脑出⾎的研究进展
⾃发性脑实质内出⾎(IPH)是临床常见并且有⾮常糟糕临床结局的疾病。认识危险因素(如⾼⾎压)、早期与缺⾎性事件的鉴别和识别可加重IPH并发症的临床特征对于优化IPH的临床结局很重要。本⽂综述了IPH的病理⽣理学和治疗⽅法，旨在帮助临床医⽣更好地治疗IPH。IPH占卒中病例的6.5%⾄19.6%，但死亡率最⾼;IPH 1年⽣存率约为40%，10年⽣存率为24%。在⼏项研究中，随访时功能独⽴性的⽐例从12%到39%不等。对36项研究进⾏的荟萃分析显⽰，PH发病率为每10万⼈年24.6（范围1.8-129.6），这⼀⽐例在亚洲和⽼年⼈群中明显更⾼。
⽅法：
检索PubMed数据库2018年9⽉1⽇到2015年1⽉1⽇以后发表的关于IPH病理⽣理学、流⾏病学和管理的英⽂研究成果，使⽤术语为脑出⾎和实质内出⾎。回顾了⼤规模⼈群流⾏病学研究、随机试验和正式治疗指南。对2015年1⽉1⽇前发表的相关⽂献进⾏了提炼。只提供所有类型出⾎性卒中(包括蛛⽹膜下腔出⾎)总体数据的研究被排除在外。本综述基于77篇参考⽂献，包括11项临床试验、10项meta分析、41项观察研究、2项指南和13项其他研究报道。
流⾏病学和病理⽣理学
原发性IPH占78% ~ 88%，是指⼩动脉受损或⼩动脉破裂，最常见是继发性于⾼⾎压或脑淀粉样⾎管病(CAA)。继发性IPH可继发凝⾎障碍；脑静脉⾎栓形成；烟雾病;⾎管炎；肿瘤；缺⾎性脑卒中的出⾎性转化；霉菌性动脉瘤或⾎管畸形的破裂，如动静脉畸形、动静脉瘘或海绵状静脉畸形（表1）
表1⾃发性脑实质内出⾎(IPH)的病因
治疗
原发性IPH
⾼⾎压控制⾎压、考虑⼿术治疗
脑淀粉样⾎管病控制⾎压、
继发性IPH
凝⾎障碍逆转凝⾎功能，其余按原发性IPH
AVM/AVF⼿术、栓塞或者放疗
海绵状静脉畸形⼿术
远端/霉菌性动脉瘤栓塞、⼿术
脑静脉⾎栓形成抗凝、或⾎栓切除
Moyamoya外科⾎运重建
⾎管炎免疫调节药物
瘤卒中/转移外科⼿术
缺⾎性卒中出⾎性转化期待治疗
考虑幕上IPH患者和临床恶化或昏迷，对于直径⼩于3厘⽶的⼩脑出⾎，实验性的外科清理⾎肿是合理的。
原发性IPH
⾼⾎压是IPH的主要危险因素。⾼⾎压引起的动脉⼩穿⽀的退⾏性改变被认为会增加破裂的可能性，⾼⾎压出⾎倾向于发⽣在由这些⾎管(基底节区、丘脑、脑⼲和深部)供应的⼤脑深层结构中。⼀项来⾃22个国家的3000名急性卒中患者与3000名对照组的病例对照研究表明，在663名IPH患者(22%)中，
⾼⾎压是最严重的因素(ORDS[OR]，9.18[95%CI,6.80-12.39])。其他显著危险因素包括吸烟(OR, 1.45 [95% CI, 1.07-1.96])和饮酒(每⽉1-30杯:OR, 1.52 [95% CI, 1.07-
2.16])；每⽉30杯或酗酒:or, 2.01 [95% CI, 1.35-2.99])。另⼀项针对3173名55岁及以上患者的病例对照研究显⽰，⼤量饮酒与IPH风险(OR, 1.68 [95% CI, 1.36-2.09])和IPH总体风险增⾼(OR, 1.38 [95% CI, 1.17-1.63])有关。酒精摄⼊量的增加会导致⾎⼩板功能障碍/凝⾎功能障碍，并可能导致⾎管内⽪损伤。⾼密度脂蛋⽩胆固醇、低总胆固醇、低⾮⾼密度脂蛋⽩胆固醇的升⾼也与IPH 有关。2015年对1145例原发性IPH患者的研究显⽰，脑叶和⾮脑叶原发性IPH的年再出⾎率分别为7.8%和
3.4%。脑叶IPH是指⽪层或⽪层下IPH，⽽深部IPH或⾮脑叶IPH涉及基底节、丘脑、脑⼲和⼩脑深部。
脑淀粉样⾎管病是⽪质⾎管中的β-淀粉样蛋⽩沉积引起; 因此，⾎管壁变薄并且破裂倾向增加，使脑淀粉样⾎管病成为脑叶IPH的独⽴危险因素。研究表明，载脂蛋⽩E的E2和E4等位基因的存
在与⾎管壁中β淀粉样蛋⽩的沉积增加有关，并因此导致出⾎风险。区分CAA相关脑叶IPH与⾼⾎压性脑叶IPH具有重要的临床和预后意义，因为CAA相关出⾎后的再出⾎和痴呆发⽣率显著升⾼。2017年对1306例IPH患者进⾏的10项研究的荟萃分析显⽰，与CAA相关的IPH的复发IPH风险为7.4%，⽽⾮与CAA相关的IPH的复发风险为1.1% (P = .01)。
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作为CAA的诊断标准，修改后的Boston criteria强调只有在对⾎管病变进⾏全⾯的⼫检后才能做出明确的CAA诊断。可能的诊断是基于⼿术病理⽀持与⼀定程度的CAA标本。如果患者在55岁以上没有其他出⾎原因，且多次出⾎局限于脑叶、⽪质或⽪质下区域，或仅有⼀次出⾎伴⽪质浅表性铁黄素沉着，则考虑诊断。2018年，⼀项对110名IPH成⼈的⼫检研究报告报道，蛛⽹膜下腔出⾎、APOEE4和计算机断层成像上的“⼩⼿指样突起”是与CAA相关脑叶变异的重要独⽴预测因⼦。⼩⼿指样突起定义为⾎肿形成的系长的延伸，其长度⼤于宽度。如⽆上述3个因素，阴性预测值为100%，蛛⽹膜下腔出⾎及1个因素阳性预测值为96%。
继发性 IPH
继发性IPH可由凝⾎障碍、⾎管畸形破裂、脑静脉⾎栓形成、霉菌性动脉瘤破裂、烟雾病、肿瘤、缺⾎性卒中的出⾎转化或⾎管炎引起。破裂的⾎管畸形包括AVMs、动静脉瘘和海绵状静脉畸形。AVMs是由发育不良的动脉组成的⾎管⽹，它分流到静脉系统，总体发病率约为0.01%。它们每年有2%的破裂风险，出⾎性AVMs的破裂风险增加到4%，出⾎后第⼀年破裂风险增加到6%。能进⼀步增加风险的⾼危特征包括单独静脉引流、深AVMs的位置和相关动脉瘤。深静脉引流是通过⼤脑内部静脉、基底静脉或⼩脑中央前静脉通过Galen静脉进⾏的，⽽不是⽪层(浅表)静脉流出。动静脉瘘，最常见的是硬膜动静脉瘘，是获得性的，直接动静脉连接在硬脑膜内。如果从硬脑膜流出进⼊扩张的⽪质静脉，出⾎可能发⽣类似于由于局部静脉⾼压⽽继发于⽪质静脉或静脉窦⾎栓形成的出⾎。⽆症状硬膜动静脉
瘘的年出⾎风险为3%，有出⾎表现的患者年出⾎风险增加到46%。
海绵状静脉畸形是⼀种低流量的扩张的、末端有⽪损的⾎管畸形，当出⾎时，通常会产⽣相对较⼩的出⾎，偶发性病变每年的出⾎率为0.4% - 0.6%，先前破裂的病变每年⾼达22.9%，特别是在出⾎的前两年。⾎管畸形的出⾎性发病率和死亡率略低于原发性原发性IPH，尤其是颅内海绵状静脉畸形，出⾎死亡率较低。2016年对海绵状⾎管畸形⾃然史的荟萃分析显⽰，出⾎后完全恢复或轻微残疾的发⽣率为78.5%，出⾎后死亡率为2.2%。
丰田管理据估计，每年每百万⼈中有5⼈受到脑静脉⾎栓形成的影响，已知的诱发因素包括⾎栓形成前的情况；妊娠和产褥期;⼝服避孕药的使⽤；癌症；脑膜外感染；以及全⾝性疾病，如红斑狼疮、炎症性肠病和甲状腺疾病。
典型的囊状动脉瘤主要引起蛛⽹膜下腔出⾎，⽽其他部位动脉瘤，如⼤脑中动脉、颈内动脉末端、胼胝体周围和⼩脑后下段远端动脉瘤也可引起IPH。⾮典型远端动脉瘤，常因霉菌感染性栓⼦引起IPH。在更容易患有这些疾病的患者群体中，例如患有脓毒症或感染性⼼内膜炎的患者，要⾼度怀疑。
大西洋鳕鱼虽然烟雾病常常是缺⾎性事件的⼀个来源，但进⾏性颅内动脉狭窄和由此形成的脆弱侧⽀⾎管可能导致成年患者⾎管破裂出⾎。在⼀项针对⽇本⼈出⾎性烟雾病的随机研究中，复发性出⾎的发⽣率为每年7.6%，相⽐之下，接受直接旁路⼿术治疗的患者的年复发率为2.7%。
缺⾎性卒中的出⾎性转化发⽣在约12%的病例中，有房颤病史和梗死⾯积被认为为其发⽣的统计学显著危险因素。三分之⼆的病例是点状出⾎(通常称为出⾎性梗塞[HI])，三分之⼀是实质⾎肿(PH)。PH分为涉及缺⾎区域少于30％且占位效应最⼩的类型（1型; PH1）和涉及⾄少30％缺⾎区域且占位效应明显的类型（2型; PH2）。
临床表现
任何出现急性发作性头痛，癫痫发作和/或局灶性神经功能缺损的患者都应进⾏可能的IPH评估。可能类似于急性缺⾎性事件，具有类似的⾎压不稳定或⾼⾎压。但出现头痛、恶⼼或呕吐，精神状态改变时提⽰可能是出⾎性中风，⽽不是急性缺⾎性事件。在1033例原发性IPH患者的脑出⾎(STICH)的原始外科试验中，60%的患者有上肢⽆⼒，50%有下肢⽆⼒，59%有呼吸困难或失语症。41%的患者有格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分(范围3-15；得分越⾼表明脑损伤的严重程度越低(13⾄15分)，40%的⼈得分为9⾄12分，20%的⼈得分为5⾄8.29分。
海绵状静脉畸形形或静脉窦⾎栓形成的患者⽐其他IPH病因的患者更容易癫痫发作。继发性IPH 的患者，尤其是来⾃⾎管畸形或静脉窦⾎栓形成的患者更年轻，⼀般没有⾼⾎压病史。最近的脱⽔，怀孕，或已知的⾼凝障碍病史要考虑怀疑静脉窦⾎栓形成。在2012年的IPH研究中，继发性病因的重要危险因素是年龄⼩于65岁、⼥性、不吸烟、脑室出⾎和⽆⾼⾎压病史。
评估和诊断
及时评估和诊断IPH⾄关重要；近25%的IPH患者在送往医院途中病情恶化，另有25%在急诊科恶化。ED恶化的危险因素包括使⽤抗⾎⼩板药物，从症状出现到3⼩时内ED到达的时间，初始体温⾄少37.5 C，相关的脑室内出⾎，中线偏移⾄少2mm。快速计算机断层扫描或磁共振成像是1级便于及时诊断的推荐，因为缺⾎性中风患者最初是允许⾼⾎压、溶栓、和急诊⾎管内治疗,⽽出⾎患者需要积极的控制⾎压和考虑外科⼿术解决颅内压升⾼（如果存在）。初步评估应包括获得病史，重点确定症状出现的时间，确定是否存在⾼⾎压和抗凝⾎药物，并进⾏神经学检查。
美国⼼脏协会/美国卒中协会指南建议计算基线严重度评分作为初步评估的⼀部分（表2）。对于⼀般原发性IPH，脑出⾎评分使⽤简单，可预测死亡率(表3)。评分依据患者GCS评分、年龄、幕下有⽆出⾎、IPH容积、是否有脑室出⾎计算。计算机断层扫描⾎管造影/静脉造影可以识别动静脉分流，静脉窦⾎栓形成和动脉瘤。此外，在计算机断层⾎管造影上造影剂外渗是⾎肿扩张的先兆。在⼀项前瞻性观察研究中，228名IPH，患者在症状出现后6⼩时内 27%有斑点征。⾎肿扩⼤6毫升或33%发⽣在61%有斑点征的患者，⽽没有斑点征的病⼈只有22% (P < .001)。对于有和没有斑点征象的患者，中位⾎肿扩⼤分别为8.6 mL和0.4 mL（P <.001），并且3个⽉的结果由改良Rankin量表定义（得分范围0-6；更⾼的分数表⽰更⾼⽔平的残疾），（中位数分别为5和3; P <.001）和死亡率（分别为43％和20％; P = .002）对于有斑点征象的患者明显更差。磁共振成像可以更好地描述出⾎后的海绵窦畸形、
脑肿瘤或缺⾎性中风，并识别与CAA或⾼⾎压微⾎管病变相⼀致的微出⾎模式(表1和图1)。对于怀疑患有继发性IPH（⽆⾼⾎压和/或年龄<65岁）的患者，数字减影⾎管造影仍然是诊断动静脉分流（AVM或硬脑膜动静脉瘘）和动脉瘤的标准⼿段，对于烟雾病和⾎管炎可能具有独特的诊断价值。
图1.继发性脑实质出⾎（IPH）
图A显⽰右侧额叶IPH伴钙化灶(箭头)，图B和图C显⽰动静脉畸形(AVM)；箭头)。
治疗
美国⼼脏协会/美国卒中协会关于IPH患者治疗的指南总结在表2中。
表2 脑实质内出⾎（IPH）管理的临床实践建议摘要a
等级b证据⽔平c
初步诊断和评估
应执⾏基线严重程度评分ⅠB
快速CT或MR成像ⅠA
Ⅱa B
针对潜在病变完成更先进的成像（CT⾎管造影，CT静脉造
影，MR，DSA）
⽌⾎、凝⾎障碍
对凝⾎因⼦缺乏或⾎⼩板减少进⾏补充ⅠC
如果服⽤VKA和INR升⾼，应给予维⽣素K.ⅠC
如果服⽤VKA和INR升⾼，建议使⽤PCC⽽不是FFP IIb B
硫酸鱼精蛋⽩逆转肝素IIb C
不建议使⽤rFVIIa III A
早期医疗管理
I B
在ICU或专门的卒中病房进⾏初步管理，配备具有神经科学急诊
护理专业知识的护⼠
着陆英文>四环素类药物如果SBP为150-220 mm Hg，SBP <140 mm Hg，则是安全的I I A
如果SBP> 220 mm Hg，通过持续输注积极降低⾎压IIb C
监测葡萄糖; 应避免⾼⾎糖和低⾎糖I C
癫痫发作应使⽤AED进⾏管理 I A
不建议使⽤预防性AED III B
进⾷前，早期正式吞咽困难筛查I B
⼼电图和Tn检查 IIa C
不推荐使⽤类固醇III B
⼊院时应⽤间歇性⽓动压迫预防DVT I A
IPH停⽌后第1-4天SC肝素或低分⼦肝素⽤于DVT预防IIb B
外科管理
脑室引流⽤于脑积⽔，特别是意识状态降低时IIa B
⽤于⼩脑IPH恶化或脑积⽔的外科引流I B
临床恶化的外科引流IIb C
去⾻瓣减压术治疗昏迷、⼤⾎肿伴移位或难治性⾼ICP IIb C
缩写：AED，抗癫痫药; ⾎压，⾎压; CT，计算机断层扫描; DSA，数字减影⾎管造影术; DVT，深静脉⾎栓形成; FFP，新鲜冰冻⾎浆; ICU，重症监护病房; ICP，颅内压; INR，国际标准化⽐率; LMWH，低分⼦量肝素; MR，磁共振; PCC，凝⾎酶原复合物浓缩液; rFVIIa，重组因⼦VIIa; SBP，收缩压; SC，⽪下; Tn，肌钙蛋⽩; VKA，维⽣素K拮抗剂。
a 改编⾃美国⼼脏协会/美国卒中协会指南。
b I 的分级建议表明需要进⾏治疗;IIa，治疗合理;IIb，可以考虑治疗；三、⽆利⽆害。
c A的证据⽔平表⽰来⾃多个随机试验或荟萃分析的数据; B，来⾃单⼀随机试验或⾮随机研究的数据; C，来⾃共识意见/案例研究的数据
表3.脑出⾎评分
因素得分
GCS评分
3-42
5-12 1
好奇害死13-15 0
年龄 ，年
≥ 80 1
< 80 0
幕下出⾎
是1
否0
容积 ml
≥30 1
< 300
脑室内出⾎
是1
否0
总得分死亡风险，％
00
113
226
372
497
5100
缩写：GCS，Glasgow Coma Scale。
a 改编⾃Hemphill等⼈的数据。
与任何出现急性神经系统事件的患者⼀样，⽓道保护对于反应迟钝的患者⾄关重要，可减轻误吸，低氧⾎症和⾼碳酸⾎症引起继发性损伤的风险。即将发⽣脑疝的患者可以在插管后进⾏通⽓，并给予⽢露醇以降低颅内压。
⽌⾎和凝⾎功能障碍
继发凝⾎因⼦缺乏或严重⾎⼩板减少的患者推荐接受因⼦替代治疗或⾎⼩板治疗；由于维⽣素K 拮抗剂治疗⽽具有⾼国际标准化⽐例的患者应接受静脉注射维⽣素K和凝⾎酶原复合物浓缩物（IIb类；证
据⽔平：B）。复合浓缩物优于新鲜冷冻⾎浆，因为它们更容易逆转，不太可能引起液体过负荷，但具有相当的⾎栓栓塞并发症发⽣率。在⼀项研究中，使⽤凝⾎酶原复合物浓缩物治疗的患者的⾎肿扩⼤频率为19％，⽽使⽤新鲜冰冻⾎浆治疗的患者为33％。直接凝⾎酶抑
制剂可以通过给达⽐加群使⽤idarucizumab，给阿哌沙班、利伐沙班或其他Xa因⼦抑制剂使⽤andexanet alfa来逆转。在⼀项对67例急性⼤出⾎患者的研究中，andexanet alfa给药导致利伐沙班和阿哌沙班的中位因⼦Xa活性分别降低了89％和93％。
IPH患者不推荐使⽤经验重组因⼦VIIa治疗。在急性出⾎性卒中试验（FAST）的因⼦7中，841名患有原发性IPH的患者在IPH发病4⼩时内随机接受安慰剂，20µg/ kg重组因⼦VIIa，或80µg/ kg重组因⼦。主要结果，定义为严重残疾或死亡（改良Rankin量表评分为5或6），各组之间⽆显着差异（安慰剂组为24％，20-µg/ kg组为26％，30％为 80-µg/ kg组）。安慰剂组24⼩时IPH 体积平均增加率为26％，20-µg/ kg组为18％（P = .09），⽽80-µg/ kg组为11％（P <.001）; 然⽽，80-µg/ kg组动脉不良事件发⽣率⾼于安慰剂组（9％vs 4％; P = 0.04）。对于IPH患者，也不推荐使⽤经验性氨甲环酸。2018年对2325名IPH患者进⾏随机试验，随机接受氨甲环酸或安慰剂治疗，结果或90天死亡率⽆显著差异；然⽽，然⽽在接受氨甲环酸治疗的队列中，严重不良事件的发⽣率较低。
看表情猜成语服⽤抗⾎⼩板药物的患者不推荐输注⾎⼩板。2016年PATCH试验随机选择了190名接受抗⾎⼩板治疗
的IPH患者接受输注⾎⼩板或不输注，接受输注的患者中3个⽉时死亡或功能依赖的风险更⾼（OR，2.05 [95％CI，1.18-3.56] ），与未接受输注的患者相⽐，住院期间出现严重不良事件的风险更⾼（42％对29％）。
早期医疗管理
⾎肿的增长与更糟的结果是独⽴相关的的，并发⽣在⾄少30%⾄38%的IPH病例。为了降低⾎肿扩张引起的继发性脑损伤的风险，在两项试验中研究了最佳收缩压⽬标。收缩压⾼达220mmHg 的患者，应使⽤尼卡地平或氯维地平等⾮⼝服药物将⾎压降⾄140mmHg以下。在ATACH-2试验中，1000名出现症状4.5⼩时内的IPH幕上出⾎患者被随机分配到收缩压⽬标为110mmHg⾄139mmHg(强化治疗)或140mmHg⾄179毫mmHg(标准治疗)24⼩时。两组间90天死亡率和严重致残率⽆显著性差异(改良Rankin量表评分为4-6分，分别为38.7%和37.7%)。强化治疗压控制组⾎肿扩张率为18.9%，标准⾎压控制组⾎肿扩张率为24.4% (P = .09)；然⽽，肾不良事件发⽣率在强化治疗组较⾼(9%对4%;P <0.001)。
INTERACT2试验随机选取2783例IPH患者，在症状出现6⼩时内达到与ATACH-2试验相同的⾎压⽬标，持续7天。强化⾎压治疗组患者3个⽉时的不良预后率（改良Rankin量表评分为3-6）为52％，⽽标准⾎压组为55.6％（P = .06）。⼆级分析显⽰，在强化组中，患者的⽣理和⼼理健康相关质量更好。
然⽽，对ATACH-2试验的仔细回顾表明，在最初2⼩时内，强化⾎压控制组的平均最低收缩压为128.9mmHg，标准⾎压组为141.1mmHg；在interact-2试验中，强化⾎压控制住组的收缩压在第⼀个⼩时内平均为150mmhg，⽽标准⾎压组的收缩压为164mmhg。
最理想的情况是，患者应该进⼊重症监护病房或卒中单元。在⼀项研究中，对⽐了8206名卒中单元患者和2871名普通病房患者，卒中单元患者3个⽉的死亡率或功能依赖率显著降低(59% vs 75%; or, 0.59 [95% CI, 0.53-0.67])。
常规预防性抗癫痫药物不推荐，可能与IPH患者预后较差有关，但癫痫发作患者应更好地使⽤抗癫痫药物。应控制⾼⾎糖和低⾎糖，并进⾏早期吞咽困难筛查和使⽤⼼电图结果和肌钙蛋⽩⽔平的⼼脏筛查。应采⽤间歇性充⽓加压预防深静脉⾎栓形成; ⽪下或低分⼦量肝素可在出⾎停⽌/稳定后第⼆天开始。
IPH的神经外科治疗
建议紧急神经外科会诊评估脑积⽔和可能需要⼿术减压或⾎肿清除。幕上IPH和影像学检查提⽰明显脑积⽔和/或意识⽔平降低的患者中，建议使⽤脑室外引流。在⼀项对幕上性IPH患者的⼤型试验中，23%的原发性IPH患者和55%的伴有脑室内出⾎的患者患有脑积⽔。
⼩群体研究⽀持的⼀种常见策略是对⼤于3cm⼤⼩的⼩脑出⾎进⾏外科减压和清除。虽然⾎肿较⼤，临床恶化或昏迷的患者应考虑进⾏颅⾻减压和/或凝块清除，但对于幕上IPH的清除效果的确定性较低。在最初的STICH中，来⾃83个中⼼1033例幕上IPH的患者随机接受早期⼿术或早期保守治疗。格拉斯哥预后评分中，良好的预后(26%的外科治疗组vs24%的保守治疗组;P =
蒋勋简介.41)在两组间⽆显著差异(26%的外科治疗组vs . 24%的保守治疗组;P = .41)。在STICH II试验中，601例意识清醒(GCS>8)的10- 100 ml浅表幕上IPH患者，⽆脑室内出⾎，随机进⾏⼿术⾎肿清除或保守治疗。但两组患者6个⽉时的良好预后差异⽆统计学意义(⼿术治疗组41%，保守治疗组38%;P = 37)。
为了降低开放式⼿术⼊路的并发症，新的微创⼊路正在研究中。这些⽅法使⽤⼩切⼝和⾻孔，将导管插⼊⾎块进⾏引流或将⼩管插⼊⾎块进⾏直接清除。Zhou等⼈在对幕上IPH患者的荟萃分析中发现，微创⼿术与开颅或保守治疗相⽐，死亡率或依赖性(modifiedRankin Scale score
