脂滴包被蛋白的结构、功能及其与脂类疾病
关联的研究进展
庞永佳1,2,3，翟桂影1,2,3，李瑞1,2,3，李超1,2,3，王宇祥1,2,3*
（1.东北农业大学动物科学技术学院，黑龙江哈尔滨150030；2.黑龙江省普通高等学校动物遗传育种与繁殖重点实验室，黑龙江哈尔滨150030；3.农业农村部鸡遗传育种重点实验室，黑龙江哈尔滨150030）
摘 要：脂滴包被蛋白（Perilipin，PLIN1）是PAT蛋白家族成员之一，其特异性地表达于脂滴表面，并受多种转录因子的调控。PLIN1在调控脂肪细胞基础脂解和激素刺激脂解的过程中发挥着重要作用，并且与Fsp27协同作用共同促进脂滴融合。此外，PLIN1还参与机体能量代谢、炎症反应等生物学过程，与多种脂类疾病的发生和发展有重要联系。本文对PLIN1的命名、结构、表达调控、功能以及与相关疾病的关系进行综述，着重总结PLIN1发挥功能的分子机制，为PLIN1的深入研究提供参考。
关键词：PLIN1；脂解；脂滴融合；疾病
中图分类号：S813.1 文献标识码：A DOI编号：10.19556/j.0258-7033.20200622-02
脂滴（Lipid Droplet，LD）是细胞内中性脂肪的主要贮存场所，广泛存在于细菌、酵母、植物、昆虫以及动物细胞中。作为一个活动旺盛的多功能细胞器，脂滴与其他细胞器相互作用，在脂质代谢与存储、膜转运、蛋白降解以及信号传导过程中发挥着重要作用。脂滴的动态变化维系着脂质代谢活动的稳定，若脂质代谢紊乱会导致诸如肥胖、炎症反应等多种疾病发生[1-3]。脂滴的核心由中性脂肪组成，主要包括甘油三酯（三酰基甘油，Triacylglycerols，TAG）和胆固醇酯（Cholesterol Ester，CE），核心外包裹着单层磷脂分子，磷脂分子内镶嵌着多种蛋白，这些蛋白对于脂滴的代谢和调节具有重要作用，称为脂滴相关蛋白。1991年，Greenberg等[4]发现了一种可被磷酸化的蛋白，其特异性地包围在脂滴表面，故称为围脂滴蛋白（或脂滴包被蛋白）（Perilipin，PLIN1）。PLIN1是最早发现并研究最为透彻的一个脂滴包被蛋白，它在功能上所具有的调控脂解和促进脂滴融合的作用，使其在脂质代谢调节中具有重要意义。本文综述PLIN1的命名、结构、表达调控、功能及其与脂类代谢疾病之间的联系，重点对PLIN1发挥功能的分子机制进行总结。
1 PLIN1的表达与结构
PLIN1是分布于脂滴表面含量最多的脂滴包被蛋白，是PAT家族的核心成员之一。PAT家族成员是脂滴表面的主要蛋白，最初由围脂滴蛋白（Peripilin）、脂肪分化相关蛋白（ADRP）、尾连蛋白（TIP47）组成，由于它们的氨基酸序列相近，基因具有高度同源性，因此取首字母命名为“PAT家族”。而后又增添了S3-12蛋白和MLDP/OXPAT蛋白，依次命名为PLIN1、PLIN2、PLIN3、PLIN4和P
LIN5，统称为PLINs[5]。PLINs在机体的各种组织中均有表达。迄今为止，尚未在哺乳动物细胞中发现缺乏PLINs的胞质脂滴，但PLINs成员有其独特的组织表达规律。PLIN1主要表达在白色脂肪组织（WAT）中，少量在棕色脂肪组织（BAT）和心肌脂肪肉瘤中表达；PLIN2主要在肝脏中表达，同时也在多种细胞类型（如未成熟的脂肪细胞、巨噬细胞、皮脂腺细胞、乳腺上皮细胞等）表达；PLIN3则在骨骼肌细胞、中性粒细胞、视网膜色素上皮细胞、皮脂腺细胞等表达；PLIN4存在于脂肪细胞、大脑、心脏和骨骼肌中；PLIN5主要存在于氧化组织中，如心脏、BAT 和骨骼肌[6-9]。
收稿日期：2020-06-22；修回日期：2020-07-26
资助项目：东北农业大学“学术骨干”项目（16XG13）关于花的网名
作者简介：庞永佳（1997-），女，山西吕梁人，硕士研究生，从事动物遗传育种与繁殖研究，E-mail：***************** *通讯作者：王宇祥（1977-），男，蒙古族，辽宁建昌人，副教授，主要从事家禽分子遗传，E-mail：****************
在哺乳动物中，PLIN1蛋白的N-末端与PLIN2、PLIN3和PLIN5相似，拥有一个称为PAT 域的保守结构域和11-mer 重复序列，11-mer 重复序列会形成双性α螺旋，从而有利于PLINs 与脂滴结合
[10]
；
与其他成
员不同，PLIN4拥有独特的氨基酸序列，即不存在PAT 结构域，并且多肽长度几乎是其他PLINs 蛋白的3倍（图1）。在PLINs 与脂滴结合过程中，PLIN1、PLIN2、PLIN3和PLIN5主要利用其共同的PAT 域和11-mer 重复序列与脂滴交互，但非保守的C-末端元素也必不可少；PLIN4虽缺少PAT 结构域，但超长的11-mer 重复序列有利于其定位于脂滴。
由于mRNA 的剪切、拼接形式不同，PLIN1可产生多种转录本，并翻译出不同的蛋白亚型。根据NCBI 的Reference Sequences （RefSeq ）数据库提供的数据，初步整理了几种常见实验动物中可能存在的PLIN1转录本和蛋白亚型，从表1可以看出，人和小鼠PLIN1主要存在3种转录本，分别编码2种蛋白亚型；猪PLIN1存在1种转录本，编码1种蛋白亚型；牛PLIN1主要存在3种转录本，分别编码2种蛋白亚型；羊PLIN1主要存在2种转录本，分别编码2种蛋白亚型；鸡PLIN1主要存在4种转录本，分别编码4种蛋白亚型；鸭PLIN1存在1种转录本，编码1种蛋白亚型。不同物种间PLIN1转录本的长度差异较大，但蛋白亚型的长度差异不明显，说明PLIN1蛋白的结构在进化上较为保守，暗示其功能在不同物种间基本一致。
然而，PLIN1真实存在的转录本和蛋白亚型与NCBI 数据库中的信息有所不同。如在鼠中，Plin1基因可产生6种转录本，共编码PLIN1a （57 ku ）、PLIN1b （46 ku ）、PLIN1c （38 ku ）、PLIN1d （26 ku ）4种蛋白亚型[11]（图2）。这4种蛋白亚型具有诸多的异同
点，如拥有共同的N-末端区域但C-末端长度不同，疏水性氨基酸残基在C-末端构成疏水性裂缝（图2）；PLIN1a 具有6个蛋白激酶A （PKA ）磷酸化位点，分
表1 NCBI RefSeq 数据库中各物种PLIN1的转录本和蛋白亚型
Mou ：鼠；human ：人
图1 哺乳动物PLINs 蛋白结构示意图[6]
物种/基因ID
人ID ：5346
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结束语
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PLIN1
(perilipin A)517 522425 437437 4341403 1357463 463
PAT 域11聚体重复序列4-螺旋束
mou human
PLIN2(ADRP)PLIN3(TIP47)PLIN4(S3-12)PLIN5(MLDP)
别位于81、222、276、433、492和517位的丝氨酸；PLIN1b 和PLIN1c 仅具有前3个PKA 磷酸化位点，而PLIN1d 仅具有第1个PKA 磷酸化位点。在表达规律上，PLIN1a 和PLIN1b 在白色脂肪组织（WAT ）和棕色脂肪组织（BAT ）中高度表达，而PLIN1c 和PLIN1d 优先存在于类固醇组织中。这些结构和表达模式的特性提示各个PLIN1亚型可能具有功能专一性，在调节脂质代谢方面可能有所不同。
2 PLIN1的功能及作用机制
2.1脂解作用 PLIN1具有双向调控脂解的功能。一方面，PLIN1对脂滴具有屏障作用，隔离甘油三酯脂肪酶（Adipo Triglyceride Lipa ，ATGL ）和激素敏感脂肪酶（Hormone-Sensitive Lipa ，HSL ）与TAG 接触，保护中性脂质不被水解；另一方面，在儿茶酚胺类激素刺激条件下，PLIN1被PKA 磷酸化，ATGL 和HSL 转移至脂滴表面，加快脂解。这些功能已被多项研究所证实。研究表明，
3T3-L1脂肪细胞中Plin1基因被敲除后，脂滴表面失去保护屏障，中性脂质被水解，细胞脂解速度加快
[13]
；另一项研究表明，在中国仓鼠卵巢细胞（CHO ）
中，过表达PLIN1a 可抑制脂解率达87%；在激素刺激条件下PKA 被激活，脂解速率升至原来的7倍，而PLIN1a N-末端的PKA 位点突变，则使脂解作用下降[14]。
PLIN1双向调控脂解功能的分子机制在哺乳动物中已经研究的比较透彻。在基础（或进食）条件下，PLIN1附于脂滴表面形成屏障，使得ATGL 和HSL 与它们的脂质底物隔离，在胞质中处于游离状态。同时，PLIN1还会与ATGL 的激活剂ABHD5（也称CGI-58）在脂滴表面结合，阻止ABHD5与ATGL 的相互作用，限制了ATGL 的脂解活性
[15]橄榄球联赛
。因此，在基础条件下，PLIN1有效地保护了脂滴中的TAG ，使其不被脂解酶脂解，脂解作用受到抑制（图3-A ）。
在空腹或锻炼情况下，肾上腺素和去甲肾上腺素
会与脂肪细胞膜上的β-肾上腺素受体结合，G 蛋白介导的信号通路启动，腺苷酸环化酶激活，细胞内的cAMP 水平增加，触发四聚体PKA 调控亚基的释放，进而激活催化亚基[16]。PKA 被激活后，PLIN1和HSL 被PKA 磷酸化，磷酸化的HSL 从细胞质向脂滴迁移，与高度磷酸化的PLIN1相互作用进而获得脂质底物。脂肪细胞中PKA 的激活也促进了大量ATGL 向PLIN1包被的脂滴迁移
[17]
。同时，C-末端的磷酸化破坏了
PLIN1与ABHD5的相互作用，ABHD5与PLIN1解离，启动结合并激活ATGL 的作用，使ATGL 催化脂肪分解，将TAG 转化为甘油二酯（Diglyceride ，DAG ）并释放游离脂肪酸（Free fatty Acid ，FA ），脂解被激活（图3-B ）。总体来说，在脂肪细胞中，ATGL 从TAG 中分离脂肪酸并释放DAG ，然后HSL 裂解DAG 释放出单酰基甘油（Monoacylglycerol ，MAG ）；MAG 再由单酰基甘油脂肪酶（Monoacylglycerol Lipa ，MAGL ）水解释放，完成脂解过程。在此过程中，PLIN1通过控制激活剂ABHD5与ATGL 的结合来调节ATGL 的活性，并通过在脂滴上提供一定的空间来调节HSL 的活性，以便在特定条件下使其进入脂滴，促进脂解。
2.2调节脂滴大小 有研究表明，PLIN1在成熟的脂肪细胞中大量表达，而PLIN2主要存在于含小脂滴的未成熟前脂肪细胞中；并且在分化为成熟脂肪细胞的过程中，脂滴颗粒中的PLIN2逐渐被PLIN1替
代，说明PLIN1可能参与了大脂滴的形成[19]。
龚婧怡
凉拌紫甘蓝[20]
研究发现，PLIN1与Fsp27所介导的
脂滴融合有关。Fsp27是CIDE 家族蛋白中的一员，CIDE （Cell Death-Inducing DFF45-Like Effectors ）家族蛋白是一类在哺乳动物物种间高度保守的蛋白，包括Cidea 、Cideb 以及Fsp27（Fat-specific Protein 27）。研
Plin1 splice variants ：Plin1剪接变体；Unique C termini ：独有的C 末端。
图2 小鼠PLIN1蛋白亚型结构示意图(改自Kimmel 等[12]）
A 图为基础状态，
B 图为激素刺激。Glycerol ：甘油；DGA T2：二脂酰甘油酰基转移酶2；
FA-CoA ：脂酰辅酶A 。
图3 基础状态和激素刺激条件下PLIN1的作用机制示意图[18]
Plin1a Plin1b
Plin1c Plin1d
PAT 11-mers Unique C termini
P P P P P P
浪荡校园Plin1 splice variants
A B
ATGL
ATGL ATGL
Plin 1
ABHD5
ABHD5DGAT2
ABHD5
ABHD5
Plin 1HSL
HSL
MAGL
MAGL
Plin 1
Plin 1Plin 1Plin 1
FA
DAG
DAG TAG
TAG P P
P
P P
P
P
P P P
P P
P
语段摘抄
古城凤凰P P P
P P
P P
P
P
P
MAG Lipid Droplet Lipid Droplet
FA-CoA FA
FA
FA +Glycerol
究表明，在细胞中过量表达Fsp27能够促进大脂滴的形成，Fsp27缺失会导致脂肪细胞内大脂滴形成出现障碍，脂滴变小变多[21]。其分子机制为Fsp27定位于脂滴表面，并依靠完整的C-末端结构以及自身的脂滴定位信号，富集在脂滴与脂滴的接触位点（LDCS），进而促进由LDCS相连的脂滴之间中性脂从小脂滴向大脂滴的定向转移，最终导致脂滴的融合以及一个更大脂滴的形成[21]。Fsp27通过其CIDE-N结构域形成的同源二聚体对Fsp27所介导的脂滴融合起着十分关键的作用[22]。
进一步的研究发现，在3T3-L1前脂肪细胞中，PLIN1与Fsp27的共表达可增加Fsp27介导的脂滴融合和生长，而在成熟的3T3-L1脂肪细胞中敲除PLIN1
则显著降低脂滴融合和脂滴大小[22]，说明PLIN1通过与Fsp27的相互作用，增强Fsp27所介导的脂滴融合。其可能原因：当2个脂滴相互连接时，Fsp27会积聚在LDCS上，从而形成1个通道，允许双向脂质转移交换。脂质转移通道的大小、内部压力差和脂滴表面张力都会影响Fsp27介导的中性脂质从较小脂滴到较大脂滴的定向净转移速率。而PLIN1的酸性结构域（氨基酸291-319）以及Fsp27 CIDE-N结构域中的碱性氨基酸介导了PLIN1与Fsp27特异的相互作用，使得PLIN1能够显著增强Fsp27所介导的脂滴融合长大作用。如图4所示，当CIDE-N结构域处于单体构象时会形成自抑制作用，改变了CIDE-C结构域在LDCS处的构象，从而影响了通道的开合，阻断了中性脂的扩散作用，脂滴无法融合长大；当CIDE-N结构域相互作用形成同源二聚体时，自抑制作用解除，通道得以开启，中性脂发生扩散，脂滴发生融合长大；而在PLIN1存在的情况下，Fsp27/ PLIN1异源二聚体形成，这一结构可缓解或解除Fsp27 CIDE-N结构域的自抑制作用，促进通道的形成或扩展，从而增加脂质的转移速率[22]。
3 PLIN1的表达调控
在哺乳动物中的研究表明，Plin1基因的转录主要受过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptorγ，PPARγ）调控。PPAR 有3种亚型（α、β/δ和γ），它们以组织特异
性的方式调控脂滴相关蛋白的表达进而调节脂质代谢[23]。视黄醇X受体（RXR）属于配体激活型转录因子，现已发现了RXR存在RXRα、RXRβ、RXRγ 3种亚型。有研究表明，在调控基因表达的过程中，配体激活的PPAR 会与RXR结合形成异源二聚体，识别并结合到靶基因启动子区的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）上发挥作用[24]。在哺乳动物中，PPARγ主要是以PPARγ2亚型与RXRα形成异源二聚体的形式上调Plin1基因表达的[25]。最新研究表明，在鸡上，RXRα可以通过不依赖PPARγ的方式正调控Plin1基因的表达并促进脂肪形成[26]。
除PPARγ以外，调控Plin1基因表达的转录因子还有雌激素受体相关受体α（ERRα）和肝X受体α（LXRα）。研究表明，ERRα对Plin1基因的转录起调控作用[27]，并且该调控受到PGC-1α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Coactivator）和SHP （Small Heterodimer Partner）的激活或抑制；在基础条件下，LXRα的激活上调了人脂肪细胞的脂解作用，而这种作用一定程度上是通过LXRα与Plin1基因的启动子结合并下调Plin1基因的表达来实现的[28]。此外，E2F转录因子1（E2F1）、CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）、多形性腺瘤基因1（PLAG1）和SMAD3也被确定为Plin1基因的转录调控因子，这些转录因子主要是通过与Plin1基因的核心启动子区域结合从而激活Plin1基因的表达[29]。
在表观遗传调控方面，DNA甲基化（包括高甲基化和低甲基化）对于调节转录因子、转录辅助因子和其他参与脂肪发育和脂肪生成基因的表达至关重要[30-32]。Bialesova等[33]研究发现，肥胖女性的Pli
n1基因启动子甲基化与基础脂解呈负相关，这表明在肥胖等胰岛素抵抗状态下，Plin1基因的表观遗传调控对于增加脂肪细胞的脂解作用很重要。鸡上的研究发现，Plin1基因Fsp27 enrichment at LDCS：在LDCS上富集的Fsp27；Monomerized CIDE-N：单体形式的CIDE-N；Dimerized CIDE-N：二聚体形式的CIDE-N；Neutral lipid
exchange：中性脂质交换。
图4 PLIN1在调节Fsp27介导的脂质转移和
脂滴生长中的作用模型[22]
Fsp27 enrichment
申酉是什么时间at LDCS
LD LD
No Plin1
CIDE-N domain
CIDE-C domain
Fsp 27Plin1
Neutral lipid exchange Monomerized CIDE-N Dimerized CIDE-N Monomerized CIDE-N Dimerized CIDE-N
With Plin1
启动子-490 bp处的DNA甲基化对该基因的表达有一定影响，且Plin1基因的表观遗传调控可能对鸡脂肪发育中的脂肪细胞肥大有重要影响[34]。
此外，非编码RNA对Plin1基因的表达也有一定的调控作用。研究发现，在体外培养的脂肪细胞中过表达miR-192*会使Plin1基因的表达降低[35]；抑制miR-378的表达减弱了激素刺激的脂解作用，同时减少了Plin1基因的表达[36]。牛前脂肪细胞成脂分化过程中，当miR224过表达时，脂肪形成相关生物标志物Plin1 mRNA表达水平降低，而当抑制miR224时，则相反[37]。长链非编码RNA ARAP1-AS1可通过调控miR-2110/ HDAC2/Plin1轴在大肠癌的发生，从而发挥促癌作用，这有望成为治疗大肠癌的新的有效靶点[38]。
4 PLIN1与疾病
4.1 PLIN1与肥胖肥胖是一种由遗传和环境等因素共同引起的慢性代谢性疾病，其表现为机体脂肪总含量过多或局部含量增多及分布异常。肥胖会诱发多种代谢类疾病，如胰岛素抵抗、血脂异常和2型糖尿病，对患者健康具有严重危害。一些研究发现，脂肪细胞中PLIN1的表达与肥胖存在潜在联系。如非糖尿病肥胖个体的脂肪细胞PLIN1蛋白水平高于较瘦个体，PLIN1与体脂百分比之间呈正相关[39]。而其他研究表明，在病态肥胖与非肥胖患者中，病态肥胖人群显示较低的PLIN1水平[40]；与此类似，与正常体重者相比，肥胖者PLIN1呈现较低水平[41]。因此PLIN1的表达水平与肥胖之间的关系尚无定论。同样，在小鼠中的研究表明，Plin1基因敲除小鼠表现瘦弱、体重正常，但WAT储备却非常低，并且对饮食和遗传诱发的肥胖具有抵抗力；而出乎意料的是，WAT特异性Plin1基因的过表达也导致瘦型和饮食诱发肥胖的抵抗[42]。推测其原因可能是，前者Plin1-/-脂肪细胞的基础脂解作用增强但受刺激的脂解作用减少，后者则是这些小鼠的全身能量消耗增加，WAT转变为棕色脂肪组织样表型，进而调节TAG 和FA水平。可见PLIN1表达水平与肥胖之间的联系受各种因素影响。
有研究发现，Plin1基因的单核苷酸多态性与肥胖的发生风险相关。Plin1基因单核苷酸多态性与生活方式的相互作用直接影响肥胖者的减肥效果，尤其是女性[43]；Gol等[44]使用贝叶斯方法发现Plin1基因多态性与猪早期生长速度和胴体长度的显著关联；Raza等[45]发现Plin1基因的5个SNPs与秦川牛的背脂深度、肌内脂肪和胸深相关，Plin1基因的二倍型H2H4与秦川牛肉体和胴体性状相关，可在育种中进行选择，以提供经济优势；范红静[46]研究发现Plin1基因外显子2的多态位点与鸭的皮脂率、腹脂率
、胴体重、全净膛重和腹脂重呈显著或极显著相关。此外，鸡Plin1基因内含子6的G2467多态位点也与鸡胴体性状及脂肪沉积有关，该位点A1A1基因型个体的胴体和脂肪性状指标均显著高于A2A2基因型个体[47]。至于Plin1基因多态性是通过哪种调控机制影响基因的遗传效应尚不清楚，推测多态位点的碱基突变可能使该基因的转录因子结合位点或调控元件发生改变，导致基因的表达活性受到影响，从而改变其表达产物，致使表型性状出现差异。
4.2 PLIN1与炎症反应脂肪组织是内分泌器官，可以分泌包括肿瘤坏死因子α（TNFα），白介素1β（IL-1β）和白介素6（IL-6）等多种炎症因子。这些炎症因子可诱发脂肪细胞内的炎症反应以及相关脂肪因子的分泌紊乱，从而影响自身及其他脏器组织的功能、脏器的微环境，参与或加速疾病的发生和发展。而PLIN1作为脂肪细胞代谢相关蛋白，与炎症因子关系紧密。研究表明，TNFα可降低PLIN1 mRNA含量，从而降低cAMP的水平，诱导TAG的水解[48]；IL-6可刺激脂肪细胞脂肪分解，PLIN1的表达水平显著下降，并导致肥胖和糖尿病患者的胰岛素抵抗[49]。与此相对应，过表达PLIN1也可以抑制相关炎症信号通路的激活，使TNFα、IL-1β和IL-6等炎性因子表达量下降，起到抗炎作用[50]；而PLIN1缺乏会促进脂肪组织中的炎症反应和脂解作用，从而导致胰岛素抵抗，脂肪代谢维持困难，代谢稳态失衡[51]。
在炎性疾病中，动脉粥样硬化目前被认为是一种发生在动脉壁的复杂慢性炎性疾病，动脉粥样硬化发展的始终都伴随着炎症反应。脂滴及巨噬细胞中脂质的大量蓄积会导致动脉粥样硬化发生。机体中PLI
N1仅表达于脂肪组织及甾体生成组织的脂滴表面及巨噬细胞内，而PLIN2在各类组织中广泛表达，暗示PLIN1的缺失可减少动脉斑块形成[52]。Zhao等[53]研究发现，小鼠骨髓来源细胞中PLIN1的缺乏可减轻小鼠动脉粥样硬化病变；但另一项研究表明，巨噬细胞中过表达PLIN1对载脂蛋白E基因敲除小鼠（ApoeKO）的动脉粥样硬化也具有减轻作用[54]。尽管2次独立研究得到相反的
