㊃综述㊃L C3相关吞噬作用在真菌感染中的作用机制研究进展
关梦琦1崔岩1,2李珊山1,2
(1.吉林大学白求恩第一医院皮肤科，长春130021;2.吉林省皮肤性病学重点实验室，长春130021)
ʌ摘要ɔ L C3相关的吞噬作用(L C3-a s s o c i a t e d p h a g o c y t o s i s,L A P)是由L C3及吞噬了病原体的单层膜吞噬泡所介导的巨噬细胞的吞噬作用㊂近年来越来越多的研究表明,L A P在清除真菌感染过程中具有非常重要的作用，其作用机制不同于经典的细胞吞噬和自噬㊂该文旨在比较L A P与经典自噬的区别，回顾L A P与真菌感染相关的新近研究进展，总结L A P在真菌感染中的作用㊂
ʌ关键词ɔ L C3相关吞噬作用(L A P)；真菌感染；细胞自噬；研究进展
ʌ中图分类号ɔ R519ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2021)16-0207-04
吞噬(p h a g o c y t o s i s)是机体防御真菌感染的重要措施，专业吞噬细胞如巨噬细胞㊁树突状细胞㊁中性粒细胞和非专业吞噬细胞如角质形成细胞㊁上皮细胞，可通过模式识别受体(p a t t e r n r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s,P R R s)，如t o l l样受体(T o l l-l i k e r e c e p-t o r s,T L R s)㊁C型凝集素受体(C-t y p e L e c t i n s, C L R s)如D e c t i n-1或甘露糖受体(M a n n o s e r e c e p-t o r)，识别并结合微生物表面的病原相关分子模式(p a t h o g e n-a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s, P
AM P s)，激活胞内级联反应㊁骨架重排，将病原体内吞形成吞噬泡并与溶酶体融合进行消化微生物[1]㊂研究发现，细胞自噬过程中重要的标志蛋白L C3(M i c r o t u b u l e-a s s o c i a t e d p r o t e i n1A/1B-l i g h t c h a i n3)，在外源刺激下宿主细胞可通过募集L C3向单层膜吞噬泡的聚集，从而提高其吞噬和杀伤病原体的效率，即L C3相关吞噬作用(L C3-a s s o c i a t-e d p h a g o c y t o s i s,L A P)㊂研究表明,L A P在清除病原微生物感染过程中具有非常重要的作用，其作用机制不同于传统的吞噬作用和自噬作用㊂本文重点对现有研究中的真菌感染引起的细胞自噬和L A P相关的过程进行综述㊂
基金项目：国家自然科学基金(81703136,81803147)；吉林省科技发展计划项目(20170204060S F)
作者简介：关梦琦，女(蒙古族)，博士研究生在读.E-m a i l: 454979583@q q.c o m
通信作者：崔岩,E-m a i l:c u i_y a n_516@s i n a.c o m；李珊山,E-m a i l: s h a n s a l e e@163.c o m 1自噬与L A P的差异
1.1自噬
细胞自噬是细胞中受损㊁变性或衰老的各种蛋白质及外来入侵物㊁细胞器等被自噬体包裹并运送到溶酶体内进行消化并降解的过程，通过维持细胞存活和调节炎症来保持细胞稳态㊂根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为巨自噬(m a c r o a u t o p h a g y)，分子伴侣介导
的自噬(c h a p e r o n e-m e d i a t e d a u t o p h a g y,C MA)和微自噬(m i c r o a u t o p h a g y)3种主要方式[2]㊂在哺乳动物细胞中，巨自噬(本文称为 自噬 )通过形成自噬体的双膜囊泡固定受损的细胞器，蛋白质聚集体或入侵的病原体以进行降解㊂并且，自噬已经在各种免疫细胞中广泛研究，包括T细胞㊁B细胞㊁巨噬细胞㊁树突状细胞和嗜中性粒细胞[3-4]㊂自噬可以通过各种诱导(例如饥饿㊁高温㊁低氧㊁外来微生物及其毒素作用等)启动，这些因素通过抑制m T O R来被转导，诱导分隔膜或 吞噬泡 的形成㊂该过程通过I I I类P I3K复合体(包括V P S34㊁B e c l i n-1)的聚集而促进自噬体的形成㊂自噬的发生受自噬相关蛋白(a u t o p h a g y-r e l a t e d,A t g)的调控,A t g参与自噬的不同阶段,A t g12-A t g5-A t g16L1蛋白体复合物存在于外膜上,L C3-I I存在于分隔膜的内膜和外膜上，其中L C3-I I是细胞自噬过程中重要的标志蛋白[5]㊂除了维持细胞稳态的作用外，自噬最近
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被认为对病毒㊁细菌和原生动物具有免疫抑作用[6]㊂在细胞质中发现的病原体，如S i n d b i s病毒[7]或单核细胞增生李斯特菌[8]，其周围自噬体的形成导致其通过溶酶体降解而清除㊂总体而言，自噬是一种动态过程，不仅在基础水平上维持细胞稳态，还可通过细胞应激而诱导发生㊂
1.2 L A P
L A P是一种非典型性吞噬作用，其特点是在单层膜的吞噬泡上发现了L C3的存在，该过程被激活后L C3被招募至吞噬体，加速吞噬泡的成熟，促进吞噬泡与溶酶体的融合以及抗原呈递作用，提高机体的天然免疫及适应性免疫反应的效率，从而更快地杀灭病原体[9]㊂L A P和细胞自噬过程很相似，启动都需要R O S和P I(3)P，需要共用许多蛋白，如B e c l i n-1㊁A t g3㊁A t g5和A t g7等，因此, A T G5或A T G7的敲除可显著降低吞噬体周围L C3的水平，使哺乳动物或细胞不能同时进行L A P和自噬[10-11]㊂不同于传统自噬中L C3与双膜自噬体相结合，在L A P中,L C3直接被招募到单膜吞噬体中[11-12]，需要R u b i c o n和N O X2，不需要由U L K1/2㊁F I P200和A T G13组成的自噬预起始复合物[10,13,14]㊂由于L C3是自噬和L A P共有的蛋白，所以很多关于微生物感染清除机制的研究并不能确定是自噬还是L A P在发挥作用[15]㊂
表1自噬与L A P的特征比较[16]
T a b.1 C o m p a r i s o n b e t w e e n a u t o p h a g y a n d L A P
特征
(f e a t u r e s)自噬(a u t o p h a g y)L C3相关吞噬作用(L A P)
膜结构自噬泡双层膜结构吞噬泡单层膜结构
囊泡内容物细胞内自身物质或
胞内病原体
胞外病原体
预起始复合物必要非必要
R O S的产生与L C3
的招募
不相关相关
N A D P H氧化酶复
合物
非必要必要
自噬蛋白A T G9需要(细菌巨自噬)不需要
2L A P在真菌感染中的作用
由于杀灭病原体的效率较高,L A P被认为是机体天然免疫反应的重要组成部分，可以参与应对多种病原体的感染过程㊂近年来,L A P与常见病原菌白念珠菌㊁烟曲霉及新生隐球菌等感染的研究越来越多㊂2.1白念珠菌(C a n d i d a a l b i c a n s)
作为控制白念珠菌感染的主要免疫细胞群，固有免疫细胞通过吞噬作用清除真菌并通过D e c t i n-1识别白念珠菌壁表面表达的β-1,3-葡聚糖来产生促炎性细胞因子㊂M a等[17]的研究显示，不同细胞类型间吞噬体成熟的差异可能导致L C3聚集的结果不相同㊂在树突状细胞中，真菌抗原触发D e c-t i n-1导致L C3聚集到含有白念珠菌的吞噬体周围，尽管该途径在T N F-α和I L-6的产生及对白念珠菌的杀伤方面无差异[18]，但确实促进了MH C I I 类真菌抗原的呈递㊂与树突状细胞的结果相反，巨噬细胞中的研究显示L C3β-/-和野生型原代巨噬细胞在T N F-α㊁I L-6和I L-1β的产生及白念珠菌的存活方面存在差异，真菌吞噬体周围L C3的聚集对巨噬细胞的杀真菌活性和促炎细胞因子的表达都有重要作用㊂此外，研究还发现D e c t i n-1触发的L C3聚集及L A P过程均需要S y k磷酸化和N A D-P H氧化酶产生R O S[18-20]㊂最近，有研究揭示了经典自噬和L A P在对抗白念珠菌攻击中的协调机制,D u a n等[21]的研究表明在巨噬细胞中白假丝酵母可抑制L C3转换，其吞噬作用会降低自噬通量㊂此外，研究还验证了L C3聚集是检测L A P诱导的关键方法，但由于L A P过程中是否发生了L C3转换尚不清楚，因此在研究L A P过程时，应避免进行L C3-I至L C3-I I转化和L C3-I I转换的测定㊂然而，很多白念珠菌在L A
P过程中的分子细节尚不清楚，仍需进一步探索㊂
2.2烟曲霉(A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s)
除白念珠菌外，最新的数据表明,L A P在控制最常见的霉菌感染烟曲霉中也起着重要作用㊂与酵母菌不同，许多霉菌感染的发病机理是通过分生孢子或孢子的肺暴露㊂K y r m i z i等[22]使用人单核细胞和烟曲霉分生孢子共培养，结果显示只有活的烟曲霉分生孢子才能在吞噬作用后2~4h引发L C3-I I形成峰值；而M a r t i n e z等[10]对R u b i c o n缺陷小鼠的研究表明L C3的募集和清除是由L A P 介导，而非自噬㊂研究人员证明对烟曲霉的杀伤需要功能性L A P，缺乏R u b i c o n㊁B e c l i n-1㊁N O X2或A t g7的巨噬细胞能够吞噬等量的烟曲霉分生孢子，但没有将L C3募集到吞噬体中，研究者对B e c-l i n-1f l o x/f l o x,R u b i c o n-1-/-和A t g7f l o x/f l o x小鼠鼻内接种烟曲霉，与野生型对照组相比，在L A P缺陷小鼠中I L-1㊁I L-6㊁I L-12和T N F-的显著增加[10]㊂L A P
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通过抑制促炎性细胞因子基因的表达和肺中肉芽肿的形成来保护小鼠免受肺曲霉病的侵袭㊂L A P 还可以稳定N O X2N A D P H氧化酶复合物以产生R O S㊂由此可见,L A P在宿主细胞清除曲霉中起关键作用[10]㊂
2.3新生隐球菌(C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s)
Q i n等[23]通过对果蝇S2细胞的研究证明宿主细胞感染新生隐球菌需要自噬蛋白(包括A t g2a㊁A t g5和A t g9a)和I I I类P I3-激酶活性，该报告证明A T G s(A T G5㊁A T G9a和A T G12)参与但非必需，在巨噬细胞中新生隐球菌被R AW264.7吞噬，蛋白质聚集在含有新生隐球菌空泡附近㊂感染15h后,A T G2a㊁A T G5㊁A T G9a㊁A T G12和L C3增强了巨噬细胞内新生隐球菌的胞内复制和从空泡中逃逸㊂另一篇文章报道了内源性隐球菌孢子的L C3聚集，在骨髓细胞中条件性敲除A T G5并没有改变隐球菌感染小鼠的存活率，然而，基因敲除小鼠表现出肺部真菌负荷的减少和M I P-1α(C C L3)㊁I P-10(C X C L10)蛋白以及2型细胞因子I L-4㊁I L-13(50)表达量的降低，但I F N-γ和I L-17的表达似乎没有改变[24]㊂因而，有待进一步研究以更好地了解L A P在隐球菌感染中的作用㊂
3小结
L A P是细胞对病原微生物感染的一种免疫应答方式，通过将L C3锚定在吞噬泡上加速与溶酶体的融合而提高杀菌效率㊂近年来，在宿主对病原真菌免疫应答的背景下，真菌感染免疫也被重新定义，由于自噬及L A P的相继提出，仍有很多问题需要探究，例如，自噬与L A P是否可以相互转化; L C3的出现是自噬的指标还是L A P在发挥作用; L A P的发生机制；还有哪些分子参与L A P过程等等㊂总之，该领域持续研究将揭示自噬及L A P在宿主真菌免疫中发挥作用的新途径，且可能成为新的抗真菌治疗的靶点㊂
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[收稿日期]2020-07-13
[本文编辑]施慧
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i mm u n o c o m p e t e n t m i c e a n d l e u c o p e n i c m i c e i n f e c t e d w i t h如何拍照好看
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[收稿日期]2020-12-24
[本文编辑]卫凤莲
㊃012㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3
