课程笔记《2021WHO胸部肿瘤-肺肿瘤分类进展》淘i宝网>偶然的发现
导语
国际癌症研究机构（International Agency for Rearch on Cancer，IARC）于2021年5月出版了《WHO胸部肿瘤分类（第5版）》。与2015年出版的《WHO胸部肿瘤分类（第4版）》相比，新版对主要章节的框架进行了变更，新增和调整了部分疾病的命名和分类，并充实了流行病学、病因学、组织病理学和分子遗传学等相关内容。
良性上皮性肿瘤
腺瘤分类中新增了细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤。
气管腺瘤/纤毛黏液结节乳头状肿瘤
鸡毛菜的做法∙BA/CMPT于2002年由日本学者 Ishikawa 首次报道。2018年Chang等提出“细支气管腺瘤（Bronchiolar Adenoma，BA）”的概念，并将其分为近端型BA和远端型BA，CMPT归属于近端型BA中的一个亚型。第5版WHO中，采用了“细支气管腺瘤/纤毛黏液结节性乳头状肿瘤，
BA/CMPT”的名称，并指出近端型与远端型之间形态及免疫表型有重叠，是一个连续的谱系，区分两种类型主要是为了帮助诊断。
∙tau蛋白是一种肺外周良性肿瘤，由双层细支气管亚型上皮组成，伴连续的基底细胞层。
∙肿瘤直径为2~45 mm，但通常在5~15 mm之间。
∙BA/CMPT主要发生于中老年人，平均年龄72岁，无性别差异。胸部CT表现为实性或磨玻璃结节，肿瘤位于肺外周，呈结节状，与细支气管动脉束相邻，位于细支气管周围，与支气管管腔无关。
∙研究证实，BA的分子改变包括BRAF (n=8, 38%)，KRAS (n=5, 24%)，EGFR (n=4, 20%)和HRAS (n=1, 5%) ，其中BRAF突变最常见，突变位点为BRAF c.1799T>A (p.V600E)。存在BRAF突变的病例BRAF V600E免疫组化也呈阳性，且基底细胞和腔面细胞均表达BRAF V600E。另外，也有报道BA/CMPT存在ALK基因重排及RET基因重排。
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∙近端型和远端型形态学特征可有重叠过渡。员工转正述职报告
∙肿瘤中可见微乳头簇状结构及轻微的跳跃性播散，不应作为恶性的判定标准。
∙冰冻切片和小活检中诊断具有挑战性，特别当远端型支气管腺瘤的腔面细胞缺乏纤毛时，诊断将变得更为困难，此时P40和CK5/6免疫染色将有助于诊断。
∙鉴别诊断包括腺癌、支气管乳头状瘤、细支气管化生等。
∙2021版WHO中认为BA/CMPT为良性肿瘤。目前报道的患者中手术切除后未见复发或转移。但也有少数文献报道CMPT癌变为黏液腺癌，个别文献中采用“恶性纤毛黏液结节性乳头状肿瘤”的名称，因此，BA/CMPT是否具有恶性潜能还需要今后更多的研究和更多病例的积累。
近端型细支气管腺瘤：
乳头型，肺泡腔内含大量黏液湖，腔面细胞为黏液细胞及纤毛细胞；纤毛细胞性微乳头细胞簇。
图A.低倍镜下，肿瘤呈明显的乳头状结构，肺泡腔内黏液丰富。
图B.高倍镜下，肿瘤以纤毛细胞和黏液细胞为主，下方有基底细胞围绕。
图C图D.连续的基底细胞层P40和CK5/6阳性。
图E.TTF-1在基底细胞呈局灶性弱阳性，而在腔面细胞呈片状阳性。
图F.NapsinA腔面细胞及基底细胞均阴性。
远端型细支气管腺瘤：
腔缘主要由立方状/柱状细胞、纤毛细胞构成，柱状细胞可见顶浆分泌样小突起。
图A.低倍镜下，肿瘤呈完全平坦的结构，与周围肺组织分界清楚。
图B.高倍镜下，肿瘤腔面细胞无黏液细胞及纤毛细胞，而是类似Club细胞，顶端胞浆隆起。具有腔面和基底细胞的双层结构。
图C图D.连续的基底细胞层P40和CK5/6阳性。
图E、F、G.TTF-1在腔面细胞呈中-强阳性，基底细胞呈弱阳性，而NapsinA仅在腔面细胞呈阳性表达，部分腔面细胞可见斑片状CC10阳性。
BA中的多种形态特征：
图A.近端型BA呈不连续跳跃生长，类似浸润性黏液腺癌；
图B.远端型BA显示大量微乳头状结构进入肺泡腔，类似微乳头状腺癌（ amicropapillary adenocarcinoma）；
图C.近端型BA显示扁平结构和局灶性间质扩张，形成类似腺癌的腺腔样结构；
图D.远端型BA显示基底细胞增生和明显鳞状化生（basal cell hyperplasiaand overt squamous metaplasia）
Chang JC, Montecalvo J, Borsu L, et al. Bronchiolar Adenoma: Expansion of the Concept of Ciliated Muconodular Papillary Tumors With Proposal for Revid Terminology Bad on Morphologic, Immunophenotypic, and Genomic Analysis of 25 Cas. Am J Surg Pathol. 2018;42(8):1010-1026.
BA/CMPT形态多样，常常存在一些形态学陷阱，容易导致误诊，尤其在冷冻切片中应注意这些陷阱！
腺癌及癌前病变
1. 由于WHO分类目录的整体调整，非典型腺瘤样增生/原位腺癌目录位置由浸润前病变调整为前驱腺体病变。
2. 微浸润性腺癌，非黏液性，ICD编码由2修改为3。
3. 肠腺癌（Enteric adenocarcinoma）名称更改为腺癌，肠型（Adenocarcinoma，enteric-type），鉴别诊断中
除原有的CK7、CK20、CDX-2和villin等几个指标外，新增MUC2和HNF4a。
鳞状细胞病变
∙2015版WHO鳞状细胞癌目录下的浸润前病变，在2021版中同样改称为鳞状细胞癌前体病变，并与鳞状细胞癌并列分类。
∙鳞状细胞癌前体病变除包括原位鳞状细胞癌外，还增加了鳞状细胞轻、中、重度异型增生（ICD-O编码分别为0、2及2）。
∙昏的成语淋巴上皮瘤样癌（旧版中归入其他或未分化癌目录下）名称更改为淋巴上皮癌，并归类于鳞状细胞癌分类目录下。
∙大细胞癌为未分化非小细胞癌，诊断时形态学上必须先排除鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌，免疫组织化学分析及黏液染色不支持鳞样及腺样分化。
∙大细胞癌需要手术切除标本充分取材后才能诊断，非手术切除标本及细胞学标本不足以诊断大细胞癌。
∙新版中诊断大细胞癌依然需要进行充分的鉴别诊断，且需进一步排除SMARCA4缺失的未分化肿瘤。
∙大细胞癌预后及预测因素方面与腺癌相似，新版中强调靶向治疗相关基因突变及PD-L1表达的检测。
新版中将肉瘤样癌分为多形性癌、肺母细胞瘤及癌肉瘤3个独立的疾病单独列出，在多形性癌的鉴别诊断中GATA3弥漫强阳性表达更支持肉瘤样间皮瘤/促结缔组织增生型间皮瘤的诊断，含有MET14跳跃突变的患者可能从相应靶向治疗中获益。
胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤（SMARCA4-UT）
∙SMARCA4（BRG1）是酵母交配型转换/蔗糖不发酵复合物（switch / sucro non-fermentable complex，SWI/SNF复合物）两个催化亚单位之一，位于染色体19q13.2，另一个亚基是SMARCA2（BRM）。
∙SWI/SNF复合物由3个亚基构成：ATP酶催化亚基SMARCA4（BRG1）/SMARCA2（BRM）；高度保守核心亚基SMARCB1（INI1、SNF5和BAF47）、SMARCC1（BAF155）和SMARCC2（BAF170）；功能特异性辅助亚基PBRM1（BAF180）和ARID1A（BAF250A）。
∙SWI/SNF复合物通过调节转录并促进细胞分化来发挥肿瘤抑制作用。
∙SWI/SWF复合体亚基的缺失在多种肿瘤中被发现。SMARCA4失活导致其抑癌功能发生缺陷，失去对细胞分化等关键过程的调控作用，参与肿瘤发生发展并影响预后。
∙好发于成人，中位年龄48岁（范围27~90岁），男性明显多见，常为重度吸烟者。约10%病例无吸烟史，但可伴有肺泡和间质性肺病。
∙肿瘤多发生于纵隔、肺门、肺、胸膜，可累及胸壁。少数病例可无肺累及。患者就诊时常伴有转移，包括颈部、淋巴结、胃肠道、肾上腺、腹盆腔和骨等。
∙镜下观察肿瘤由片状或略呈巢状失黏附性的差分化上皮样细胞组成，部分瘤细胞可呈横纹肌样形态。核分裂象易见，并常见大片凝固性或地图状坏死。少数病例（5%）在邻近区域可有非小细胞肺癌成分。
∙免疫组织化学标记显示瘤细胞失表达SMARCA4，但25%病例表现为表达明显降低而非完全失表达。此外，SMARCA4-UT常过表达CD34、SOX2、SALL4和p53。瘤细胞可灶性表达CKpan，也可为完全阴性。多数病例不表达或仅灶性表达claudin-4。
∙分子检测显示SMARCA4双等位基因突变，主要为无义突变和移码突变，常伴有TP53失活突变。44%病例伴有KRAS、STK11和/或KEAP1基因突变，少数伴有NF1突变，并有高肿瘤突变负荷。
暖心人∙鉴别诊断：淋巴瘤、NUT癌、恶性黑色素瘤、CIC重排肉瘤、上皮样肉瘤等。
∙SMARCA4-UT侵袭性高，预后差，中位生存期为4~7个月。
SMARCA4-deficient thoracic sarcomas showed diffu sheets of large epithelioid cells (a and b).
The tumor cells were relatively
monotonous with mild nuclear pleomorphism and harbored amphophilic or lightly eosinophilic cytoplasm, vesicular chromatin, and
prominent nucleoli (c and d). Rhabdoid cells were focally prent in 6 cas (d int).
Two tumors showed spindle cell component (e), and one ca focally showed a prominent myxoid stroma with reticular growth (f).
