四川大学学报（医学版）2021，52(1) :45-49
J Sichuan Univ (Med Sci)doi: 10.12182/20210160202
肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程+
赵昆，时荣臣，缪洪明4
中国人民解放军陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室（重庆400038)
【摘要】肿瘤相关巨唾细胞(tumor associated macrophages, TAMs)是实质肿瘤中最常见的间质细胞类型之一，且与 肿瘤微环境的免疫抑制状态有着紧密联系，并促进肿瘤的恶性进展。TAMs内的代谢发生了重编程，并且参与调控其自身 的极化以及相应的功能表型。本文详细论述了 TAMs中包括三酰甘油、脂肪酸及其衍生物、胆固醇和磷脂在内的脂质代 谢重编程以及它们对肿瘤进展的调控。然而，肿瘤细胞与肿瘤微环境间质细胞的代谢极具异质性。肿瘤细胞与间质细胞 之间脂代谢重编程的异同点以及重编程如何调控细胞活性的机制值得深人探索。同时，综合考虑肿瘤不同的组织类型、不同的发展阶段，精准靶向干预TAMs脂质代谢重编程，促进TAMs向M l样巨噬细胞极化，将成为代谢调节肿瘤免疫治疗 的新策略。
【关键词】肿瘤相关巨噬细胞 免疫抑制 脂质代谢重编程 肿瘤进展
A Review of the Lipid Metabolism Reprogramming in Tumor Associated Macrophages Z H A O K u n, SH I R ong-chen,
M IA O H o n g-m in g A. D e p a r tm e n t o f B io c h e m is try a n d M o le c u la r B io lo g y y S ch o o l o f B a sic M e d ic in e, A r m y M e d ic a l
U n iversity (T h ird M ilita ry M e d ica l U n iversity)y Chongqing 400038, China
ACorrespondingauthor,E-mail:*********************
【Abstract】Tumor associated macrophages (TAMs) are one of the most common types of stromal cells in solid tumors. They are cloly related to the immunosuppressive status of tumor microenvironment and potentiate the malignant progress of tumors. Studies have shown that metabolism in tumor associated macrophages has been reprogrammed and involved in the regulation of their own polarization and corresponding functions and phenotypes.
Metabolic reprogramming refers to the alteration of key enzymes activity, substrate and its associated metabolites’concentration in a certain metabolic pathway, which accounts for the disorder of original metabolic states. In this paper, we mainly concentrated on the lipid metabolic reprogrammi
ng of TAMs, including triglycerides, fatty acids and their derivatives, cholesterol, phospholipids, and their regulations on tumor progression. However, the metabolism of tumor and tumor microenvironment cells is highly heterogeneous. It is worthy of further exploration on the similarities and differences of lipid metabolism reprogramming between stromal cells and tumor cells, and the mechanism of how reprogramming modulates cell activity. It will be a new strategy for immunotherapy of tumor with metabolic intervention to accurately target the lipid metabolism reprogramming of TAMs, so as to promote the polarization of TAMs to Ml like macrophages, when synthetically considering the diver types of tumors and different stages of development.
[K e y w o rd s] Tum or associated m acrophages Im m unosuppression Lipid m etabolism reprogramming Tumor progression
肿瘤相关巨唾细胞（tumor associated macrophages, TAMs),—般指实体肿瘤微环境中的巨噬细胞，在实体肿 瘤内浸润的髓源细胞中占有最大比例，并与癌症患者的 不良预后密切相关。TAMs具有很强的可塑性，容易被其 所处的环境诱导而极化成不同的类型。在肿瘤环境的应 激驯化下,TAMs大多表现为促癌作用，如刺激肿瘤细胞 增殖、转移和血管生成。代谢重编程是巨噬细胞活化的 基础=肿瘤微环境TAMs往往发生代谢重编程，以确保自 身存活和肿瘤的恶性进展。近年来，TAMs代谢重编程具 体机制的研究取得了一定进展。本文将着重对TAMs 脂质代谢重编程的进展进行阐述，并对其未来的研
究方 * *国家自然科学基金(No. 81872028)资助
A 通信作者，E-mail:*********************向进行展望。
1TAMs与肿瘤微环境的免疫抑制
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古代人简笔画巨唾细胞在白介素(interleukin,IL)-12、肿瘤坏死因子 a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)和干扰素 Y Gnterferon-Y，IFN-y)、细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)等刺激下 表现为M l型，并具有促炎、抗瘤效应。相反，IL-4、IL-10、集落刺激因子1、转化生长因子P U tran sfo rm in g growth factor-p l,TGF-(3l)等因子促进巨唾细胞极化为 M2型，发挥抗炎、促瘤作用"1。然而，受所处环境动态、持续性的影响，巨噬细胞表型和功能极具异质性，难以极 化为理想的M l、M2型12|。TAMs可以迅速适应肿瘤微环 境的变化，在功能上接近但不完全等同M 2样巨噬细胞表
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型，并促进微环境免疫抑制与肿瘤进展m。TAMs介导的 免疫抑制主要与微环境中浸润的T细胞的种类、功能相 关。TAMs可通过至少3种机制直接抑制细胞毒性T淋巴 细胞(cytotoxic T lymphocytes,CTL)的免疫功能介导免疫 抑制141:①通过表达免疫检查点如程序性细胞死亡配体 l(programmed cell death1ligand1，PD-L1)、B7-H4(B7家 族的重要成员，又称为含V-t域T细胞激活
抑制因子1) 与CTL相互作用，负性调控CTL的免疫功能，削弱其抗瘤 效应;②分泌免疫抑制因子IL-10、TGF-(3造成CTL失能;
③通过代谢途径调节某些能影响CTL活性的代谢产物的 表达，如TAMs高表达精氨酸酶1用以分解CTL发挥抗瘤 活性所必须的L-精氨酸。除此之外，TAMs还可以通过招 募免疫抑制细胞(如Treg细胞）、限制树突状细胞抗原递 呈功能、调节血管结构以及细胞外基质来阻碍CTL向微 环境的募集等间接途径，影响CTL发挥免疫功能，从而造 成肿瘤细胞的免疫逃逸与微环境的免疫抑制[4]。
2 TAMs三酰甘油代谢重编程与肿瘤进展
三酰甘油的分解涉及以下几个重要的酶：脂肪三酰 甘油脂肪酶(adipo triglyceride lipa,ATGL)、ATGL共 激活因子5(abhydrola domain containing5,ABHD5)、激素敏感性脂肪酶（hormone-nsitive lipa,HSL)和 单甘油醋脂肪酶(monoglyceride lipa,MGLL)[S|。研究 指出，相比于脾脏来源的巨噬细胞，结直肠癌TAMs中ABHD5显著高表达，通过C/EBPe信号通路，抑制自身亚 精胺合酶表达，导致亚精胺的产生减少，从而消除TAMs来源的亚精胺对结直肠癌细胞的增殖抑制作用161。出乎意料的是，单细胞测序表明结直肠癌TAMs中ABHD5 的表达存在异质性。高表达ABHD5的TAMs促进肿瘤的 生长(促进转移的能力不明显)，而低表达ABHD5的TAMs 则倾向于促进肿瘤细胞的转移。机制研究表明，结直肠 癌 T AMs中ABHD5 通过核因子(neuclear factor,NF)-k B通路，导致基质金属蛋
白酶9表达降低，从而抑制结直肠癌 细胞肺转移m。还有研究发现，MGLL，在结直肠癌TAMs中低表达，直接造成TAMs内脂质积聚。2-花生四 稀醇甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG)是内源性大麻素 2(cannabinoid2, CB2)受体的配体，也是MGLL催化分解 的底物。CB2和Toll样受体4(Toll like receptors4, TLR4) 在TAMs中于空间上相互靠近，存在着蛋白-蛋白相互作 用。当CB2信号被2-AG激活时，TAMs中TLR4信号途径 可以被CB2-TLR4蛋白间相互作用抑制。因此，TAMs的 MGLL低表达,2-AG分解受限，堆积的2-AG激活CB2信 号，从而阻遏了 TLR4信号，导致TAMs向M2样表型极化171。ABHD5除具有辅助激活ATGL的作用外，也被定义为一 种抑癌因子，在结直肠癌细胞中呈低表达，通过增强无氧 糖酵解和上皮间质转化促进癌细胞恶性进展18]。而在结 直肠癌TAMs中，ABHD5的表达上调，通过抑制亚精胺这 一中间介质的表达来促进肿瘤的发展。因此，肿瘤微环 境中肿瘤细胞与TAMs在脂代谢方面拥有相反的脂质代 谢重编程。看似矛盾，在肿瘤微环境反而恰到好处，反映 了TAM s被肿瘤细胞成功“策反”。通过代谢重编程，TAMs—方面避免了在营养匮乏的微环境中参与营养物 质“争夺”；另一方面则“被动”地改变功能表型，更倾向于 朝着具有促瘤效应的M2型极化。
3 TAMs脂肪酸及其衍生物的代谢重编程 与肿瘤进展
M l型巨噬细胞更加倾向于糖酵解快速提供能量，并 分泌大量的乳酸。然而M2型巨噬细胞往往表现出增强 的脂肪酸氧化磷酸化能力，产生大量ATP作为重要的能 量来源m。TAMs通常具有M2样巨噬细胞的表型，其内在 的脂肪酸代谢重编程需要进一步探索。研究表明191，来源 于人类黑色素瘤以及结直
肠癌的TAMs通过清道夫受体 CD36摄取大量脂质来维持增强的脂肪酸氧化，并以此作 为细胞能量代谢的主要来源。增强的脂肪酸氧化又通过 STAT6磷酸化促进M nrl、7^m2、Argl等基因的表达以维 持TAMs的M2样表型，从而促进肿瘤进展。过氧化物酶 体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)信号通路可促进巨噬细胞的脂肪酸氧 化"°111。WU等1121发现肝细胞癌TAMs受体相互作用蛋白 激酶3 (receptor interacting protein kina3,RIPK3)表达 下调，通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1切割PPAR，导 致PPAR通路激活，增强脂肪酸氧化能力，促进TAMs向M2样巨噬细胞活化。国内学者还发现卵巢癌干细胞可 通过PPAR y/NF-k B促进TAMs向M2极化此外，TAMs 增强的脂肪酸氧化还可以促进肿瘤细胞的侵袭力。研究 人员发现肝细胞癌来源的TAMs通过产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)促进IL-1(3分泌，从而支持肝癌细胞 体外侵袭能力，而阻断脂肪酸氧化可以削弱TAMs的这一 效应丨141。
多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸)衍生物如前列腺 素、血栓噁烷等，具有很强的生物活性。大量研究表明, 前列腺素与肿瘤细胞的增殖、转移、免疫逃逸等密切相 关丨丨5.171。程序性细胞死亡受体l(programmed cell death 1，PD-1)及其配体PD-L1所介导的免疫抑制在肿瘤进展中起着关键作用|18]。PRIMA等11〜发现膀胱肿瘤来源
第1期赵昆等：肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程47
的TAMs高表达PD-L1，进一步分析表明前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2)形成酶（cyclooxygena 2, COX2)和微粒体PGE2合酶 1(microsomal PGE2 syntha 1, mPGESl)在TAMs中显著高表达，并分泌大量的PGE2。通过药物抑制COX2、m PG E Sl或者在TAM s过表达 PGE2降解酶15-羟基前列腺素脱氢酶可以抑制TAMs PD-L1的表达[19]。因此，靶向PGE2代谢有助于缓解TAMs PD-L1介导的免疫抑制。BIANCHINI等121)1也发现COX2在人 类原位黑色素瘤TAMs中呈高表达，并可作为黑色素瘤进 展的有效生物标记。白三烯也是一种重要的脂肪酸衍生 物,5-脂氧合酶(5-lipoxygena,5-LO)是白三稀合成的关 键酶。研究发现，人类乳腺癌TAMs中5-LO表达降低，造 成白三烯合成减少，招募效应T细胞的能力下降，从而有 利于肿瘤进展|211。此外，15-脂氧合酶-2(15-lipoxygena-2, 15-LOX2) 在人肾细胞癌 T AMs表达上调。15(S)-羟基 二十碳四稀酸〔15(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid, 15(S)-HETE〕是 15-LOX2的代谢产物〇TAMs通过 15-LOX2/ 15(5)-^1£丁£通路产生大量的免疫抑制性细胞因子11^- 10。抑制15-LOX2活性可显著降低肾细胞癌TAMs中IL-10的表达，从而削弱TAMs介导的免疫抑制％。
月旨肪酸结合蛋白（fatty acid binding protein,FABP)在 脂肪酸的代谢、细胞内定位等方面起着重要作用，并且也 参与肿瘤（如恶性胶质瘤）的发生发展123~。FABP在 TAMs中的表达及其与肿瘤的进展也有相关报道。有研 究指出，表皮脂肪酸结合蛋白(epidermalfatty acid binding protein,E-FABP)在小鼠乳腺癌丁AMs中显著高表达，并 且以调控脂滴形成的方式促进IFN-p的产生，从而招募效 应细胞(特
别是NK细胞)，抑制肿瘤进展|2S|。与此一致的 是，一种名为H-05的化合物作为新型E-FABP激活剂可显 著促进TAMs脂滴的形成和IFN-p的产生，提高TAMs的肿 瘤抗原递呈能力以及CD4-T、CD8+T细胞的浸润能力，并 抑制小鼠E0771乳腺肿瘤进展1M|。此外，脂肪细胞/巨噬细 胞脂肪酸结合蛋白（adipocyte/m acrophage fatty acid binding protein,A-FABP)特异性地在小鼠/人类乳腺癌 F4/8(TCDllb*MHC II-Ly6CTTAMs中呈高表达，通过NF-KB/miR-29b/IL-6/STAT3通路促进乳腺癌细胞增殖与转 移|271。由此看来，不同的脂肪酸结合蛋白在肿瘤发生发 展方面具有不同的生物学功能，其中具体的机制有待更 深人地阐明。
多肉砍头4 TAMs胆固醇代谢重编程与肿瘤进展
膜胆固醇主要参与脂质筏这一结构的组成，在调控 信号传导及随后的细胞功能方面发挥关键作用|281。例如，高密度脂蛋白介导小鼠和人类原代巨噬细胞膜胆固 醇被动耗竭和脂质筏结构破坏，可通过激活PKC/NF-k B/STATI轴增强TLR诱导的信号传导，从而增加巨噬细 胞炎症细胞因子(如TNF-a)的表达|281。胆固醇代谢重编 程在TAMs中的表现近年来也有研究。GOOSSENS等1291发现，卵巢癌细胞通过透明质酸介导TAMs膜胆固醇外 流，以依赖STAT6以及PI3K的方式促进TAMs向M2样巨 噬细胞活化与肿瘤进展。另外，三磷酸腺苷结合盒转运 蛋白Gl(ATP binding castte transporter,ABCG1)是调节 细胞胆固醇稳态的ABC转运蛋白家族的成员，也可以介 导膜胆固醇外流w。研究发现在MB49膀胱癌或B16F1黑 色素瘤来源的TAMs中ABCG1表达缺失，并通过NF-k B P65
通路促进TAMs向M l样巨噬细胞活化，表现出对肿瘤 细胞增强的细胞毒作用，抑制肿瘤增殖|311。因此，耗竭 TAMs膜胆固醇含量介导TAMs向M l样巨噬细胞活化，也 许会成为未来肿瘤治疗的新方向。除膜胆固醇的外流，胆固醇代谢物27-经基胆固醇（27-hydroxycholesterol, 27-HC)在TAMs的活化方面也有一定作用。27-HC合酶 CYP27A1在小鼠乳腺癌来源的TAMs中显著上调，导致 27-HC显著高表达。27-HC不仅可以促进雌激素受体阳 性乳腺癌细胞增殖，还可以促进TAMs分泌CCL2等趋化 因子招募更多的单核细胞。后者在肿瘤细胞的影响下极 化为M2样巨噬细胞(TAMs)并高表达27-HC，进一步上调 肿瘤微环境中27-H C的含量，从而形成恶性的正反馈|321。总之，肿瘤微环境中胆固醇相关代谢重编程值得 进一步探索。
5 TAMs磷脂代谢重编程与肿瘤进展
磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂两大类，参与细胞结 构的组成以及充当某些通路中的信号分子。巨噬细胞磷 脂代谢的变化也影响它们的功能表型。例如，1-磷酸鞘 氨醇能通过IL-4信号介导巨噬细胞M2样极化|331。再者, 鱗脂酰丝氣酸的氧化产物(〇x-phosphatidylrine,ox-PS)可以通过抑制LPS诱导的丨NK磷酸化和N F-k B核转位减 弱巨噬细胞炎症信号|3<|。那么，TAMs中磷脂代谢又会 发生怎样的重编程呢？溶血憐脂酸（lysophosphatidic a c id,L P A)可由分泌型隣脂酶A1或A2(s e c re to ry phospholipaA l/A2, sPLA l或sPLA2)及溶血憐脂酶Autotaxin(ATX)介导产生，在肿瘤的生长、侵袭、转移等 方面具有重要作用|3537]。研究发现，晚期浆液性卵巢癌患 者腹水中LPA含量明显上调，并与
患者早期疾病复发密 切相关。卵巢癌TAMs来源的LP A是腹水中LPA含量升高 的主要贡献者，得益于TAMs磷脂酶PLA2以及ATX 显著
48四川大学学报(医学版)第52卷
表达，而升高的LPA又进一步增强了卵巢癌细胞的侵袭 能力135]。我们之前的研究也发现138|:LPA还可以通过TAMs上的LPA受体1/3经p38/p65途径促进TAMs向M l样 巨噬细胞活化。在这项研究中，具有将LPA代谢为磷脂 酸功能的溶血磷脂酸酰基转移酶6，也称为酰基甘油-3-磷 酸-0-酰基转移酶4(3<：7181)^61"〇1-3-卩1105卩11316〇- acyltransfera4, Agpat4)，其在结肠癌细胞高表达，引起 肿瘤微环境中LPA含量降低，导致TAMs向M l样极化的 刺激信号缺乏，最终促进肿瘤恶性进展。另外，磷脂合成 与TAMs促瘤活性也有一定关系。1^\801^等[391发现甲 状腺癌和神经母细胞瘤TAMs中鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺 合成增加，并且M2样巨噬细胞表型的标志（CD206、CD163和MerTK)以及ROS表达上升。ROS被认为有助于 维持甲状腺细胞癌变后续阶段基因组的不稳定性|4'从而促进甲状腺癌的发展。抑制甲状腺癌TAMs的脂肪酸 合酶，导致鞘磷脂和磷脂酰乙醇胺合成减少，同时也显著 抑制TAMs来源的ROS产生，因此减弱了TAMs的促瘤活 性1391。目前TAMs磷脂代谢重编程的相关报道较少，但磷 脂代谢与TAMs活化之间的相互作用仍然是广大科研工 作者的研究热点。
6展望
综上所述,TAMs脂代谢重编程可以调节自身的表型 与功能，从而表现促瘤或者抗瘤的效应。因此，干预脂代 谢促进TAMs向M l样巨噬细胞极化有望成为一种极具潜 力的肿瘤治疗策略。然而，这一干预策略的实施还有诸 多问题需要进一步解决。首先，肿瘤及肿瘤微环境细胞 的代谢极具异质性。同一条代谢通路或者同一个代谢靶 点，在不同的细胞中实施干预，可能具有一致或者完全相 反的肿瘤干预效果。其次，在不同肿瘤类型之间或者同 一肿瘤不同亚型、甚至同一肿瘤不同发展阶段，脂代谢的 特征也不尽相同。再次，肿瘤细胞及间质细胞如何发生 脂代谢重编程以及重编程调控细胞活性的机制，还有待 更全面深人的探究。因此，迫切需要在TAMs与肿瘤细胞 之间，甚至是微环境中其他间质细胞之间挖掘更精准的 靶向TAMs代谢途径的新方法，从而更好地发挥代谢重编 程在肿瘤治疗方面的作用。
参考文献
[1] VITALE I, MANIC G, COUSSENS L M. et al.Macrophages and
metabolism in the tumor microenvironment. Cell Metab, 2019, 30(1):
36-50.
[2] MEHLA K, SINGH P K. M etabolic regulation of m acrophage
polarization in cancer. Trends Cancer, 2019, 5(12): 822-834.[3] RABOLD K, NETEA M G, ADEMA G ], et al. Cellular metabolism of
tumor-associated macrophages—functional impact and conquences.
FEBS Lett, 2017, 591(19): 3022-3041.
[4] DENARDO D G, RUFFELL B. Macrophages as regulators of tumour
immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol, 2019, 19(6): 369-382.
[5] SHANG S, JI X, ZHANG L, et al.Macrophage ABHD5 suppress
NFkappaB-dependent matrix metalloproteina expression and cancer metastasis. Cancer Res, 2019, 79(21): 5513-5526.
[6] MIAO H, OU J, PENG Y, et al.Macrophage ABHD5 promotes
colorectal cancer growth by suppressing spermidine production by SRM.
NatCommun, 2016, 7:11716(2020-11-03]. /articles/ ncommsl 1716. doi: 10.10
38/ncommsl 1716.
[7] XIANG W, SHI R, KANG X, et al. Monoacylglycerol lipa regulates
cannabinoid receptor 2-dependent macrophage activation and cancer progression. Nat Commun, 2018, 9(1): 2574-2586.
[8] OU J, MIAO H, MA Y, et al. Loss of ABHD5 promotes colorectal tumor
development and progression by inducing aerobic glycolysis and epithelial-menchymal transition. Cell Rep, 2014, 9(5): 1798-1811.
[9] SU P, WANG Q, BI E, et al.Enhanced lipid accum ulation and
metabolism are required for the differentiation and activation of tumor- associated macrophages. Cancer Res, 2020, 80(7): 1438-1450.
[10] VATS D, MUKUNDAN L, ODEGAARD J I, et al.O xidative
m etabolism and P G C-lb eta atten u ate m acrophage-m ediated inflammation. Cell Metab, 2006, 4(1): 13-24.
[11] MARfiCHAL L, LAVIOLETTE M, RODRIGUE-WAY A, et al. The
CD36-PPARy pathway in metabolic disorders. Int J Mol Sci, 2018, 19(5): 1529-1544.
[12] WU L, ZHANG X, ZHENG L, et al.RIPK3 orchestrates fatty acid
metabolism in tumor-associated macrophages and hepatocarcinogenesis.
Cancer Immunol Res, 2020, 8(5): 710-721.
[13] DENG X, ZHANG P, LIANG T, et al. Ovarian cancer stem cells induce
the M2 polarization of macrophages through the PPARgamma and NF- kappaB pathways. Int J Mol Med, 2015, 36(2): 449-454.
[14] ZHANG Q, WANG H, MAO C, et al. Fatty acid oxidation contributes
儿童学写字to IL-ip cretion in M2 macrophages and promotes macrophage- mediated tumor cell migration. Mol Immunol, 2018, 94: 27-35[2020-l 1- 03]. bi.v/29248877/. doi: 10.limm.
2017.12.011.
[15] ZELENAY S, VAN DER VEEN A G, BOTTCHER J P, et al.
Cyclooxygena-dependent tumor growth through evasion of immunity.居里夫人的品质
Cell, 2015, 162(6): 1257-1270.
[16] CEN B, LANG I D, DU Y, et al. Prostaglandin E2 induces miR675-5p to
promote colorectal tumor metastasis via modulation of p53 expression.
Gastroenterology, 2020, 158(4): 97l-984.el0(2020-11-03]. pubmed.
ncbi.v/31734182/. doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.013.
[17] WANG D, DUBOIS R N. Role of prostanoids in gastrointestinal cancer. J
Clin Invest, 2018, 128(7): 2732-2742.
[18] FENG M, JIANG W, KIM B Y S, et al. Phagocytosis checkpoints as new
targets for cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer, 2019, 19(10): 568-586.
[19] PRIM A V, K A LIB ER O V A L N, K A LIB ER O V S, et al.
COX2/mPGESl/PGE2 pathway regulates PD-L1 expression in tumor-
第1期赵昆等：肿瘤相关巨噬细胞的脂质代谢重编程49
associated macrophages and myeloid-derived suppressor cells. Proc Natl Acad SciUSA, 2017, 114(5): 1117-1122.
[20] BIANCHINI F, MASSI D, MARCONI C, et a l Expression of cyclo
oxygena-2 in macrophages associated with cutaneous melanoma at different stages of progression. Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2007, 83(4): 320-328.
鲫鱼萝卜丝汤
[21] RINGLEB J, STRACK E, ANGIONI C, et al. Apoptotic cancer cells
suppress 5-lipoxygena in tumor-associated macrophages. J Immunol, 2018, 200(2): 857-868.
[22] DAURKIN I, ERUSLANOV E, STOFFS T, ef a/. Tumor-associated
m acrophages m ediate im m unosuppression in the renal cancer microenvironment by activating the 15-lipoxygena-2 pathway. Cancer Res, 2011, 71(20): 6400-6409.
[23] MCKILLOP I H, GIRARDI C A, THOMPSON K J. Role of fatty acid
binding proteins (FABPs) in cancer development and progression. Cell Signal, 2019, 62: 109336[2020-11-03]. bi.nlm.nih.
gov/31170472/. doi: 10.llsig.2019.06.001.
[24] ELSHERBINY M E, EMARA M, GODBOUT R. Interaction of brain
fatty acid-binding protein with the polyunsaturated fatty acid environment as a potential determinant of poor prognosis in malignant glioma. Prog Lipid Res, 2013, 52(4): 562-570.
[25] ZHANG Y, SUN Y, RAO E, et al. Fatty acid-binding protein E-FABP
restricts tum or growth by prom oting IFN-^ respons in tum or- associated macrophages. Cancer Res, 2014, 74(11): 2986-2998.
[26] RAO E, SINGH P, ZHAI X, et al.Inhibition of tumor growth by a
newly-identified activator for epidermal fatty acid binding protein.
Oncotarget, 2015, 6(10): 7815-7827.
[27] HAO J, YAN F, ZHANG Y, ef a/. Expression of adipocyte/macrophage
fatty acid-binding protein in tumor-associated macrophages promotes breast cancer progression. Cancer Res, 2018, 78(9): 2343-2355.
[28] VAN DER VORST E P C, THEODOROU K, WU Y, et al. High-density
lipoproteins exert pro-inflammatory effects on macrophages via passive cholesterol depletion and PKC-NF-kappaB/STATl-IRFl signaling. Cell Metab, 2017, 25(1): 197-207.
[29] GOOSSENS P, RODRIGUEZ-VITA J, ETZERODT A, et al. Membrane
cholesterol efflux drives tumor-associated macrophage reprogramming and tumor progression. Cell Metab, 2019, 29(6): 1376-1389.e4[2020-ll- 03]. bi.v/30930171/. doi: 10.2019.
02.016.
[30] WANG N, LAN D, CHEN W, et al. ATP-binding castte transporters
G1 and G4 mediate cellular cholesterol efflux to high-density lipoproteins.
Proc Natl Acad Sci U SA, 2004, 101(26): 9774-9779.
[31] SAG D, CEKIC C, WU R, et a/. The cholesterol transporter ABCG1
links cholesterol homeostasis and tumour immunity. Nat Commun, 2015, 6: 6354[2020-ll-03]. /articles/ncomms 7354. doi: 10.1038/ncomms7354.
[32] SHI S Z, LEE E J, LIN Y J, et al.Recruitm ent of monocytes and
epigenetic silencing of intratumoral CYP7B1 primarily contribute to the accumulation of 27-hydroxycholesterol in breast cancer. Am J Cancer Res, 2019, 9(10): 2194-2208.
[33] PARK S J, LEE K P, KANG S, et al. Sphingosine 1-phosphate induced
anti-atherogenic and atheroprotective M2 macrophage polarization through IL-4. Cell Signal, 2014, 26(10): 2249-2258.
良字成语
[34] M A CIEL E, NEVES B M, M A RTIN S J, et al.O x id iz e d
phosphatidylrine mitigates LPS-triggered macrophage inflammatory status through modulation of JNK and NF-kB signaling cascades. Cell Signal, 2019, 61: 30-38.
[35] REINARTZ S, LIEBER S, PESEK J, et al. Cell type-lective pathways
and clinical associations of lysophosphatidic acid biosynthesis and signaling in the ovarian cancer microenvironment. Mol Oncol, 2019, 13(2): 185-201.
[36] BIAN D, SU S, MAHANIVONG C, et al.Lysophosphatidic acid
stimulates ovarian cancer cell migration via a Ras-MEK kina 1pathway.
Cancer Res, 2004, 64(12): 4209-4217.
骊食其[37] HOUBEN A J, MOOLENAAR W H. Autotaxin and LPA receptor
signaling in cancer. Cancer Metastasis Rev, 2011, 30(3/4): 557-565. [38] ZHANG D, SHI R, XIANG W, et al. The Agpat4/LPA axis in colorectal
cancer cells regulates antitum or respons via p38/p65 signaling in macrophages. Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 24-36.
[39] RABOLD K, ASCHENBRENNER A, THIELE C, et al. Enhanced lipid
biosynthesis in human tumor-induced macrophages contributes to their protum oral characteristics. J Im m unother C ancer, 2020, 8(2): e000638[2020-11-03]. bi.v/32943450/. doi:
10.1136/jitc-2020-000638.
[40] EMANUELES, D'ANNEO A, CALVARUSO G, ef a/. The double-edged
sword profile of redox signaling: oxidative events as molecular switches in the balance between cell physiology and cancer. Chem Res Toxicol, 2018, 31(4): 201-210.
(2020 - 11- 03收稿，2020 -12 -10修回）
编辑吕熙
作者简介
H缪洪明，博士、副教授，现任陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室副主任、生物化学与分子生物学专业以及免疫学专业博士研究生导师，兼任重庆大学生物学专业
博士研究生导师。主要研究方向为代谢免疫与肿瘤微环境。人选重庆市青年拔尖人才及陆军科技英
才。任重庆市免疫学会代谢免疫专委会秘书长，中国抗癌协会肿瘤代谢专委会青委会全国委员、代谢
免疫学组全国委员、代谢微环境全国学组组长(筹委会）。任•/#&0«£■〇/ rA er杂志副主编，
rarge;r a e r编委。担任国家自然科学基金评审专家。先后主持国家自然科学基金、重庆市 等课题10余项，发表论文40余篇。获重庆市科技进步二等奖、中国生物化学2018青年科学家论坛一等奖。
