪与机体的胃肠道功能密切相关，抑郁会影响进食和营养的吸收。分别在建模前、PSD建模后（术后30d）和十预后（术后51d）检测各组大鼠的体质量。
采用盲法检测各组大鼠的行为学指标何，①强迫游泳实验（forced swimming test,FST）：建模前、PSD建模后和干预后将大鼠放置于水中连续5min，记录大鼠停止挣扎的时间，游泳不动时间越小提示抑郁症状越轻；②蔗糖水实验：首先大鼠接受1%蔗糖水代替饮用水饮用24h，然后禁止饮食和饮水20h，测定1h糖水饮用比例，蔗糖偏爱度（％）=糖水消耗量/（糖水消耗量+饮用水量）x100%，蔗糖偏爱度越小提示大鼠越抑郁。
干预实验结束后将大鼠通过断头处死，然后快速剥离并取出脑组织，分离整个皮质和海马体，然后制
作脑组织均将，离心后取上层血清，通过酶联免疫法检测脑组织中5-HT、NE和DA的水平，根据说明书加入试剂，通过标准曲线和检测光吸收值计算浓度。
使用Trizol获得皮质和海马体组织中总RNA并检测检测RNA的浓度和纯度。使用逆转录cDNA试剂盒逆转录1P-gRNA用于合成eDNA，然后使用进行qPCR实验（在95T：/10min,40个循环,94T/15s, 60t/1min,601/1min,4七保存）o比较循环阈值（A ACt）用于分析RNA的表达。GAPDH用于标准化。
在液氮的保护下裂解肝组织，在12000rpm,4°C 下离心15min收集上清液，使用BCA方法确定蛋白质浓度。SDS-PAGE（10%）电泳后进行PVDF膜转、封闭。加入一抗室温震荡2h，后在4七孵育过夜，加入二抗。使用GAPDH作为内参。
4.统计学方法
统计分析使用SPSS19软件。进行单因素方差分析（AN0VA）以评估组间差异，两两分析使用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.各组大鼠体质量变化情况比较（表1）
表1各组大鼠体质量变化情况比较（g）组别n建模前PSD建模后干预后
对照组10269.43±20.14346.75±20.35431.46±23.67 PSD组10271.79±21.06295.63±18.67"272.67±20.75"
施工图怎么画Par组10270.72±20.78291.67±19.938345.83±19.4411 Par+Ami组10268.64土19.95293.74±19.25**389.71±18.64^注：与对照组比较."P<0.05；与模型组比较「P<0.05；与Par组比较. "P<0.05
建模前4组大鼠的体质量比较差异无统计学意义（P>0.05）,PSD建模后PSD组、Par组和Par+Ami 组大鼠的体质量均显著低于对照组（P<0.05），干预后PSD组大鼠体质量显著低于对照组（P<0.05）, Par组和Par+Ami组大鼠显著高于PSD组（P<0.05），并且Par+Ami组大鼠体质量显著高于Par组（P<0.05）。
2.各组大鼠FST实验结果比较（表2）
表2各组大鼠FST实验游泳不动时间比较（s）组别n建模前PSD建模后干预后
对照组1021.05±3.5828.46±5.8627.36±6.28
PSD组1020.73土3.44107.58±20.35"98.26±20.69"
Par组1021.01±4.05109.25±21.98"60.23±15.23* Par+Ami组1021.27±3.96112.25±22.58a42.15±11.5旷注：与对照组比较,-P<0.05；与模型组比较，"P<0.05；与Par组比较, "P<0.05
建模前各组大鼠FST实验的游泳不动时间比较差异不显著（P>0.05）,PSD建模后PSD组、Par组和Par+Ami组均显著升高（P<0.05）。干预后PSD组大鼠游泳不动时间显著高于对照组（P<0.05）,Par组和Par+Ami组显著低于PSD组（P<0.05），并且Par+Ami 组大鼠游泳不动时间显著低于Par组（P<0.05）。
3.各组大鼠蔗糖偏爱度比较（表3）
表3各组大鼠蔗糖偏爱度水平比较（%）组别n建模前PSD建模后干预后
对照组1040.23±5.5638.59±5.7639.12±5.48 PSD组1039.87±5.4420.13±3.46a23.08±4.06a Par组1040.13±5.2821.06±3.59a31.29±4.12b Par+Ami组1041.05±5.6920.34±3.82836.49±4.86“注：与对照组比较,a P<0.05；与模型组比较，b P<0.05；与Par组比较, 'PvO.05
建模前各组大鼠的蔗糖偏爱度比较差异无统计学意义（P>0.05），建模后均显著降低（P<0.05）。干预后PSD组大鼠蔗糖偏爱度显著低于对照组（P<0.05）,Par组和Par+Ami组大鼠蔗糖偏爱度显著高于PSD组（P<0.05），并且Par+Ami组大鼠蔗糖偏爱度显著高于Par组（P<0.05）。
4.各组大鼠皮质和海马体单胺类神经递质水平比较（表4）
表4各组大鼠皮质和海马体5-HT、NE和DA水平比较（ng•g"）
组别n-
皮质海马体
5-HT NE DA5-HT NE DA
对照组10514.26±68.46211.57±35.32313.82±25.46621.35±68.46238.45±32.48277.56±35.28 PSD组10354.18±72.58a91.05±16.83"105.84±22.86a486.23±60.25a128.35±30.13a95.46±20.35a Par组10435.16±54.62b152.48±25.86h243.13±32.45552.72土48.62b175.29±29.58»270.46±30.5* Par+Ami组10494.53±61.24"190.57±34.16^294.56±31.24“591.27±45.68"202.87±40.59"314.25±38.49"注：与对照组比较，"P<0.05；与模型组比较.><0.05；与Par组比较,
干预后，PSD组大鼠皮质和海马体单胺类神
崛起是什么意思经递质水平均显著低于对照组（P<0.05）,Par组和
Par+Ami组的5-HT、NE和DA水平均显著高于PSD
组（P<0.05），并且Par+Ami组的5-HT、NE和DA
水平显著高于Par组（P<0.05）o
5.各组大鼠皮质和海马体BDNF水平比较（表5）
表5各组大鼠皮质和海马体BDNF mRNA和蛋白水平比较
组别n
皮质海马体
人事专员工作职责BDNF mRNA BDNF蛋白BDNF mRNA BDNF蛋白
对照组10 5.87±0.444」2±0.43 5.12土0.57 3.94±0.41 PSD组10 1.67±0.180.83±0.09 1.73±0.280.75±0.08 Par组10 4.08±0.43 2.41±0.30 3.95±0.48 2.26±0.28 Par+Ami组10 4.91±0.48 3.53土0.33 4.83土0.49 3.36±0.32注：与对照组比较，字<0.05；与模型组比较，b P<0.05；与Par组比较，c P<0.05
PSD组大鼠皮质和海马体BDNF水平显著低于对照组（PvO.05）,Par•组和Par+Ami组皮质和海马体BD
NF mRNA和蛋白水平显著高于PSD组（Pv0.05），并且Par+Ami组皮质和海马体BDNF mRNA和蛋白水平显著高于Par组（P<0.05）o
6.Western blotting检测（图）
%
图Western blotting检测各各组大鼠皮质和海马体BDNF蛋白水平
讨论
研究显示约有超过30%的幸存CVA患者会出'P<0.05
现PSD，临床统计数据表明PSD与死亡率增加和预后不良相关，研究显示出现PSD的CVA患者具有更高的死亡率和更差的生活质量何。及时有效的干预是治疗PSD的重要手段，但是抗抑郁药物种类较多，并且对于PSD患者一些抗抑郁药物的效果不佳，进一步引起患者治疗依从性降低，目前，国际上关于是否应针对PSD开具抗抑郁药处方仍有争议［12-13,o 常规的5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗抑郁的常用药物，但长期服用会有疗效不足和各种不良事件发生，帕罗西汀是新一类的SSRIs，它是最有效和最特异性的SSRI，可与5-HT转运蛋白的变构位点结合减少5-HT的再摄取，并且小程度的抑制了去甲肾上腺素的再摄取。但是单独使用帕罗西汀的效果可能不能令人满意，研究认为通过联合
用药方案可显著提高治疗效果和神经保护作用［，4-15］o
阿米替林也是一种SSRI，他不但可以调节5_HT 的摄取，还具有镇静和抗胆碱作用，具有调节兴趣和行为的作用，与其他抗抑郁药物联合使用具有更好的效果昭。并且有研究显示阿米替林和帕罗西汀的联合策略可提高痴呆模型大鼠学习记忆能力［，71o 有研究显示在帕罗西汀的基础上联合阿米替林可明显缓解疼痛症状和睡眠质量，提高难治性瘡球症患者患者的生活质量冏。Zhou等阳研究也发现了帕罗西汀和阿米替林具有协同作用。为分析帕罗西汀和阿米替林联合使用对PSD大鼠的影响，本文通过文献方法建立大鼠脑缺血模型，然后通过CUMS建立PSD模型，结果显示建模后大鼠的体质量生长显著放缓，并且大鼠的游泳不动时间升高蔗糖偏爱度降低。研究发现动物情绪与机体的胃肠道功能密切相关，抑郁会影响进食和营养的吸收，而体质量也
是评估大鼠抑郁模型的重要指标冋。FST是观察大鼠对无法逃脱环境的“行为绝望状态”[111o蔗糖偏爱度是一种奖励测试，蔗糖偏爱度降低说明大鼠的快感缺失或者获得快感的能力缺失3。进一步的研究结果显示，干预后Par组和Par+Ami组的游泳不动时间低于PSD组而蔗糖偏爱度高于PSD组，并且Par+Ami组的两项指标优于Par组。研究已经证实了皮质和海马体的萎缩退化和单胺类神经递质的降低密切相关，因此本次研究主要针对额叶皮质和海马体中的5-HT、NE和DA水平进行研究。抑郁症的5-HT假说认为，5-HT释放减少引起突触间隙中含量下降是引起抑郁重要机制巾。DA是下丘脑中重要神经递质，其在调节哺乳动物的快感和行为动机方面发挥重要作用叫而NE可能通过调节神经元放电异常引起焦虑抑郁，NE的降低可能是个体长期处于应激状态更易出现认知障碍的机制之一叭本次研究结果
也显示干预后，PSD组大鼠皮质和海马体单胺类神经递质水平均显著低于对照组，Par组和Par+Ami 组的5-HT、NE和DA水平均显著高于PSD组，并且Pa卄Ami组的5-HT、NE和DA水平显著高于Par组。结合过往研究，这说明帕罗西汀联合阿米替林可更有效的提高皮质和海马体中5-HT.NE和DA的水平，从而缓解PSD大鼠模型的抑郁症状，改善大鼠行为学功能。
为进一步分析帕罗西汀与阿米替林联合使用对PSD大鼠预后和脑神经功能的影响，分别检测了皮质和海马体中BDNF的表达水平。BDNF水平的升高提示神经功能的修复，并且可反应神经受损程度和预后，临床研究已经发现了BDNF水平可用于反应CVA患者的神经功能损伤情况，并与预后有关画。并且近年的研究也显示了BDNF可作为诊断和评估抑郁严重程度的生物学指标12li o Caviedes等1221研究发现BDNF可通过激活NF-k B通路促进神经突出的生成并提高神经的可塑性。Chhibber等冋认为表明BDNF/TrkB是上游调节剂5-HT表达的重要通路，而女性雌激素受体B的缺乏会下调BDNF-5-HT信号转导引起更年期抑郁。本次研究结果显示PSD组大鼠皮质和海马体BDNF水平显著低于对照组，Par组和Par+Ami组皮质和海马体BDNF mRNA和蛋白水平显著高于PSD组，并且Par+Ami组皮质和海马体BDNF mRNA和蛋白水平显著高于Par组。一项新的临床研究显示阿米替林可促进儿童BDNF的表达并对自闭症谱系障碍具有较好的治疗效果p4,o Hisaoka-Nakashima等[25'研究显示阿米替林可通过促进ERK 通路促进大鼠皮质星形胶质细胞和小胶质细胞表达BDNF，并认为通过营养非神经细胞可能是治疗抑郁的新策略。本次研究结果提示在帕罗西汀的基础上联合阿米替林可提高BDNF的升高，而BDNF不但可以保护神经元细胞，还可以营养非神经细胞，从而保护神经功能，提高对PSD的疗效和预后。
综上所述，帕罗西汀联合阿米替林可更有效的提高皮质和海马体中5-HT等单胺类神经递质的水平，缓解PSD大鼠模型的抑郁程度，并且可促进BDNF的水平，改善神经功能，提高对PSD的疗效和预后。关于帕罗西汀联合阿米替林在临床中的疗效和安全性值得深入研究，但是其治疗机制仍需要进一步研究。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明沈富伟、周弋人、缪礁丹：论文数据分析、论文撰写及修改
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